Begrunnelse og design av nyrepresisjonsmedisinprosjektet.

Abstrakt

Kronisk nyresykdom (CKD) og akutt nyreskade (AKI) er vanlige, heterogene og sykelige sykdommer. Mekanistisk karakterisering av CKD og AKI hos pasienter kan lette en presisjonsmedisinsk tilnærming til forebygging, diagnose og behandling. Nyrepresisjonsmedisinprosjektet har som mål å etisk og trygt innhente nyrebiopsier fra deltakere med CKD eller AKI, lage et referansenyreatlas og karakterisere sykdomsundergrupper for å stratifisere pasienter basert på molekylære egenskaper ved sykdommen, kliniske egenskaper og tilhørende utfall. Et tilleggsmål er å identifisere kritiske celler, veier og mål for nye terapier og forebyggende strategier. Dette prosjektet er en multisenter prospektiv kohortstudie av voksne med CKD eller AKI som gjennomgår en protokollnyrebiopsi for forskningsformål.

Denne undersøkelsen fokuserer på nyresykdommer som er mest utbredt og derfor i stor grad belaster folkehelsen, inkludert CKD tilskrevet diabetes eller hypertensjon og AKI tilskrevet iskemiske og toksiske skader. Referansenyrevev (for eksempel levende nyredonorbiopsier) vil også bli evaluert. Tradisjonell og digital patologi vil bli kombinert med transkriptomisk, proteomisk og metabolomisk analyse av nyrevevet samt dyp klinisk fenotyping for overvåket og uovervåket undergruppeanalyse og systembiologianalyse. Deltakerne vil bli fulgt prospektivt i ti år for å fastslå kliniske utfall. Celletyper, plasseringer og funksjoner vil bli karakterisert innen helse og sykdom i et åpent, søkbart, online nyrevevsatlas. Alle data fra Kidney Precision Medicine Project vil bli gjort lett tilgjengelig for bred bruk av forskere, klinikere og pasienter.

Akutt nyreskade er en plutselig forverring av nyrefunksjonen på grunn av ulike faktorer. Dette kan være forårsaket av faktorer som infeksjon, medisinering, nyreblokkering, transfusjonsreaksjon, traumer, nyreiskemi osv. Ved rask behandling kommer nyrefunksjonen vanligvis tilbake, men hvis nyrene er alvorlig skadet, kan det utvikles symptomer på kronisk nyresykdom. I vår oppdagelse påvirker Cistanche akutt nyreskade, Cistanche inneholder også en rekke naturlige forbindelser og aminosyrer, som kan beskytte strukturen og funksjonen til renale tubulære celler, og fremme reparasjon og regenerering av renal tubulære celler, og dermed fremme utvinning og reparasjon av nyren.

Klikk cistanche tubulosa fordeler

Utgivers ansvarsfraskrivelse:

Dette er en PDF-fil av en artikkel som har gjennomgått forbedringer etter aksept, for eksempel tillegg av en forside og metadata, og formatering for lesbarhet, men det er ennå ikke den endelige versjonen av posten. Denne versjonen vil gjennomgå ytterligere kopiredigering, typesetting og gjennomgang før den publiseres i sin endelige form, men vi tilbyr denne versjonen for å gi tidlig synlighet av artikkelen. Vær oppmerksom på at det under produksjonsprosessen kan oppdages feil som kan påvirke innholdet, og alle juridiske ansvarsfraskrivelser som gjelder for tidsskriftet gjelder.

Avsløringer

IHdB-rapportrådgivning for Boehringer-Ingelheim, Cyclerion Therapeutics, George Clinical, Goldfinch Bio og Ironwood. JK rapporterer rådgivning for Aethlon; AM Pharma; skarpsindig medisinsk/bioMérieux; Astellas; Balmes Transplantasjon; Baxter; Cytosorbenter; GE; Hepa vask; Indalo Therapeutics; Jafron; Lowell Therapeutics; Mallinckrodt; MDSG; Nxstage; Oncogna; Oxford PG; PhotoPhage; Potrero; RenalSense; TES Pharma og eierandel i PhotoPhage. KK rapport rådgivende styre for Goldfinch Bio, Boston. SR rapport rådgivende styre for Bayer. JS rapporterer om et forhold til Maze og Goldfinch Bio. KS rapporterer egenkapital i SygnaMap. KT rapportkonsulent for Eli Lilly, Boehringer-Ingelheim, AstraZeneca, Goldfinch Bio, Gilead, Novo Nordisk og Bayer. SW rapporterer relasjoner med Harvard Clinical Research Institute/Baim, Cerus, Strataca, Venbio, Taekda, CVS, JNJ, Mass Medical International, GSK, Allena, Wolters Kluewer, Oxidien, Kantum, BioMarin. JH (Himmelfarb) rapportkonsulent for Pfizer, det rådgivende styret for RenalytixAI, Maze Therapeutics, Akebia, Chinook Therapeutics og grunnlegger av AKTIV-X.

Nøkkelord

Kronisk nyre sykdom; akutt nyreskade; presisjon medisin; diabetes; hypertensjon.

