Revurdering av metabolsk dysfunksjon ved nevrodegenerasjon: Fokus på mitokondriell funksjon og kalsiumsignalering del 3

Ulike andre endringer i mitokondriell funksjon har blitt rapportert i HD. Nylig avslørte en undersøkelse av HD-pasientavledede induserte pluripotente stamceller (iPSCs) og differensierte nevrale stamceller endret mitokondriemorfologi (rund og fragmentert struktur), lavere mitokondriell respirasjon, reduserte ATP-nivåer og kompleks III-aktivitet, aktivering av apoptose og [økt glykolyse 168].

Huntingtons sykdom er en genetisk lidelse som påvirker pasientens nervesystem. Selv om Huntingtons sykdom kan ha stor innvirkning på en pasients fysiske og mentale helse, betyr det ikke at de ikke kan opprettholde et visst minnenivå.

Mange mennesker med Huntingtons sykdom er fortsatt i stand til å opprettholde normal hukommelse i de tidlige stadiene. Studier har vist at tidlig diagnose og behandling kan bidra til å bevare pasientenes kognitive evner og hukommelse. I tillegg kan regelmessig hjernetrening, læringsutvidelse og opprettholdelse av en optimistisk holdning også hjelpe pasienter med Huntingtons sykdom med å opprettholde stabil hukommelse.

Men etter hvert som Huntingtons sykdom utvikler seg, vil pasientenes kognitive evner og hukommelsesevner bli mer alvorlig påvirket. Men likevel er det fortsatt metoder og strategier for å hjelpe pasienter med å opprettholde en normal levestandard så mye som mulig. For eksempel kan familiemedlemmer og omsorgspersoner utvikle daglige aktivitetsplaner for å gi pasienter nødvendig hjelp slik at de kan møte livet mer selvsikkert.

Samlet sett er forholdet mellom pasienter med Huntingtons sykdom og hukommelse komplekst og variert. Selv om pasienter med Huntingtons sykdom kan oppleve kognitive problemer og hukommelsesproblemer, er de ikke hjelpeløse. Gjennom aktive behandlings- og livsstilsstrategier kan pasienter opprettholde sitt kognitive og hukommelsesnivå så stabilt som mulig. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche er et tradisjonelt kinesisk medisinsk materiale med mange unike effekter, hvorav en er å forbedre hukommelsen. Effekten av Cistanche kommer fra de ulike aktive ingrediensene den inneholder, inkludert garvesyre, polysakkarider, flavonoidglykosider osv. Disse ingrediensene kan fremme hjernens helse på mange måter.

improve memory

Klikk vet 10 måter å forbedre hukommelsen

Proteomisk analyse udifferensierte humane HD embryonale stamceller fant en reduksjon i nøkkelproteiner involvert i ETC før observerbare forskjeller i huntingtinprotein [169]. Disse studiene antyder at mitokondriell funksjon er svekket tidlig i HD-patogenesen.

Mitokondriell dysfunksjon er også knyttet til glutamatmediert eksitotoksisitet i HD, som er knyttet til defekter i mCa2+ homeostase. Studier indikerer tidlige abnormiteter i mCa2+ som bidrar til HD-patologi [170]. For eksempel har mitokondrier fra HS-pasienter økt sannsynlighet for mPTP-åpning, mitokondriell hevelse, oksidativ stress og mCa2+-overbelastning [170, 171].

Som i andre NDDer, er nedsatt aksonal transport også rapportert i HD [172] og kan være forårsaket av mitokondriell dysfunksjon og nedsatt ATP-produksjon. Disse funnene støtter en fremtredende rolle i mitokondrie- og metabolske defekter i HD-patogenesen.

Til sammen støtter en rekke studier at mitokondriell dysfunksjon og energisvekkelse oppstår før åpenbare patologiske symptomer og ser ut til å være sentrale i å drive utviklingen av forskjellige NDDer.

Vi antar at metabolsk og mitokondriell dysfunksjon er et resultat av ICa2+ dysfunksjon og ombygging av mCa2+utvekslingsmaskineriet, som, selv om det i utgangspunktet var ment å være kompenserende, forårsaker en rekke hendelser som kulminerer i nevrodegenerasjon (fig. 2) ).

Molekylære mekanismer for endrede metabolisme-NDDer

Ovenfor skisserte vi eksperimentelle bevis som knytter nedsatt energimetabolisme til initiering eller progresjon av NDD. Dette har ført til hypotesen om at defekter i mitokondriell energiproduksjon starter en kaskade av hendelser som forårsaker nevroncelledød observert i NDDer [173].

Imidlertid har ytterligere arbeid økt muligheten for at primære defekter i andre cellulære prosesser sekundært kan svekke mitokondriell bioenergi og bidra til NDD-patogenese [10, 174].

