Beskyttende rolle for melatonin og dets metabolitter i hudaldring
Jun 27, 2022
Vær så snill og kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mer informasjon
Abstrakt:Huden, som er det største organet i menneskekroppen, er utsatt for miljøet og lider av både indre og ytre aldringsfaktorer. Hudens aldringsprosess er preget av flere kliniske trekk som rynker, tap av elastisitet og grovt strukturert utseende. Denne komplekse prosessen er ledsaget av fenotypiske og funksjonelle endringer i kutane og immunceller, samt strukturelle og funksjonelle forstyrrelser i ekstracellulære matrisekomponenter som kollagen og elastin. Fordi hudhelse regnes som en av de viktigste faktorene som representerer generell "velvære" og oppfatningen av "helse" hos mennesker, har flere anti-aldringsstrategier nylig blitt utviklet. Mens de grunnleggende mekanismene for aldring av huden er kjent, bør nye stoffer vurderes for introduksjon i dermatologiske behandlinger. Her beskriver vi melatonin og dets metabolitter som potensielle "aldringsnøytralisatorer". Melatonin, et evolusjonært gammelt derivat av serotonin med hormonelle egenskaper, er det viktigste nevroendokrine sekretoriske produktet i pinealkjertelen. Den regulerer døgnrytmen og utøver også antioksidativ, anti-inflammatorisk, immunmodulerende og anti-tumor kapasitet. Intensjonen med denne gjennomgangen er å oppsummere endringer innen hudaldring, forskning fremskritt på de molekylære mekanismene som fører til disse endringene, og virkningen av det melatoninerge antioksidative systemet kontrollert av melatonin og dets metabolitter, rettet mot forebygging eller reversering av hudaldring.
Nøkkelord:melatonin; AFMK; aldring av huden; fotoaldring; UV-stråling; oksidativt stress; anti-aldringsegenskaper
1. Introduksjon
Huden er det mest komplekse og multifunksjonelle selvregulerende organet. Den kutane barrieren vender mot miljøet og beskytter kroppen mot ytre stressfaktorer og er avgjørende for kutan og generell kroppshomeostase [1-4]. I tillegg er huden, sammen med hypodermis (subkutant fett), både en kilde og et mål for mange hormoner og nevromodulatorer [5-15l som gjør den til et uavhengig og fullt fungerende perifert endokrine organ [5,16]. Viktige mekanismer i huden for å opprettholde homeostase og beskytte hele kroppen inkluderer regulering av oksidative stressmekanismer og døgnrytme [17]. Huden har sitt eget perifere døgnmaskineri, som fungerer enten sammen med den sentrale døgnklokken eller autonomt |18]. I likhet med andre organer følger huden også rytme i produksjonen av bioaktive molekyler og talg, og periodisitet i hydrering, overflate-pH, hudtemperatur, kapillær blodstrøm, etc. [19-21]. For å motvirke oksidativt stress, produserer huden flere beskyttende molekyler, inkludert melatonin, vitamin D og melanin [22-27]. Dessverre reduseres hudens endogene antioksidantkapasitet med alderen og akkumulering av oksidativ skade under aldring, noe som gjør den eldre huden mer sårbar for miljøfornærmelser, spesielt ultrafiolett (UV) stråling, luftforurensninger og patogener.
Cistanche kan anti-aldring
Biologisk aldring er et naturlig fenomen ledsaget av et progressivt tap av funksjonell kapasitet, fysiologisk integritet og morfologiske egenskaper ved organismen. Den kronobiologiske funksjonen til huden påvirker dens aldring. Mekanismer som ligger til grunn for aldringsprosessen inkluderer oksidativt stress, mitokondriell dysfunksjon, forstyrrelse av døgnrytmer, betennelse, proteostase, telomeravgang, genomisk ustabilitet, epigenetiske endringer og redusert kapasitet for vevsreparasjon [28,29]. Døgnklokker er avgjørende for menneskers helse gjennom den rytmiske aktiviteten til fysiologiske og nevroendokrine funksjoner. Aldring er assosiert med en nedgang i døgnrytmen og en demping av døgnrytmen genuttrykk [30] som kan øke oksidativt stress gjennom en økt generasjon og akkumulering av reaktive oksygenarter (ROS) [31. Melatonin så vel som vitamin D kan regulere den kutane redokstilstanden og døgnrytmen [17,32].