Introduksjon

Kronisk nyresykdom (CKD) og akutt nyreskade (AKI) er vanlige, sykelige sykdommer som resulterer i betydelige byrder for pasienter, deres familier og samfunnet. Blant voksne i USA er prevalensen av CKD så høy som 14 prosent (37 millioner mennesker), med en prevalens på 25 prosent eller mer for de med diabetes eller hypertensjon.1,2 AKI rammer 10–15 prosent av alle sykehusinnlagte pasienter, med spesielt høy forekomst blant pasienter med sepsis og andre tilstander som krever innleggelse på intensivavdelinger.3,4 CKD og AKI kan begge utvikle seg til nyresvikt, og personer med CKD og AKI opplever høye forekomster av kardiovaskulære hendelser, infeksjoner og dødelighet.4–7 Globalt, som et resultat, er CKD og AKI assosiert med enorm sykelighet.6

Bemerkelsesverdige fremskritt har blitt gjort i vår forståelse av CKD og AKI patofysiologi. For eksempel har mange veier vært involvert i utviklingen av CKD på grunn av diabetes, APOL1-genotype ble identifisert som en sterk determinant for CKD hos afroamerikanere, og molekylære veier som medierer iskemisk nyreskade har blitt avgrenset.8–11

Ikke desto mindre har få terapier vist seg å forhindre CKD eller dens progresjon, og det er foreløpig ingen bevist behandlingstilnærming for å forhindre eller forbedre forløpet av AKI.6 Dyremodeller, selv om de er avgjørende for å evaluere skademekanismer, rekapitulerer ofte ikke trofast menneskelig sykdom , og intervensjoner som er effektive i disse modellene, strekker seg ikke nødvendigvis til mennesker.12,13 Hos mennesker er individuelle sykdomstilstander og berørte veier sjelden kjent, delvis fordi nyrevev ikke rutinemessig innhentes for analyse i klinisk behandling. Sammen gjør disse hindringene det vanskelig å prioritere mål for legemiddelutvikling, implementere effektive kliniske utprøvinger av nye terapeutiske midler og oversette kunnskap til menneskers nyrehelse.14–17

Begrunnelsen for nyrepresisjonsmedisin

CKD og AKI diagnostiseres og klassifiseres grovt, hovedsakelig basert på estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) og urinproteinutskillelse for CKD og kortsiktige endringer i serumkreatinin og urinproduksjon for AKI.4,18,19 Mens nyttig for iscenesettelse og epidemiologi , mangler disse kliniske evalueringene granulær innsikt i de underliggende molekylære mekanismene eller strukturelle skader som bidrar til heterogenitet av CKD og AKI, inkludert forskjeller som kan bidra til kjente rasemessige og etniske forskjeller i risiko for nyresykdom.

Mangelen på et mekanistisk grunnlag i dagens nyresykdomstaksonomi har betydelige konsekvenser for identifisering av nye sykdomsmekanismer, utvikling av terapeutiske mål og rutinemessig klinisk behandling. For eksempel kan viktige molekylære mekanismer ved menneskelig nyresykdom være vanskelig å oppdage når de er tilstede i en relativt liten undergruppe av pasienter. Videre, hvis en terapi effektivt retter seg mot en relevant molekylær mekanisme, kan fordelen med den behandlingen i en klinisk utprøving eller klinisk praksis bli utvannet blant pasienter med forskjellige sykdomsveier som ikke er målrettet mot intervensjonen.20 Denne gåten gir en begrunnelse for utviklingen av nye molekylærmekanismebaserte sykdomsdefinisjoner, som muliggjør terapi målrettet mot de spesifikke molekylære prosessene som er ansvarlige for nyreskade og dens progresjon hos en pasient eller en undergruppe av pasienter med lignende molekylære sykdomsfenotyper.

Presisjonsmedisin refererer til forebyggings- og behandlingsstrategier som tar hensyn til individuell variasjon.21 Da tidligere president Barack Obama kunngjorde Precision Medicine Initiative i 2015, omtalte han presisjonsmedisin som «å levere de riktige behandlingene, til rett tid, hver gang til rett person.22" Denne tilnærmingen krever en detaljert forståelse av det molekylære grunnlaget for helse og sykdom. Fremskritt innen teknologi tilbyr nå en enestående mulighet til å forhøre kritiske celler og veier ved hjelp av dyp molekylær fenotyping, inkludert analyse av DNA, RNA, proteiner og metabolitter.

I 2016 innkalte National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) til en workshop for å utforske om og hvordan presisjonsmedisin kan brukes til å forbedre diagnostisering og behandling av CKD og AKI. I workshopen diskuterte pasienter, klinikere, akademiske forskere, bioetikere og industrirepresentanter muligheter, ressurser og barrierer for å skaffe og avhøre menneskelig nyrevev for å fremme nyrepresisjonsmedisin. Samme år ga NIDDK ut en serie forespørsler om søknader for Kidney Precision Medicine Project (KPMP), som startet høsten 2017.

Overordnede mål

KPMP søker å redefinere CKD og AKI ved å integrere dype molekylære fenotyper med kliniske egenskaper, digital patologi og kliniske utfall. Spesifikt er de overordnede målene til KPMP å (1) etisk og trygt skaffe nyrebiopsier fra deltakere med CKD eller AKI, (2) lage et referansenyreatlas, (3) karakterisere sykdomsundergrupper for å stratifisere pasienter basert på molekylære mekanismer for sykdom. og tilhørende utfall, og (4) identifisere kritiske celler, veier og mål for nye terapier. Til syvende og sist kan denne tilnærmingen tillate diagnostisering av sentrale sykdomsveier på individnivå, identifisere lovende mål for intervensjon, lette evalueringen av nye intervensjoner gjennom målrettede kliniske studier, bidra til å validere biomarkører for diagnose og behandling, og fremme bruken av presisjonsmedisin til pasienter med CKD og AKI.