Potensielle mekanismer som kan endre metabolismen i NDDs (fig. 3), og betydningen av slik endret metabolisme for NDDs etiologi, er diskutert nedenfor.

Kalsiumsignalering

Kalsiumsignalering er nødvendig for nevronal funksjon og regulerer en rekke prosesser, inkludert nevronal eksitabilitet, nevrotransmitterfrigjøring, mitokondriell metabolisme og celledød.

Tett kontroll over iCa2+-fux er derfor avgjørende for koordinert aktivitet og nevronal homeostase. Som diskutert ovenfor, har endret Ca2+-homeostase blitt rapportert i NDD og kan bidra til nevronal dysfunksjon og død (gjennomgått i [175]).

Denne delen diskuterer virkningen av endret Ca2+-håndtering i ulike subcellulære rom og dens innvirkning på metabolismen.

short term memory how to improve

Intracellulært kalsium

Forstyrrelse av global ICa2+ homeostase endrer Ca2+innholdet i avdelinger, inkludert ER og mitokondrier. Begge organellene er involvert i patofysiologien til NDD, og endrede ICa2+-nivåer kan derfor bidra til NDD-progresjon. Faktisk er Ca2+-overbelastning et allment akseptert trekk ved NDDer og er en sannsynlig årsak til funksjonssvikt og død av nevronpopulasjonene som er berørt av disse sykdommene [176].

Forhøyet ICa2+-innhold er et vanlig trekk ved AD og er spesielt uttalt i nevroner som inneholder NFT-er[177]. Forhøyet iCa2+ i AD kan ha skadelige effekter ved å endre Ca2+-avhengig signalering.

To eksempler på Ca2+-avhengige proteiner i nevroner er fosfatasecalcineurin og Ca2+/calmodulin-avhengig proteinkinase II (CaMKII). Endret calcineurin og CaMKII-signalering har vært knyttet til hukommelsessvikt, synaptisk tap og nevrodegenerasjon, alle trekk ved ADprogresjon [178].

Slike funn har inspirert «Ca2+hypotesen om AD», som foreslår at cellulær Ca2+-dysregulering er en sentral driver for sykdomsprogresjon [179,180].

Mens Ca2+-dysregulering sannsynligvis går foran nevrodegenerasjon, beskriver flere rapporter mekanismer som gjør at A direkte hever ICa2+-innhold, noe som antyder en ivrig positiv tilbakemeldingssløyfe som forsterker Ca2+-overbelastning.

For det første kan A fremme ROS-produksjon og påfølgende oksidasjon av membranlipider som kan forstyrre cellulær ionetransport [181]. For det andre kan A-peptider danne Ca2+-permeable porer i plasmamembranen, noe som tillater en direkte tilstrømning av Ca2+ inn i nevronet [182].

Denne ideen støttes av observasjonen at neuritter med mer A har høyere nivåer av ICa2+ [183]. En er også foreslått for å stimulere Ca2+-opptak gjennom L-type spenningsstyrte Ca2+-kanaler [184], men denne oppfatningen er fortsatt diskutert [185].

Til slutt kan A hyperaktivere NMDA-reseptoren, noe som fører til cellulær Ca2+-overbelastning [186]. Dysregulert Ca2+-håndtering er også involvert i patofysiologien til PD [187].

Nevroner med -synukleinmutasjoner har økt plasmamembranionpermeabilitet, muligens på grunn av dannelsen av porer av mutant -synuklein [188]. Farmakologisk hemming av Cav1.3L-type Ca2+-kanaler er beskyttende i dyremodeller av PD [189], noe som tyder på at økt ionekanalaktivitet bidrar til overflødig ICa2+-inngang.

Butikkoperert kalsiumtilgang er også svekket ved PD og fører til uttømming av ER Ca2+ innhold [175].

På samme måte er nevronal Ca2+ dysregulering et vanlig trekk ved HD [190]. mHtt kan stimulere NMDA-reseptorer i middels spiny striatalneuroner, noe som potensielt kan føre til overflødig ICa2+ [176].

Dessuten binder mHtt seg til og potenserer IP3-reseptorsignalering, noe som øker Ca2+-frigjøring fra akuttmottaket [191]. Disse kombinerte effektene har alle en tendens til å tømme ER for Ca2+ og kan til slutt forbedre butikkdrevet Ca2+-inngang [192], og sette opp en kontinuerlig syklus som fremmer økt ICa2+belastning.

