Quercetin demper nevrotoksisitet indusert av jernoksid-nanopartikler del 2
Mar 15, 2022
Vær så snill og kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mer informasjon
Jern ved demensassosierte sykdommer Jern og Alzheimers sykdom
AD er en progressiv hjernesykdom som sakte ødelegger lærings-, hukommelses- og tenkeevner. Alder, kjønn, genetisk følsomhet, livsstil og flere patologiske tilstander som diabetes og hjerneslag samt jernakkumulering i hjernen er risikofaktorer relatert til AD [87, 88]. Senile plakk inneholder aggregater av ekstracellulære amyloid-beta (A) oligomerer og nevrofibrillære floker (NFT) inneholder aggregater av intracellulær unormalhyperfosforylerttau-protein er to vanlige patologiske kjennetegn ved AD. Det er en sammenheng mellom jernansamling ogpatologiske kjennetegnav AD. Unormale nivåer av jern i hippocampus og cortex hos AD-påvirkede personer er rapportert 75]. En in vivo-studie indikerer jernavleiringer ledsaget av senile plakk i hjernen til en transgen musemodell av AD ved kvantitativ følsomhetskartlegging (QSM), en ny teknikk innen MR [89]. De tidlige plakkene ble dannet parallelt med jernoverbelastning i en musemodell av AD[90]. Fe pluss innenfor senile plakk
kan omdannes til en mer reaktiv form for jern, Fe2 pluss , av A [78]. På den annen side,4-HNE økt fra lipidperoksidasjonreagerer direkte med A og produserer oksidasjonsprodukter, noe som fører til A-aggregering [76]. A-peptidet produserer også direkte H, O, i en jernreduksjonsavhengig prosess, en prosess som forverrer oksidativt stress og jernoverbelastning [91]. Jern kan øke ekspresjonen av amyloid forløperprotein (APP) ved å påvirke IRE-stedet til APP mRNA. Videre kan jern binde seg til A og øke A-aggregering 92]. Forholdet mellom jernavsetning og tau-fosforylering har blitt demonstrert via kortikal avbildning ved QSM og tau Positron Emission Tomography-skanning (tau-PET) hos AD-personer [93]. Jern fremmer fosforyleringen av tau ved å aktivere det cyklinavhengige kinase(CDK5)/P25-komplekset ogglykogensyntasekinase-3 (GSK-3) for å danne NFT-er og redusere utstrømningen av jernioner[92]. I følge disse forklaringene kan det konkluderes med at det er en positiv tilbakemeldingssløyfe blant jernakkumulering, oksidativt stress, A-aggregering og tau-hyperfosforylering. Forskere kan redusere toksisiteten til plakkene, forbedre løseligheten av A og redusere dannelsen av NFT ved å eliminere jernionene ved å bruke jernkelatorer.
Jern og Parkinsons sykdom
PD er en annen nevrodegenerativ sykdom preget av motoriske symptomer. Kognitiv nedgang skjer vanligvis to tiår før diagnosen motoriske symptomer. Derfor kan tidlig diagnose med tanke på kognitiv svikt delvis forhindre progresjon av PD[94]. PD oppstår på grunn av degenerasjon avdopaminnevronerspesielt i en del av substantia nigra kalt pars compacta. Betraktelig, tapet av dopamin
i pars compacta forstyrrer frivillig motorisk kontroll, øker den generelle eksitatoriske driften i basalganglier, og forårsaker de karakteristiske symptomene på PD. Innenfor synapsen kan dopamin brytes ned og inaktiveres av to enzymer inkludert monoaminoksidase (MAO) og katekol-O-metyltransferase (COMT) [95]. MAO-aktivitet er kjent for å påvirke jernnivået hos dyr og mennesker. Det er komplekse interaksjoner mellom nivåer av fritt jern og MAO i hjernen. Økt oksidativt stress ser imidlertid ut til å være en sammenheng mellom MAO, jernnivå og nevronal skade. H, O2 er et normalt produkt av monoaminoksidasjon via MAO. H, O, kan delta i Fenton-reaksjonen og produsere høyaktive frie radikaler. Ved aldring øker MAO- og jernnivået i hjernen, noe som fører til en økning i komponenter i Fenton-reaksjonen og skade på makromolekyler [96]. Således er inhibering av MAO eller fjerning av Fe²ioner av en jernkelator to tilnærminger med samme mål hos PD-pasienter på samme tid, økende monoaminnivåer, reduserende komponenter i Fenton-reaksjonen og påfølgende oksidativt stress.