For å oppnå målene til KPMP kreves nyrevev fra mennesker med vanlige former for CKD og AKI. Pasienter som har CKD tilskrevet diabetes eller hypertensjon eller AKI tilskrevet iskemisk eller toksisk skade gjennomgår sjelden nyrebiopsi, eller gjør det bare når deres kliniske presentasjon er uvanlig. Som et resultat kan studier av klinisk indiserte nyrebiopsier overrepresentere uvanlige årsaker til sykdom eller mislykkes i å identifisere de vanligste sykdomsmekanismene. Effektiv evaluering av heterogeniteten til CKD- og AKI-presentasjoner krever derfor å registrere en ny gruppe mennesker som er villige til å frivillig donere nyrevev som ellers sannsynligvis ikke ville gjennomgått nyrebiopsier som en del av vanlig klinisk behandling. Følgelig er det første målet for KPMP å etisk og trygt skaffe vev fra slike studiedeltakere.

En nøkkelleveranse av KPMP er et nyreatlas som kartlegger celletyper og funksjoner innen helse og sykdom. Atlaset vil være et interaktivt verktøy som integrerer molekylære data med klinisk presentasjon, bildedata og kliniske resultater. En standardisert og maskintolkbar nyrenomenklatur (ontologi) vil bli utviklet for å støtte datadeling og integrasjon og konstruksjon av nye verktøy for dataanalyse. Molekylære data generert av nye analyser som er utviklet, optimalisert og implementert av KPMP-etterforskere vil bli integrert med digital patologi og kliniske fenotyper ved bruk av en systembiologisk tilnærming for å generere nye sykdomsundertyper og mål for terapi (Figur 1).23,24

Studieorganisering

KPMP er stort sett inkluderende av pasienter, nefrologer, radiologer, patologer, primærpleiere, intensivister, forskningskoordinatorer, prosjektledere, etikere, informatikere, forskere fra forskjellige disipliner og andre som har investert i å forbedre helsen for personer med nyresykdom. Rekrutteringssider og vevsavhørssider er koblet sammen og organisert av en sentral hub som inneholder en administrativ kjerne, datakoordineringssenter og datavisualiseringssenter (https://kpmp.org/consortium-members/). Studien overvåkes av tre uavhengige organer, inkludert et datasikkerhetsovervåkingsråd, et sentralt institusjonelt revisjonsråd (Washington University, St. Louis) og et NIDDK-innkalt eksternt ekspertpanel.

Pasienter kjører KPMP

Et avgjørende trekk ved KPMP har vært etableringen av et rettferdig partnerskap med pasienter som har nyresykdom. Pasienter har vært integrert involvert i KPMP gjennom hele varigheten og på alle nivåer av designprosessen.25 Pasienter med nyresykdom ble inkludert i 2016 NIDDK-verkstedet om nyrepresisjonsmedisin for å veilede en etisk og gjennomførbar tilnærming til forskningsfokuserte nyrebiopsier . Pasienter fra alle KPMP-steder ble også invitert til å delta på det første KPMP-styringskomitémøtet, og de første pasientene jobbet deretter med etterforskere for å rekruttere andre representanter for å eksemplifisere mangfoldet av KPMP-målpopulasjoner.

Etter hvert som forskningsprotokollen ble utviklet, informerte pasientene studien om beste praksis for engasjement og deltok i utarbeidelsen av KPMP-skjemaet for informert samtykke (tabell 1). Protokollutviklingen ble påvirket av pasientperspektiver på fordelene og byrdene ved studieprosedyrer. Pasienter gikk sterkt inn for å registrere en mangfoldig og representativ studiepopulasjon, engasjere registrerte studiedeltakere som forskningspartnere og returnere studieresultater på en fullstendig transparent og rettidig måte. Pasienter er representert i hver KPMP-komité, inkludert styringskomiteen, hvor de aktivt deltar og leder som jevnaldrende. Disse bidragene har bidratt til å gjøre forskningsprotokollen passende for potensielle deltakere og sikre at de ultimate produktene til KPMP vil være optimalt orientert mot pasientens verdier og preferanser.

Studere design

KPMP er en multisenter prospektiv kohortstudie av personer med CKD eller AKI som gjennomgår en protokollnyrebiopsi ved studiestart. Den fullstendige studieprotokollen og detaljerte prosedyremanualer er fritt tilgjengelig på kpmp.org/researcher-resources. KPMP fokuserer på nyresykdommer som er mest utbredt og som derfor belaster folkehelsen betydelig. For CKD er dette presentasjoner som klinisk tilskrives diabetes, hypertensjon eller begge deler. For AKI er dette presentasjoner som tilskrives sepsis, iskemisk eller toksisk skade. Noen pasienter som har blitt tilbudt en nyrebiopsi for klinisk indikasjon kan velge å delta i KPMP-forskningsprotokollen i stedet for en standard klinisk biopsi og gi ytterligere vev til forskningsformål. Det er imidlertid forventet at de fleste deltakere som melder seg frivillig til å delta i KPMP ellers ikke ville ha gjennomgått en nyrebiopsi.

Påmeldingsstrategier inkluderer rekruttering fra møter med klinisk behandling (f.eks. klinikk, akuttmottak eller sykehusopphold), elektroniske helseinformasjonsressurser (f.eks. eksisterende registre og elektroniske helsejournaler), og samfunnsnettverk og oppsøkende kontakt. Stedsspesifikke tilnærminger optimaliserer rekrutteringsstrategier i henhold til deres lokale helsetjenester og målundersøkelsespopulasjon(er). KPMP-datakoordineringssenteret overvåker de demografiske og sykdomskarakteristikkene til registrerte deltakere, sammenligner disse egenskapene til de underliggende målpopulasjonene, og leverer disse dataene tilbake til rekrutteringssteder for å prioritere rekrutteringsinnsats etter behov. For dette formål legger fellesskapsrådgivning på hvert rekrutteringssted til rette for å engasjere lokale pasientpopulasjoner og påvirkningsgrupper.