Det indoliske hormonet melatonin, som frigjøres av pinealkjertelen, orkestrerer døgnrytmer og søvnfremmende [33,34]. Det er også ekstraspinalvev, som menneskelig hud, der det syntetiseres [22,35] og fungerer på stedet som et multifunksjonelt molekyl.hva er cistancheKutan melatoninproduksjon følger også rytme, med de høyeste nivåene av hudmelatonin om kvelden [36]. Melatonin produsert i huden har en beskyttende effekt mot hudskader forårsaket av ytre faktorer [37]. Melatonin og dets metabolitter, inkludert indoliske derivater som 6-hydroksymelatonin og 2-hydroksymelatonin og kynureniske metabolitter som AFMK og AMK, kan begrense oksidativt stress via fjerning av giftige radikaler og hemming av deres generering, spesielt ved mitokondrienivået [22,23,35,38-42]. I tillegg demonstrerer melatonin potente antioksidantegenskaper gjennom sin evne til å stimulere produksjonen av antioksidantenzymer [43]. Videre kan melatonin også lindre DNA-skader forårsaket av miljøfaktorer [40] og har antiinflammatoriske [44] og anti-apoptotiske effekter [45,46]. Denne pleiotropiske regulatoriske virkningen av melatonin og dets metabolitter på huden gjør dem til kraftige antialdringsmolekyler. Fordi syntesen av perifert melatonin avtar med aldring, kan den endogene kutane melatoninproduksjonen forsterkes med topisk påføring av melatonin, som anses som et effektivt fotobeskyttende middel [37A7] og en meget lovende anti-aldringsstrategi [48].
2. Aldring av huden
2.1. Naturlig aldringsprosess for huden
Aldring av huden er en naturlig og genetisk bestemt prosess med progressive morfologiske og funksjonelle endringer, som påvirkes av den totale eksponeringen for både miljømessige og interne faktorer over menneskets levetid [49]. Den fysiologiske modningsprosessen resulterer i de fleste fenotypiske aldringsforandringer som observeres i alle hudområder, inkludert forekomsten av fine rynker, atrofi med redusert elastisitet og fremtredende tørrhet ofte ledsaget av kløe. Imidlertid varierer de mellom ulike anatomiske regioner og innenfor ulike etnisiteter [50,51].
Kronologisk (fysiologisk) aldring av huden er hovedsakelig forårsaket av en ubalansert endokrin døgnrytme, med en hormonell nedgang og endringer i genuttrykk med økende alder [51-54]. Aldring påvirker proopiomelanokortin (POMC) og POMC-avledede peptider, spesielt melanokortinreseptor 1(MC1R) og MC2R agonister, noe som impliserer deres rolle i den generelle aldringsprosessen [55]. Enkeltnukleotidpolymorfismene (SNP-er) til MC1R-genet er signifikant knyttet til oppfattet ansiktsalder [56]. Putative funksjonelt relevante SNP-er kan også påvirke de andre pigmenteringsrelaterte genene (f.eks. IRF4, ASIP, BNC2) [57]. Disse genetiske variasjonene identifisert i hudfargegener bidrar til ansiktspigmenterte flekker under aldring gjennom veier uavhengig av melaninproduksjon [58].Anti aldring cistancheNylig ble assosiasjonen av varianter i IRF4, MC1R og SLC45A2 med hudrynker bekreftet i flere etniske grupper [59]. Den samme studien, som brukte latinamerikanere av en blandet kontinental forfedreskohort, rapporterte genetiske variasjoner i to nye kandidatgener, VAV3 og SLC30A1, assosiert med henholdsvis rynker og føflekker i ansiktet [59]. Epigenetiske mekanismer er også involvert i den direkte reguleringen av homeostasen og regenereringen av den aldrede huden [60].
Aldringsprosessen involverer overdreven senescens av keratinocytter, fibroblaster og melanocytter over tid, med akkumulering som bidrar til redusert kutan regenerativt potensial og aldring av huden (Figur 1)[61-64]. Aldrende hudceller er metabolsk aktive og skiller ut forskjellige pro-inflammatoriske cytokiner, kjemokiner, proteaser og vekstfaktorer i en tilstand kjent som den senescensassosierte sekretoriske fenotypen (SASP) [65]. Denne SASP-tilstanden spiller en rolle i funksjonsnedgangen til fysiologisk aldret hud [66,67].cistanche benefíciosMed akselererende alder gjennomgår immunsystemet også senescens som kan forårsake dysregulering av immunresponser og mulig svekkelse av det kutane immunologiske forsvaret og tilpasningsevnen [68-70]. Faktisk er de viktigste cellulære forstyrrelsene i huden som induserer senescens betennelse og oksidativt stress.
I kronologisk aldring produseres ROS gjennom cellulær oksidativ metabolisme, hvor mitokondriell dysfunksjon har en innvirkning. Akkumulerende bevis støtter en sterk sammenheng mellom en nedgang i mitokondriell kvalitet og funksjon og aldringsprosessen [71,72]. Mitokondrier gjennomgår også aldring, preget av en betydelig økning i ROS-generering, en reduksjon i oksidativ kapasitet og antioksidantforsvar, og en reduksjon i oksidativ fosforylering og adenosintrifosfat(ATP) produksjon. Denne aldersrelaterte svekkede funksjonen til mitokondrier forsterker mitokondriemediert apoptose ytterligere, noe som bidrar til en økning i prosentandelen av apoptotiske celler [73]. Et viktig mål for ROS er mtDNA, der skade og funksjonsnedgang resulterer i ytterligere forbedring av ROS-produksjonen [74,75].