ER kalsium

Endringer i iCa2-håndtering i NDD-er kan forårsake sekundære endringer i ER Ca2+-belastning. ER spiller en kritisk rolle i å regulere cellulær energi via regulert frigjøring av Ca2+ nær steder med ER-mitokondriell kontakt.

ways to improve memory

Kort sagt, disse diskrete stedene for ER-mitokondriell apposisjon (undersøkt videre nedenfor under "MAMs" eller mitokondrieassosierte membraner) skaper et mikrodomene der Ca2+-konsentrasjonen kan stige til nivåer så mye som 20×større enn i bulkcytosolen [ 193, 194].

Denne lokaliserte, høye Ca2+-konsentrasjonen er nødvendig for aktivering av mCa2+-opptaksmaskineriet (gate av demtCU) og effektiv ER-til-mitokondrier Ca2+-overføring [195].

Interorganell Ca2+-transport er spesielt viktig for å regulere ICa2+-homeostase i nevroner og er ikke bare involvert i energisk homeostase, men også i vesikkelhandel og nevrotransmitterfrigjøring [196,197].

Enhver strukturell forstyrrelse i ER-mitokondrielle kontaktsteder i NDDer og påfølgende forstyrrelser i ER-mitokondriell Ca2+-overføring har potensial til å forverre Ca2+-stress og akselerere sykdomsprogresjonen.

I tillegg vil endret ER Ca2+-innhold og ER Ca2+utgivelse påvirke mCa2+-innhold. Som diskutert i neste avsnitt, kan enten utilstrekkelig eller overdreven mCa2+-innhold svekke mitokondriell metabolisme og signalering, og dermed underliggende betydningen av endret ER Ca2+-håndtering for cellulær bioenergetikk i NDD.

Mitokondriell kalsium

Gitt den sentrale rollen til mCa2+ i regulering av cellulær metabolisme og overlevelse, er det ikke overraskende at endret mCa2+-håndtering rapporteres i cellulære NDD-modeller.

NDD-er er universelt assosiert med mCa2+-overbelastning, som kan svekke cellulær metabolisme ved å indusere oksidativt stress, som i seg selv kan svekke OxPhos; og ved å indusere mPTP, som kompromitterer ATP-produksjonen ved å kollapse Δψm [198, 199].

I AD kan mCa2+-overbelastning skyldes overdreven ERto-mitokondriell Ca2+-overføring indusert av A-oligomerer [200]. Det er også rapporter om at A akkumulerer inmitokondrier og interagerer med matrix mPTP-regulatoren cyclophilin D, og øker dermed permeabilitetsovergangen [201, 202] og svekker mitokondriell energi på en Ca2+-uavhengig måte.

Nyere resultater fra laboratoriet vårt indikerer at mCa2+ efux er kompromittert i AD, på grunn av nedregulering av NCLX, som ytterligere fremmer mCa2+-overbelastning [77].

Tegn på mCa2+-overbelastning er observert i cellulære modeller av PD indusert av ekspresjon av mutant -synuklein.

Disse inkluderer tap av Δψm, cristae-struktur og ATP-innhold, funksjoner som forverres ved samtidig uttrykk for mutant PINK1 og reddet av farmakologisk blokade av mCa2+-opptak [203].

-synuklein kan akkumuleres i mitokondrier og øke mCa2+-innholdet, noe som fører til økt ROS-produksjon [204]. Motstridende rapporter [205] antyder imidlertid at effekten av -synuklein på mCa2+-homeostase kan være mer nyansert.

I noen tilfeller kan -synuklein være fordelaktig ved å fremme ER-mitokondrielle kontakter for å forbedre ER-til-mitokondriell Ca2+-overføring og støtte mitokondriell bioenergetik [206].

Endret mCa2+-håndtering har blitt foreslått i HD, men eksisterende rapporter har gitt ulike konklusjoner på dette punktet. Leseren henvises til en nylig anmeldelse av Cali et al. [198] for en mer detaljert diskusjon.

Mitokondrie-assosierte membraner

Mitokondrieassosierte membraner (MAMs) er regioner der ER er nær den ytre mitokondrielle membranen for å tillate krysstale mellom disse organellene.

MAM-er er spesielt viktige for utveksling av Ca2+ og fosfolipider, som begge påvirker ER/mitokondriell funksjon og dermed har dype effekter på cellulær metabolisme og generell homeostase (gjennomgått i [207]).

MAM-er er nødvendige for syntese av lipider som fosfatidylkolin [208], med mitokondriet som stedet for fosfatidyletanolamin (PE), en mellomproduksjon av fosfatidylkolin.

PE er avgjørende for generell mitokondriell morfologi og funksjon[209]. MAM-er er også beriket for proteiner involvert i mitokondriell fisjon og fusjon [210, 211], og kan derfor påvirke mitokondriell dynamikk, morfologi og biogenese.

memory enhancement