Informert samtykke blir sett på som en langsgående prosess som inkluderer pasienter, pasienters pålitelige rådgivere, kliniske leverandører og opplært KPMP-personell og strekker seg over dager (for AKI) til uker (for CKD), avhengig av klinisk presentasjon. Prosessen inkluderer å gi tilgang til omfattende undervisningsmateriell i tillegg til skriftlig informert samtykke og er utformet for å sikre at deltakerne fullt ut forstår omfanget av studien og dens mulige risikoer.

Inklusjonskriterier ble utformet for å inkludere en populasjon som stort sett er representativ for disse kliniske tilstandene, inkludert tidlige kliniske presentasjoner (tabell 2). For CKD er deltakerne begrenset til de med estimert GFR større enn eller lik 30 ml/min/1,73m2 for å øke sannsynligheten for å identifisere abnormiteter som initierer og forplanter relativt tidlig sykdom, og gir størst mulighet for intervensjon.

For AKI er kvalifikasjonskriterier utformet for å velge deltakere med minimal underliggende CKD, noe som kan forvirre identifiseringen av mekanismer som er spesifikke for AKI. Pasienter som gjennomgår perkutan nyrebiopsi er videre pålagt å ha forhøyet serumkreatinin som enten er vedvarende eller ledsaget av tegn på parenkymskade,26 mens pasienter som gjennomgår laparotomi nyrebiopsi (vanligvis i akutt akuttmottak) har et bredere sett med inklusjonskriterium utformet for å inkludere tidlig AKI eller høy risiko for overhengende AKI. Spesielle populasjoner er også påmeldt. For CKD blir personer med langvarig type 1 diabetes uten tegn på CKD (diabetisk nyresykdom "motstander") evaluert for å søke etter veier assosiert med beskyttelse mot CKD. For AKI gjennomgår personer som gjennomgår utforskende laparotomi som har tegn på tidlig nyredysfunksjon eller har høy risiko for å utvikle AKI postoperativt, en åpen biopsi ved operasjonstidspunktet.

Ekskluderingskriterier ble først og fremst utformet for å beskytte deltakernes sikkerhet. Disse eksklusjonskriteriene var basert på publisert litteratur og klinisk erfaring og fokuserte i stor grad på å redusere risikoen for blødning (tabell 2). Ytterligere kriterier ekskluderer personer med nyresykdommer som allerede er undersøkt av andre store kohortstudier (f.eks. personer med glomerulære lidelser og polycystisk nyresykdom) og de med uvanlige kliniske scenarier der unike abnormiteter kan ligge til grunn for sykdommen, men som et utilstrekkelig antall deltakere vil bli rekruttert til. å trekke meningsfulle konklusjoner angående patogenesen.

Deltakerne følges i 10 år fra tidspunktet for nyrebiopsi gjennom en kombinasjon av årlige personlige studiebesøk og intervallfjernbesøk for å dokumentere klinisk viktige hendelser, inkludert tap av nyrefunksjon, nyresvikt, intervallinnleggelser, kardiovaskulære hendelser og dødelighet ( Tabell 3). Deltakere som er registrert for AKI får et ekstra personlig studiebesøk tre måneder etter nyrebiopsi for å etablere en klinisk postAKI-baseline. Overvåking av elektroniske helsejournaler og nasjonale databaser som United States Renal Data System og National Death Index vil supplere disse tilnærmingene, spesielt for langsiktig oppfølging. Et omfattende biolager av serum, plasma og sirkulerende leukocytter bevart for DNA- og RNA-analyse, tidsbestemte og punkturinprøver og avføringsprøver samles inn på tidspunktet for nyrebiopsi og personlige studiebesøk. Biorepository-prøver lagres for fremtidige prosjekter som tar sikte på å forstå sykdomspatogenesen ytterligere og utvikle og validere biomarkører som gjenspeiler sykdomsheterogenitet. Det er foreløpig ingen planer om å gjenta nyrebiopsier i KPMP, men dette kan vurderes i fremtiden.

Nyrebiopsi

Midtpunktet i KPMP-forskningsprotokollen er nyrebiopsi, som brukes til å generere en tradisjonell histologibasert diagnose så vel som nye molekylære fenotyper. Etisk oppførsel av nyrebiopsier er et absolutt krav fra KPMP og har vært et fokus for diskusjon gjennom planlegging og utvikling. Generelt, under planleggingsprosessen, mente leger og forskere at mens nyrebiopsier i de planlagte populasjonene av og til kan gi nyttig informasjon for diagnose eller prognose, var det usannsynlig at de fleste individuelle deltakere hadde direkte fordel av biopsien deres.

Pasientrepresentanter uttrykte et bredere konsept av potensielle fordeler, og verdsatte kunnskapen om sykdomsprosessen deres selv om den ikke endrer medisinsk terapi, samt muligheten til å bidra altruistisk til deres lokalsamfunn gjennom oppdagelser. Uavhengig av potensielle fordeler, kommer nyrebiopsier med iboende risikoer, inkludert risikoen for alvorlige komplikasjoner som behovet for blodoverføringer, sykehusinnleggelse, nyretap og død.27,28 KPMP utførte en systematisk gjennomgang av nyrebiopsikomplikasjoner for å kvantifisere disse. risikoer for potensielle deltakere og deres leverandører.29 Videre har KPMP som mål å minimere disse risikoene og å avsløre dem gjennom en omfattende informert samtykkeprosess som er transparent og respekterer individuell autonomi. I tillegg vil KPMP prospektivt samle inn data om både fordeler (for deltakere og kliniske leverandører) og risikoer for å avgrense informert samtykke over tid og bedre kvantifisere biopsiresultater for det bredere samfunnet.