Cistanche kan forbedre immuniteten
I likhet med AD, kan hyperfosforylert tau og en reduksjon i løselig tau forårsake jernoverbelastning i nevroner via en reduksjon i APP-mediert jerneksport, som kan være en av årsakene til minnedysfunksjon ved PD [97]. Dessuten ble jernavsetning observert i strukturer som støtter kognitive funksjoner som hippocampus [85]. Bevis samlet fra 1988 til 2008 av A Jon Stoessl et al. viste unormal avsetning av jern, som hovedsakelig er sammen med ferritin i substantia nigra-neuronene, motorrelatert område av PD-pasienter. Disse dataene viste at jernkonsentrasjonen er direkte relatert til alvorlighetsgraden av sykdommen [98]. Lewy-legemer og Lewy-nevritt sammensatt av unormale a-Synuclein-filamenter er de viktigste nevropatologiske egenskapene til PD [94]. På molekylært nivå er det en nær sammenheng mellom a-Synukleinaggregering og jernakkumulering. Fe3 pluss fra Fenton-reaksjonen induserer direkte a-synukleinekspresjon og aggregering. Overekspresjon av hepcidin, en potensiell regulator av jerntransportører, reduserer akkumuleringen av jern i hjernen og Fenton-reaksjonen, og dermed reduseres a-Synuklein-aggregering og ROS-produksjon i høyrisikoområdene i hjernen relatert til demens og motoriske lidelser [99, 100]. Påføring av jernkelatorer som øker ekspresjonen av hepcidin kan derfor hemme a-synukleinaggregering.
Jern og slag
Det er bevis for krysstale mellom visse typer slag, jernoverbelastning og hukommelsessvikt [86, 101, 102]. Hjerneslag er en av de viktigste årsakene til hukommelsessvikt, og nesten 30 prosent av slagpasientene utvikler demens innen 1 år etter hjerneslagdebut [103]. Aterosklerose, diabetes, hypertensjon, røyking, høy BMI og dyslipidemi er risikofaktorer for iskemisk hjerneslag [104]. Flere mekanismer er involvert i hjerneskader indusert av iskemi inkludert betennelse, oksidativt stress, den forhøyede konsentrasjonen av intracellulært kalsium, forsterkede eksitatoriske aminosyrer og økte nivåer av fritt jern og ferritin [105]. Minnedysfunksjon etter slag kan også være forårsaket av vaskulær demens, AD-patologi [103], jernoverskudd og oksidativt stress [86]. Ødemdannelse av overflødig jern induserer oksidativ celleskade etter et hemorragisk slag [106]. Jernavsetning ledsaget av en reduksjon i GSH og GPX og en økning i lipidperoksidasjon er rapportert i nevroner av iskemiske slagmodeller [83]. Kondo et al. rapporterte jernavsetning i hippocampus, striatum og cerebral cortex hos rotter med forbigående iskemi i forhjernen. Sen og tidlig lipidperoksidasjon på grunn av jernavsetning etter iskemi kan være en av årsakene til nevronal celledød [107]. Lav oksygentilstand forårsaket av iskemisk hjerneslag fører til mer jerntilstrømning inn i hjernen. På den annen side fører sur pH forårsaket av iskemisk slag til dissosiasjon av Fe3 fra transferrin og dets reduksjon til Fe2 pluss, og derved oppstår NTBI-opptak. Nevroner tar opp NTBI og gjennomgår en Fenton/Haber-Weiss-reaksjon, som produserer skadelige reaktive radikaler og fører til lipidperoksidasjon og nevroncelledød [55].
IONPs metabolismeindusert nevrotoksisitet
IONPs består av en jernoksidkjerne og et beskyttende belegg [108, 109]. Jernoksider har flere kjemiske strukturer som magnetitt (Fe, O)), maghemitt y-Fe, O3), hematitt (a-Fe,O:) og wustitt (FeO)[108]. Blant dem er Fe, Land Y-Fe, O, mer utbredt i nanomedisin [14]. Til tross for de store likhetene mellom disse to jernoksidene, er Fe, O, mer magnetisk og mindre stabil enn y-Fe, O,[110]. Bare IONP-er akkumuleres når de kommer inn i sirkulasjonen på grunn av hydrofobe interaksjoner seg imellom. IONP-akkumulering stimulerer immunsystemet, og IONP-er kan dermed ødelegges i en opsoniseringsavhengig mekanisme.