2.2. Miljøfremkalt hudaldring
Fysiologisk aldring påvirkes av miljøbelastninger som kan drive for tidlig aldring av huden. De mest fremtredende eksterne faktorene er ultrafiolett stråling (UV)[76-78] og miljøgifter [79-82]. Langvarig eksponering av huden for disse miljøfornærmelsene stimulerer produksjonen av ROS og reaktive nitrogenarter (RNS) og genererer oksidativt stress [83,84]. Videre bidrar de til for tidlig hudaldring, demonstrert ved dannelse av dype rynker, slapphet og pigmentering som påvirker hovedsakelig utsatte områder som huden på ansikt, nakke, hode og hender [85,86]. Kronisk eksponering kan også forårsake svekkelse av epidermal barrierefunksjon [87] og endringer i hudmikrobiomet [88], som fører til betydelig sykelighet [70,89].
UVR er den mest anerkjente skadelige miljøfaktoren som påvirker kutan biologi og bidrar til fotoskader. Superposisjonen av solskaden på den fysiologiske aldringsprosessen fører til kronisk betennelse, nedsatt regenerasjonsevne og fotoaldring, som korrelerer med økt kreftrisiko J76,90-92]. Både ultrafiolette (UV)A(315-400 nm) og UVB (280-315 nm)bølgelengder har vist seg å bidra til fotoaldring, enten ved ubalansert ROS/RNS-produksjon eller ved direkte DNA-skade [84,91] . UVA anses faktisk å spille en viktig rolle i hudens aldringsprosess. UVA utgjør mer enn 80 prosent av den totale daglige UV-bestrålingen og trenger 5-10 ganger dypere inn i den retikulære dermis, og skader den ekstracellulære matrisen (ECM) betydelig sammenlignet med UVB [91]. Denne UVA-effekten er basert på en økning i transkripsjonen av matrisemetalloproteinaser (MMP), spesielt det kollagenolytiske enzymet MMP-1 i dermale fibroblaster, som forårsaker massiv kollagennedbrytning og prokollagenhemming. Tap av balanse mellom den essensielle vevsspesifikke inhibitoren (TIMP1) av MMP og MMP-1 kan bidra til rynkeutvikling [93]. Dermed fungerer MMP-1 som en viktig regulator i fotoaldring [94]. I tillegg stimulerer UVA-eksponering aktiviteten til elastase og hyaluronidase og hemmer hyaluronansyntesen, og endrer dermed sammensetningen av proteoglykaner og glykosaminoglykaner i dermis [84,95]. Kronisk UVR (hovedsakelig UVA-eksponering) er også indirekte relatert til fotoaldring og fotokreft på grunn av en overdreven generasjon av ROS og RNS, som kan forstyrre både kjernefysisk og mitokondrielt DNA [96,97].
UVB kan bare trenge gjennom epidermis, men er biologisk mer aktiv [76,98]. UVB-stråling absorbert av DNA og RNA induserer direkte dannelsen av cyklobutan pyrimidin dimerer (CPDs) og andre fotoprodukter i keratinocytter [99]. Videre kan DNA-fotolesjoner utløse forskjellige typiske solar signaturmutasjoner i spesifikke gener, inkludert tumorsuppressorgenet p53 [100,101]. Den induserte UVR-akkumuleringen av p53-protein i kjernen aktiverer på sin side transkripsjonen av gener som er ansvarlige for cellesyklusstans, og tillater DNA-reparasjon. P53-akkumulering resulterer også i en induksjon av apoptose av cellene med ikke-reparert DNA-skade [102].