Det veiledende prinsippet for å utføre nyrebiopsien er å optimalisere pasientsikkerheten. Sikkerhet har blitt vektlagt gjennom hele KPMP ved å utvikle en sikkerhetskultur, spesifikke sikkerhetsorienterte protokoller og prosedyrer for å overvåke og tilpasse protokollen etter behov (tabell 4). Mange elementer i KPMP-nyrebiopsiprotokollen er standardiserte, mens noen elementer er fleksible for å matche prosedyreekspertisen på individuelle KPMP-rekrutteringssteder.

Alle perkutane nyrebiopsier utføres av erfarne, KPMP-sertifiserte operatører ved hjelp av 16-gauge-nåler og veiledning i sanntid. KPMP-sertifiserte operatører må vise at de har gjennomført 35 biopsier i løpet av de siste to årene med en alvorlig komplikasjonsrate på mindre enn 10 prosent, og 85 prosent av biopsiene må ha vært tilstrekkelige for diagnose. Maksimalt fem pasninger er tillatt for å oppnå et mål på tre biopsikjerner. Operatører kan være nefrologer eller radiologer. For deltakere som gjennomgår åpen laparotomi, vil kirurger utføre biopsier ved å bruke 16-gauge nåler med direkte visualisering av nyren. Sjekklister brukes for å sikre at alle biopsier kun utføres under passende forhold, inkludert å sikre at vitale tegn og laboratorieparametere er innenfor sikkerhetsgrensene. Uønskede hendelser blir prospektivt konstatert og overvåket av en intern KPMP-sikkerhets- og vurderingskomité samt et eksternt datasikkerhetsovervåkingsråd og et enkelt institusjonelt revisjonsutvalg.

Nyrevevsbehandling og analyse

En av de store utfordringene for KPMP er å maksimere bruken av begrenset nyrevev tilgjengelig for både tradisjonell patologisk diagnose og flere molekylære evalueringer. For dette formål gjennomførte patologer, forskere og nefrologer som spenner over alle KPMP-steder et samarbeid for å utforme en konsensusprotokoll for å behandle nyrebiopsivev (figur 2). Protokollen ble informert av en serie pilotstudier og inneholder streng kvalitetskontroll ved hvert trinn. Nyrebiopsivev triageres av en patolog i biopsisuiten, og den mest optimale biopsikjernen velges for tradisjonell histologisk evaluering ved bruk av algoritmer tilgjengelig på kpmp.org/researcher-resources/. Denne diagnostiske kjernen behandles lokalt på rekrutteringsstedet for lysmikroskopi, immunfluorescens og elektronmikroskopi, og en klinisk patologirapport basert på denne kjernen genereres og returneres til deltaker og klinisk omsorgsteam. Eventuelt gjenværende vev fra denne kjernen sendes deretter til et sentralt biolager for forskningsbruk for å gjøres tilgjengelig for vevsavhøringssteder for multipleksede avbildningsstudier. To andre kjerner behandles raskt for dypmolekylær fenotyping og fryses for transport til et sentralt biolager ved University of Michigan.

Alle nettsteder viser formelt klarhet for nyrebiopsi og vevskonservering, inkludert sertifisering for å opprettholde ferdigheter. Alle reagenser og forsyninger sendes som standardiserte, forhåndsmerkede sett fra det sentrale biorepositoriet. Lysbilder generert på rekrutteringssteder skannes sentralt for digital visning og analyse, og vev øremerket for forskningsstudier sendes til det sentrale biolageret og distribueres deretter til vevsavhøringssteder.

Teknologier brukt på nyrevevsavbildning, transkriptomikk, proteomikk og romlig metabolomikk (figur 2). Disse teknologiene forventes å utvikle seg, og ytterligere teknologier vil bli lagt til. Kvalitetskontroll er vektlagt gjennom prosessering og analyse, inkludert nøye oppmerksomhet på preanalytiske forhold som vevshåndtering og lagring, assay-pålitelighet, sammenligninger på tvers av teknologier og skift og drift i analyser over tid.

Referanse nyrevev

Referansenyrevev avhørt ved hjelp av KPMP-teknologi er nødvendig for å fylle ut et nyreatlas i helse og gi kontekst for nyresykdommer. Nefrektomi og nyrevev fra avdøde donorer har blitt brukt i KPMP-pilotstudier for å optimalisere protokollen og utvikle en innledende versjon av et referanseatlas.30,31 Imidlertid er disse anskaffelsesmetodene gjenstand for artefakter inkludert iskemi som kan endre genuttrykk og protein og metabolitt vesentlig. innhold i vev. Derfor utvikler KPMP partnerskap og protokoller for å oppnå bedre kilder til sunt referansenyrevev fra levende nyredonorer så vel som personer uten klinisk tydelig nyresykdom som gjennomgår invasive nyreprosedyrer, for eksempel perkutan nefrolitotomi for isolert nefrolithiasis. Disse referansevevene vil bli behandlet og avhørt ved bruk av KPMP-protokoller og inkludert i KPMP-vevsatlaset.

Studieresultater

KPMP fastslår en rekke utfall i samsvar med de overordnede målene (tabell 3). Disse starter med evalueringen av risikoene og fordelene ved selve nyrebiopsien fordi erfaring med nyrebiopsier i målpopulasjonene er begrenset. Nyrebiopsiresultater fastslås gjennom prospektive spørreskjemaer administrert til deltakere, klinikere og studieetterforskere, samt nøye overvåking av uønskede hendelser. I tillegg regnes utviklingen av et åpen kildekode nyrevevsatlas og molekylærbaserte sykdomsundertyper som eksplisitte leveranser av KPMP.