Derfor ser det ut til at et beskyttende belegg er nødvendig for å optimalisere egenskapene til IONP-er, inkludert stabilitet, biokompatibilitet, multifunksjonalisering, optimal biologisk nedbrytning, hydrofile interaksjoner og løselighet [109]. To typer IONP-er brukes vanligvis for nanomedisin: superparamagnetiske jernoksid-nanopartikler (SPIONs) med en diameter på 50-100 nm og ultrasmå superparamagnetiske jernoksid-nanopartikler (USPIONs) med en diameter på opptil 50 nm [lll] . IONPs kan komme inn i menneskekroppen ved mange administreringsveier, inkludert intravenøs (IV), intramuskulær (IM), subkutan, intratekal, intratumoral, oral og nasal. Flere mekanismer er foreslått for IONP-opptak av celler som passiv diffusjon, fagocytose og typer endocytose enten avhengige eller uavhengige av clathrin og caveolae [112]. Inngangsveien til IONP-er inn i cellen avhenger av deres fysisk-kjemiske egenskaper som størrelse, form, type belegg og funksjonell gruppe av disse partiklene[113-115]. IONP-er har en nanoskalastørrelse og høyt overflate-til-masseforhold. Til tross for at de er en fordel, kan disse egenskapene forårsake mer reaktivitet og cytotoksisitet [116]. Det er utført flere studier på muligheten for IONP-toksisitet i forskjellige vev, spesielt nevrale celler. Til tross for å forbedre hukommelsesforstyrrelser, har deres relative rolle i nevrodegenerasjon og forverring av hukommelsesforstyrrelser blitt diskutert noe. Cytotoksisitet av IONPs avhenger av fysisk-kjemiske egenskaper inkludert størrelse, form, type belegg, overflateladning, eksponeringstid/konsentrasjon, funksjonelle grupper, og også type celle behandlet med IONPs [14, 117]. Dessuten er det rapportert at oksidasjonstilstanden til Fe-ioner i jernoksidkjernen bestemmer cytotoksisiteten til IONP-er. Fe; O4 på grunn av høy potensiell oksidasjon har vist mer genotoksisitet enn y-Fe, O, i den humane lungeepitelcellen A549 [112]. Selv om bevis fra flere studier tyder på at IONP-er som inneholder Fe, O2core hadde lavere toksisitet sammenlignet med y-Fe, O, på grunn av deres raske fjerning fra kroppen [14,118]. Generelt er den viktigste kilden til IONP-toksisitet jernionene frigjort fra kjernen [119]. Disse jernionene sammen med andre biprodukter av IONPs metabolisme kan forstyrre jernhomeostase. In vivo-studier indikerte at leverens ferritinnivåer økte etter IONP-behandling, noe som tyder på at IONP-er brytes ned, og deres metabolske produkter induserte endringer i jernrespons [120, 121]. IONP-er passerer gjennom BBB ved internaliseringsmekanismer eller ødeleggelse av endotelcellemembraner [14]. Jernopptak som følge av NPS-metabolisme avhenger av nivåene av TfR-ekspresjon på celleoverflaten [122]. IONP-er har blitt rapportert å krysse BBB ved å interagere med TfR på den abluminale membranen til endotelceller. Også BBB-forstyrrelser og ROS-forsterkning forårsaket av eksponering for 10 ug/ml Fe-NPs (10 og 30 nm) i 24 timer i kunstige BBB-er er rapportert [121]. I denne forbindelse, Jain et al. rapporterte at IV-administrasjon av MNP (10 mg Fe/kg i 100 μL saltvann) på tidligere tidspunkt ikke endret nivåene av jern i rottehjernen. Over tid fører binding av det frigjorte jern-transferrinkomplekset til TfR på BBB til en økning i jerninnholdet i hjernen, spesielt en uke etter MNP-injeksjonen [122]. Dermed er nivået av TfR-ekspresjon på cellen en annen faktor som skiller NP-opptak. Etter internaliseringen av IONP-er i cellen, blir de plassert i det sure miljøet i lysosomet og metabolisert, noe som resulterer i frigjøring av frie jernioner i cytosolen. Denne nedbrytningen begynner fra overflaten av NP-er og fortsetter gradvis til deres kjerne. Frigjorte jernioner kan delta i Fenton/Haber-Weiss-reaksjoner. Konsekvensene av