Eksponeringen av huden for miljøforurensende luftforurensninger og deres negative påvirkning er av økende bekymring [103]. Deres langvarige eksponering kan endre hudhomeostase og har vært assosiert med aldring av huden og andre kutane patologier [49,79,81]. I tillegg kan luftforurensninger, vedvarende organiske miljøgifter og tungmetaller oppføre seg som hormonforstyrrende kjemikalier (EDC)[104]. Ozon fra smog og partikler (PM) i kontakt med huden er i stand til å stimulere produksjonen av ROS og genererer oksidativt stress, noe som fører til typiske fenotypiske trekk ved for tidlig aldring, inkludert pigmentflekker og dype nasolabiale folder [105,106]. Dessuten ultrafine partikler(<0.1 um)can="" penetrate="" tissues="" and="" localize="" in="" the="" mitochondria,="" resulting="" in="" mitochondrial="" damage="" from="" the="" oxidative="" processes="" [107i.="" moreover,="" the="" chronic="" photo="" pollution="" stress="" on="" the="" skin="" may="" aggravate="" uvr-mediated="" skin="" aging="">
Generelt er miljøfremkalt for tidlig hudaldring hovedsakelig drevet av oksidative hendelser.Cistanche Extract Anti RadiationMitokondriene kan generere omtrent 90 prosent av den intracellulære ROS og regnes dermed som hovedkilden til frie radikalproduksjon [109,110]. I tillegg til mitokondriell ROS, er en annen viktig kilde til frie radikaler nikotinamid-adenin-dinukleotidfosfat (NADPH) oksidasesystemet, som også spiller en nøkkelrolle i å utløse oksidativt stress. På grunn av det oksidative stresset, fremmer økte nivåer av svært reaktive frie radikaler lipidperoksidasjon, proteinoksidasjon, skade på genomisk og mitokondriell DNA (mtDNA), og utarmede enzymatiske og ikke-enzymatiske antioksidantforsvarssystemer i huden [111-114]. Akkumuleringen av ROS/RNS dysregulerer cellesignalveier, endrer cytokinfrigjøring og fører til betennelse. Faktisk aktiverer overproduksjonen av ROS mitogenaktiverte proteinkinaser (MAPK) og transkripsjonsfaktorer som nukleær faktor-kB (NF-KB), og nukleær faktor erytroid 2-lignende (Nrf2), og c-Jun-N -terminal kinase (INK)[115-117]. Nivåer av redoksfølsomt aktivatorprotein-1(AP-1) og NF-kB er funnet å være forhøyet innen timer etter eksponering for lavdose UVB. Både NF-kB og AP-1 bidrar til rynkedannelse og betennelse og spiller en avgjørende rolle i akselerert hudaldring. Oppreguleringen av AP-1 undertrykker de transformerende vekstfaktor (TGF-)-reseptorene, som ytterligere blokkerer prokollagensyntese [118]. Videre stimulerer aktivert AP-1 kollagennedbrytning av MMPer og utløser hovedaktivatoren for den inflammatoriske responsen, NF-kB. NF-kB-veier er involvert i reguleringen av vevshomeostase og aldring [119,120]. ROS-utløst aktivering av NF-kB driver en økning av proinflammatoriske cytokiner (IL-1, IL-6 og TNF-) og MMP-er, og reduserer TGF- og kollagentype-syntese[119]. I tillegg ble forbedret NF-kB-uttrykk funnet i mitokondrielle DNA (mtDNA)-depletere mus, noe som bekrefter at NF-kB-signalering er en avgjørende mekanisme som bidrar til hud- og hårsekkpatologier [114]. Solindusert betennelse er også assosiert med mangel på det aldringsdempende hormonet klotho [121].cistanche herbaKlotho er et transmembranprotein, og dets funksjon er muligens mediert gjennom den tolllignende reseptoren 4(TLR4)/NF-kB-akse signalveien [122]. I tillegg kan klotho forhindre NF-kB-translokasjon, noe som fører til en hemming av den pro-inflammatoriske NF-kB-banen.
Den endogene Nrf2 er avgjørende for kutan beskyttelse mot oksidative fornærmelser og for å regulere redoksbalansen under aldring av huden [116,123]. UVA, på grunn av sin lengre bølgelengde, når de dermale fibroblastene in vivo, hvor det stimulerer Nrf2-mediert antioksidantgenuttrykk. I motsetning til UVA, aktiverer ikke UVB Nrf2 i hudceller eller ser til og med ut til å ha en hemmende effekt [124,125]. Vitamin D, derivater og produkter av UVB-virkning kan imidlertid aktivere Nrf2-signalering [125]. Dermed spiller Nrf2 og dens nedstrøms signalering en avgjørende rolle i fotobeskyttelse [117,126].
Nylig har noen Sirtuiner (SSRI) fått oppmerksomhet på grunn av deres epigenetiske evne til å deacetylere histon- og ikke-histonmål, og modulerer uttrykket av gener som er involvert i den oksidative stressresponsen og apoptose [127]. Uttrykket av SIRT1 og SIRT6 er funnet å være betydelig redusert i gamle humane fibroblaster [128]. I tillegg reduserer UVB-bestråling uttrykket av SIRT1 [129]. Videre fører nedregulering av SIRT1 til en økning i MMP-er og NF-kB-aktivitet. Dermed viser aktiveringen av SIRT1 seg å ha en gunstig innvirkning på både kronologisk og for tidlig aldring av huden [127].
Denne artikkelen er hentet fra Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1238. https://doi.org/10.3390/ijms23031238 https://www.mdpi.com/journal/ijms