KPMP følger også deltakere for mer tradisjonelle helseutfall, inkludert progresjon av CKD, AKI-utfall (for AKI-deltakere) og andre helsehendelser, som definert i tabell 4. Data for disse utfallene innhentes gjennom overvåking av elektroniske helsejournaler, USRDS registeret, og den nasjonale dødsindeksen i tillegg til personlige og eksterne studiebesøk. Det gjøres en omfattende innsats for å beholde deltakerne for klinisk oppfølging, med KPMP-omfattende pasientrepresentanter og rådgivende råd for rekrutteringsnettsteder som spiller nøkkelroller i å utvikle og implementere omfattende engasjement- og oppbevaringsplaner.

Prøvestørrelse

Foreløpig er det utilstrekkelig data til å beregne pålitelige effektestimater eller prøvestørrelser som er nødvendige for å oppnå målene til KPMP. Derfor planlegger KPMP å registrere 200 deltakere, et antall som vurderes å være trygt og gjennomførbart gitt kompleksiteten til den kliniske protokollen, i løpet av den første fasen (til midten av -2022). Biopsier fra disse deltakerne vil bli brukt til å evaluere sikkerheten, generere innledende versjoner av referansenyreatlaset (sammen med referansevev), og identifisere innledende mekanismebaserte sykdomsundergrupper. Dessuten vil biopsier fra disse deltakerne bli brukt til å forstå variasjon innen nyreceller av lignende avstamning, mellom forskjellige celletyper, på tvers av vevsprøver fra samme individ, mellom individer med samme nyresykdomssubtype, mellom sykdomsundertyper og i assosiasjoner til sykdomsundertyper med kliniske utfall for populasjonene som er studert og teknologier brukt av KPMP. Disse dataene vil veilede prøvestørrelsesberegninger for fremtidig arbeid.

Nyreatlas

Et nytt nyrevevsatlas som karakteriserer celletyper, plasseringer og funksjoner innen helse og sykdom vil være et sentralt produkt av KPMP-arbeidet. Atlaset vil integrere digital patologi, transkriptomikk, proteomikk og metabolomikk med kliniske data, presentere et sett med kuraterte multiskalare to- og tredimensjonale kart over nyrevev, og tilby analyse- og visualiseringsverktøy for brukere (Figur 3). Ontologier vil bli utviklet for semantisk å integrere disse komponentene og koble dem til komplementære dataressurser. Atlaset vil inneholde data om klinisk sykdomsfritt referansevev for å hjelpe til med å forstå nyrestruktur og funksjon i ny detalj, samt datasett som inneholder resultater fra påmeldte KPMP-deltakere med CKD eller AKI, definert ved hjelp av nyrebiopsi og detaljerte kliniske egenskaper. State-of-the-art algoritmer vil bli brukt for å se digital histologi og søke strukturelle funksjoner i sanntid. Nyreatlaset vil være tilgjengelig via kpmp.org og vil gi tilgang til alle behandlede og rådata (etter rensing) generert av KPMP. Inngangsportaler vil bli etablert for vanlig forventede typer brukere, inkludert klinikere, patologer, forskere og pasienter.

Open source-plattform

KPMP ble unnfanget som en åpen kildekode-plattform for raskt å dele nye data med pasienter, klinikere og forskere som undersøker nyrehelse og -sykdommer eller bredt undersøker menneskelig biologi. Som sådan er KPMP-etterforskere forpliktet til å gjøre data offentlig tilgjengelig så snart de passerer interne kvalitetskontroller, fra våren 2020, samtidig som de beskytter deltakernes personvern. For det formål er KPMP-data tilgjengelig for nedlasting, tilgjengelig via KPMP-nettstedet, kpmp.org. Data som medfører risiko for individuell identifikasjon krever en databruksavtale for tilgang som fastsetter at det ikke vil bli gjort forsøk på å identifisere deltakere på nytt. KPMPs retningslinjer for deling av data, protokoller og prosedyremanualer er også fritt tilgjengelig fra studienettstedet.

For å maksimere integrasjon, spredning og samarbeid, utviklet og bruker KPMP ontologier for å klassifisere alle innsamlede data. Ontologier er systemer som klassifiserer symptomer, tegn, tilstander og deres forhold. Bruk av vanlige ontologier kan gjøre det lettere å kombinere data på tvers av studier.32 KPMP har tatt en lederrolle i å utvikle og foredle nyresykdomsontologier. For eksempel var KPMP vertskap for et internasjonalt nyrefokusert ontologimøte i Seattle, WA sommeren 2018.

Partnerskap

KPMP oppfordrer også til nye partnerskap, inkludert partnerskap med akademiske etterforskere, helsevesen og industri. Slike partnerskap anmodes aktivt gjennom forespørsler om kunngjøringer om finansieringsmuligheter (https://kpmp.org/opportunitypool/) og kan også startes gjennom tilleggsstudieapplikasjoner for å få tilgang til KPMP-deltakere eller prøver. Konkurransedyktige reisestipender tilbys for å presentere forskningsplakater på KPMP Steering Committee-møter, som unge etterforskere oppfordres spesielt til å søke. I tillegg er KPMP designet for å integrere og synergi med andre atlas-tiltak, for eksempel HuBMAP (https://commonfund.nih.gov/hubmap), GUDMAP (https://gudmap.org) og Human Cell Atlas (https: //www.humancellatlas.org/). KPMPs retningslinjer for eksternt samarbeid og tilleggsstudier er tilgjengelig på kpmp.org.