denne hendelsen manifesteres ved generering av tidlige og sekundære oksidasjonsprodukter som kan skade cellulære komponenter som nukleinsyrer, proteiner, lipider, mitokondrier [112, 123], og til slutt forårsake apoptose [14,124]. Dermed er det bevist at CNS kan påvirkes av IONPs. Disse tilstandene er på en eller annen måte relatert til nevrodegenerasjon [121]. Under nevrodegenerative sykdommer der BBB blir permeabel for mange elementer, spesielt NPS, kan bruk av IONP forverre sykdommen [14]. Det er bevis på NP-toksisitet i demensassosierte sykdommer som AD, PD[121] og slag|125|. In vitro-modell av AD indikerer at jernoksidbaserte NP-er kan forverre tilstanden ved å danne komplekser med A [126]. c-Abl-tyrosinkinasen spiller en nøkkelrolle i nevronal celledød ved PD. c-Abl-aktivering, økt -synuklein, redusert cellulær proliferasjon, økt ROS og mitokondriell permeabilitet er rapportert i nevroner etter SPIONs behandling av Imam et al. [121].Lekkasje av elektroner til cytosol på grunn av mitokondriell permeabilitet forårsaker en betydelig reduksjon av striatale dopaminerge nevroner hos rotter [121]. Jernavsetninger indusert ved IV-injeksjon av USPIONer [2 mmol jern/kg kroppsvekt (0,15 ml)] har blitt observert i hjerneslagmusemodellen. Det har også blitt vist at USPIONs kan få tilgang til hjerneparenkymet og CSF ved å krysse BBB, som ble funnet via påvisning av USPIONs i meningeale makrofager og fagocytter i CSF-badede områder [125].
Jernkonsentrasjonen i hjernen er ikke statisk og påvirkes av faktorer som alder, dårlig jerndiett, jernmangelanemi og jernoverskuddsforstyrrelser. Jerninnholdet i ulike områder av hjernen varierer. Makrodivisjonelt har den hvite substansen en høyere konsentrasjon av jern. Lokalt divisjonelt har globus pallidus, rød kjerne, substantia nigra, caudate-putamen og dentate kjerne en høyere konsentrasjon av jern [l27]. Flere studier har undersøkt vevsfordelingen av IONP-er i hjernen. Det er også bevis for toksisitet indusert av belagte IONP-er. Hyppig IV administrering av ferumoksytol (8 mg/kg) som jernerstatningsprodukt i 4 uker hos rotter viste at IONP kan føre til jernakkumulering i ventriklene. Endringer i jernkonsentrasjon over tid ble kvantifisert ved hjelp av QSM-teknikken. Små endringer i jerninnholdet i striatum og corpus callosum ble rapportert ved å bruke regioner av interesse (ROI) analyse, som kan være relatert til jernavsetning i hjerneparenkymet. Den histopatologiske vurderingen viste også choroid plexus hemosiderosis og vakuolasjon i mellomhjernen i hjerneparenkymet [128].
I en in vivo-studie ble radiomerket aminopropyltrietoksysilan (APTS)-belagte IONP-er instillert intranasalt i Sprague Dawley-rotter i en konsentrasjon på 10 ug (i 10 ul). IONPs konsentrasjon i lokale områder på den syvende eksponeringsdagen ble målt. Luktløken, stria-tum, hippocampus, hjernestammen, lillehjernen og frontal cortex viste henholdsvis den høyeste konsentrasjonen av IONP-avsetninger. Til og med mer enn 50 prosent av IONP forblir i striatum og hippocampus innen 14 dager senere. Dessuten øker oksidativ skade i stria-tum og hippocampus. Etter in vivo-studie ble toksisitetsmekanismer indusert av IONP undersøkt i dopaminerge nevronale PC12-celler. Inkuberte PC12-celler med IONP-er (100 og 200 mg/ml) viste signifikant cytotoksisitet inkludert forhøyede MDA-nivåer og en reduksjon i nivåer av GSH-PX og SOD. Eksponerte PC12-celler viste også en økning i fosforylering av c-Jun, JNK og p53, som var assosiert med oksidativt stress og celledød [129]. Så vidt vi vet, er det ingen sikker rekkevidde av maksimalt tillatte konsentrasjoner av IONP i forskjellige områder av hjernen. Dette varierer for IONP-er og avhenger av fysisk-kjemiske egenskaper og standardisering.