Utfordringer

De første utfordringene til KPMP inkluderer å utvikle en ny protokoll som er trygg, etisk, streng, gjennomførbar og akseptabel for deltakerne. Denne rapporten fremhever de grunnleggende aspektene ved denne protokollen, og ytterligere rapporter vil gi ytterligere detaljer om pasientengasjement, vevsbehandling og patologi, molekylær avhør og datavisualisering. Det gjenstår en rekke ekstra utfordringer. Kvalitetskontroll må opprettholdes gjennom hele innsamlingen og analysen av vev og data. Begrensede mengder nyrevev må deles mellom flere informative teknologier, inkludert lovende nye teknologier som dukker opp under studien. Tilstrekkelig antall deltakere må registreres for å adressere alle kilder til variasjon, hvis omfang ennå ikke er fullstendig definert. Nyrevevsstatus ved et enkelt øyeblikksbilde i tid må være relatert til sykdommer som utvikler seg over tid og til langsiktige kliniske utfall. Rike kliniske fenotypedata om nyrefunksjon utover eGFR og albuminuri kan være nødvendig for å lage nye sykdomsklassifiseringer. Data vil bli gjort tilgjengelig for offentlig bruk på en måte som fremmer integrasjon med komplementære ressurser, basert på vanlige metadata og ontologier som krever videreutvikling.

Visjon for fremtiden

KPMP er et nytt initiativ som søker å redefinere og omklassifisere vanlige nyresykdommer ved å kombinere dyp molekylær fenotyping med kliniske egenskaper, innovativ digital patologi og relevante kliniske resultater. Data generert av KPMP vil forbedre kunnskapsbasen for et bredt spekter av forskning innenfor og utenfor nefrologi, organisert i et nyrevevsatlas og formidlet gjennom en åpen kildekode-plattform. Kortsiktige mål for dette arbeidet inkluderer utvikling av nye mekanismebaserte undertyper av nyresykdommer som er vanlige, men heterogene, og for å hjelpe til med å identifisere og prioritere mål for intervensjon. Slike fremskritt vil støtte kliniske studier, muliggjøre plattformforsøk og andre innovative metoder for å teste ny diagnostikk og behandlinger.33

I prosessen har KPMP som mål å redefinere diagnosen og forståelsen av både CKD og AKI. Den vil utførlig vurdere rollen til nyrebiopsi i diagnostisering og behandling av disse nyresykdommene. Nye metoder for molekylær analyse, digital patologi, bildeteknikker og bioinformatikk forventes å bli standard for diagnostisering av nyresykdom, og nye protokoller kan utvikles for å redusere risikoen for nyrebiopsi, lette riktig utvalg av pasienter og identifisere de som kan ha mest nytte av prosedyren. Disse bidragene bør forbedre nytte-risiko-profilen ved nyrebiopsi og øke bruken i klinisk praksis. Pasienter kan selv få fullmakt til å be om muligheten for en nyrebiopsi fra leverandørene sine. I tillegg kan biomarkører utvikles for nøyaktig å identifisere nyrepatologi. Nyrepresisjonsmedisin tilbyr utallige muligheter for å forbedre vitenskap og helse, og KPMP sammen med lignende forskningsinitiativer vil stimulere interessen for nefrologi for å lokke en ny generasjon til å innovere på KPMP-stiftelsen.

Til syvende og sist er målet med KPMP å forbedre helsen til pasienter med og i risiko for nyresykdommer ved å muliggjøre diagnose og behandling på individuelt nivå. For å oppnå dette målet har KPMP-etterforskere til hensikt å fremme nyrepresisjonshelse ved å klassifisere sykdomsundergrupper for å stratifisere pasienter basert på molekylære mekanismer for sykdom og identifisere kritiske celler og veier som mål for nye kliniske strategier. Data vil bli visualisert og spredt gjennom et nytt nyrevevsatlas og delt åpent for å katalysere nye diagnostiske og terapeutiske tilnærminger for CKD og AKI.

Referanser

1. Sentre for sykdomskontroll og forebygging. Nettstedet for Chronic Kidney Disease Surveillance System. https://nccd.cdc.gov/CKD (åpnet 26. august 2019.

2. Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN, et al. Kliniske manifestasjoner av nyresykdom blant amerikanske voksne med diabetes, 1988–2014. JAMA 2016; 316(6): 602–10. [PubMed: 27532915]

3. Al-Jaghbeer M, Dealmeida D, Bilderback A, Ambrosino R, Kellum JA. Klinisk beslutningsstøtte for AKI på sykehus. J Am Soc Nephrol 2018; 29(2): 654–60. [PubMed: 29097621]

4. Kellum JA, Lameire N, Group KAGW. Diagnose, evaluering og behandling av akutt nyreskade: et KDIGO-sammendrag (del 1). Crit Care 2013; 17(1): 204. [PubMed: 23394211]

5. Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL. Akutt nyreskade og kronisk nyresykdom som sammenkoblede syndromer. N Engl J Med 2014; 371(1): 58–66. [PubMed: 24988558]

6. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, et al. Global nyrehelse 2017 og utover et veikart for å lukke gap i omsorg, forskning og politikk. Lancet 2017; 390(10105): 1888–917. [PubMed: 28434650]

7. Fox CS, Matsushita K, Woodward M, et al. Assosiasjoner av nyresykdomstiltak med dødelighet og nyresykdom i sluttstadiet hos personer med og uten diabetes: en metaanalyse. Lancet 2012; 380(9854): 1662–73. [PubMed: 23013602]

8. Breyer MD, Susztak K. Den neste generasjonen terapeutika for kronisk nyresykdom. Nature Reviews Drug Discovery 2016; 15(8): 568–88. [PubMed: 27230798]

9. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, et al. Forening av trypanolytiske ApoL1-varianter med nyresykdom hos afroamerikanere. Science (New York, NY 2010; 329(5993): 841–5.

10. Bonventre JV, Yang L. Cellulær patofysiologi av iskemisk akutt nyreskade. J Clin Invest 2011; 121(11): 4210–21. [PubMed: 22045571]

11. Ralto KM, Rhee EP, Parikh SM. NAD( pluss ) homeostase i nyrehelse og sykdom. Nature Reviews Nephrology 2020; 16(2): 99–111. [PubMed: 31673160]

12. Alpers CE, Hudkins KL. Musemodeller av diabetisk nefropati. Gjeldende mening i nefrologi og hypertensjon 2011; 20(3): 278–84. [PubMed: 21422926]

13. Brosius FC 3rd, Alpers CE, Bottinger EP, et al. Musemodeller av diabetisk nefropati. J Am Soc Nephrol 2009; 20(12): 2503–12. [PubMed: 19729434]

14. Bonventre JV, Basile D, Liu KD, et al. AKI: en vei fremover. Clinical Journal of American Society of Nephrology: CJASN 2013; 8(9): 1606–8. [PubMed: 23868899]

15. Breyer MD, Coffman TM, Flessner MF, et al. Diabetisk nefropati: en nasjonal dialog. Clinical Journal of American Society of Nephrology: CJASN 2013; 8(9): 1603–5. [PubMed: 23788618]

16. Kaskel F, Batlle D, Beddhu S, et al. Forbedre CKD-terapier og omsorg: en nasjonal dialog. Clinical Journal of American Society of Nephrology: CJASN 2014; 9(4): 815–7. [PubMed: 24509296]

17. Bonventre JV, Boulware LE, Dember LM, et al. Nyreforskningens nasjonale dialog: klargjøring for å komme videre. Clinical Journal of American Society of Nephrology: CJASN 2014; 9(10): 1806–11. [PubMed: 25225184]

18. KDIGO retningslinjer for klinisk praksis for lipidbehandling ved kronisk nyresykdom. Kidney Int Suppl 2013; 3(3): 259–305.

19. Hall YN, Himmelfarb J. The CKD Classification System in the Precision Medicine Era. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12(2): 346–8. [PubMed: 27903598]

20. Lambers Heerspink HJ, Oberbauer R, Perco P, et al. Legemidler som møter det molekylære grunnlaget for diabetisk nyresykdom: bygge bro fra molekylær mekanisme til personlig medisin. Nephrol Dial Transplant 2015; 30 Suppl 4: iv105–12. [PubMed: 26209732]

21. Collins FS, Varmus H. Et nytt initiativ om presisjonsmedisin. N Engl J Med 2015; 372(9): 793–5. [PubMed: 25635347]

22. Obama B. Bemerkninger fra presidenten om presisjonsmedisin. 1 30, 2015. Tilgjengelig på: https:// obamawhitehouse.archives.gov/the-press-office/2015/01/30/remarks-president-precision-medicine (åpnet 20. november 2019).

23. Tavassoly I, Goldfarb J, Iyengar R. Systembiologi primer: de grunnleggende metoder og tilnærminger. Essays i biokjemi 2018; 62(4): 487–500. [PubMed: 30287586]

24. Mulder S, Hamidi H, Kretzler M, Ju W. En integrativ systembiologitilnærming for presisjonsmedisin ved diabetisk nyresykdom. Diabetes, fedme & Metabolisme 2018; 20 Suppl 3: 6–13.

25. Kimmel PL, Jefferson N, Norton JM, Star RA. Hvordan samfunnsengasjement øker NIDDK-forskningen. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14(5): 768–70. [PubMed: 30917992]

26. Perazella MA, Coca SG, Hall IE, Iyanam U, Koraihy M, Parikh CR. Urinmikroskopi er assosiert med alvorlighetsgraden og forverringen av akutt nyreskade hos innlagte pasienter. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(3): 402–8. [PubMed: 20089493]

27. Corapi KM, Chen JL, Balk EM, Gordon CE. Blødningskomplikasjoner av naturlig nyrebiopsi: en systematisk gjennomgang og metaanalyse. Am J Kidney Dis 2012; 60(1): 62–73. [PubMed: 22537423]

28. Moledina DG, Luciano RL, Kukova L, et al. Nyrebiopsirelaterte komplikasjoner hos sykehusinnlagte pasienter med akutt nyresykdom. Clinical Journal of American Society of Nephrology: CJASN 2018; 13(11): 1633–40. [PubMed: 30348813]

29. Poggio ED, McClelland RL, Blank K, et al. Systematisk gjennomgang og metaanalyse av innfødte nyrebiopsikomplikasjoner. CJASN [under trykk] 2020.

30. Lake BB, Chen S, Hoshi M, et al. En enkeltkjerne RNA-sekvenseringsrørledning for å dechiffrere den molekylære anatomien og patofysiologien til menneskelige nyrer. Nat Commun 2019; 10(1): 2832. [PubMed: 31249312]

31. Menon R, Otto EA, Hoover P, et al. Encellet transkriptomikk identifiserer fokale segmentelle glomerulosklerose-remisjon endotelbiomarkører. JCI-innsikt 2020; 5(6).

32. Kohler S, Vasilevsky NA, Engelstad M, et al. The Human Phenotype Ontology in 2017. Nukleinsyreforskning 2017; 45(D1): D865–D76. [PubMed: 27899602]

33. Heerspink HJL, Perkovic V. Forsøksdesigninnovasjoner for å akselerere terapeutiske fremskritt ved kronisk nyresykdom: Flytting fra enkeltforsøk til en pågående plattform. Clin J Am Soc Nephrol 2018; 13(6): 946–8. [PubMed: 29700075]

For more information:1950477648nn@gmail.com