IONPs overflatebelegg
Det er velkjent at optimalisering av de fysisk-kjemiske parametrene til IONP-er er svært effektivt for å minimere interaksjonene mellom disse NP-ene og cellene, immunrespons og toksisitet. Når en ny nanopartikkel lages, er overflatebelegget en av de første viktige tingene som må vurderes. Belegget bevarer den indre kjernen av nanopartikkelen og forhindrer frigjøring av nanopartikler. Selve belegget skal imidlertid ikke være giftig. En måte å redusere toksisiteten til nanopartikler er å belegge dem. Å belegge nanopartikler, i tillegg til å gjøre dem levedyktige og redusere deres toksisitet, gjør dem også mer effektive [6]. Avhengig av type og påføring av nanopartikler er det brukt ulike typer belegg. Noen belegg brukes for å beskytte nanopartikler fra mulige endringer i mage-tarmkanalen, og noen brukes til å konjugere materialer til nanopartikler. Nanopartikkelbelegg påvirker deres absorpsjon og biofordeling i kroppen og er til og med effektive i autofagi av nanopartikler [14, 108, 117]. Som de fleste nanopartikler inneholder IONP-er en jernoksidkjerne og et beskyttende belegg. Overflatebelegget kan optimere IONPs funksjon og deres cytotoksisitetsegenskaper. Derfor virker overflatebelegget essensielt for å optimalisere egenskapene til IONP-er, inkludert stabilitet, biokompatibilitet, multifunksjonalisering, optimal biologisk nedbrytning, hydrofile interaksjoner og løselighet [109]. Overflatebelegget kan være relatert til IONPs fysisk-kjemiske egenskaper, inkludert interaksjoner med biologiske komponenter, cellulært opptak, in vivo-skjebne og toksisitet. Det påvirker også skjebnen og de biologiske effektene av IONPs. Belegget gir et festelag til forskjellige molekylære ligander som kjemiske grupper (f.eks. karboksyl og hydroksyl) og biomolekyler (f.eks. peptider og polysakkarider), den såkalte funksjonaliseringen [6]. På grunn av kolloidal ustabilitet av bare IONP-er, har flere naturlige og syntetiske overflatebelegg som kitosan, dekstran, sitrat, Pluronic, polyetylenglykol (PEG), poly(etylenimin) (PEI), polyvinylalkohol (PVA), silika og gull blitt brukt. PEG er den mest populære beleggspolymeren fordi den forhindrer aggregering og opsonisering av nanopartikler. PEI brukes til å formidle DNA/siRNA. I studiene våre har vi brukt dekstran, et hydrofobt naturlig polymert karbohydrat med nøytral ladning [115, 130-134]. Selv om riktig belegg kan stabilisere IONP-er, unngå agglomerering og forhindre oppløsning og frigjøring av giftige ioner, er det rapporter om den relative toksisiteten til overflatebelagte IONP-er. I denne forbindelse har Kazemipour et al. rapporterte at 100 mg/kg IONP-er belagt med dekstran induserte en signifikant reduksjon i hepatisk GSH-nivå og CAT-aktivitet og en signifikant økning i hepatisk MDA-nivå hos rotter [135]. I en studie Feng, et al. viste at PEI-belagte IONP-er forårsaket alvorlig cytotoksisitet gjennom flere mekanismer som ROS-produksjon og apoptose. Mens PEGylerte IONP-er viste en lett cytotoksisk effekt bare ved høye konsentrasjoner. I tillegg viste PEI-belagte IONP-er doseavhengig dødelig toksisitet i BALB/c-mus [136]. Resultatene av en in vitro-studie viste at magnetiske nanopartikler belagt med de korteste 0,75 kDa polyetylenoksid (PEO)-halene forårsaket cytotoksisitet og det var en omvendt korrelasjon mellom PEO-haleblokklengden og toksisitet [137]. Badman og et al. undersøkte den doseavhengige nevrotoksisiteten til dextran-belagte IONPs på dyrkede primære nevroner og viste at konsentrasjon over 20 ug/ml økte cellulær ROS og førte til celledød [138]. Derfor kan tilstedeværelsen av en sterk jernkelator forbedre de potensielle fordelene med IONPs med forskjellig belegg og forhindrer deres mulige toksisitet av dem.
Denne artikkelen er hentet fra Bardestani et al. J Nanobiotechnol (2021) 19:327 https://doi.org/10.1186/s12951-021-01059-0
