Redokseffekter av molekylært hydrogen og dets terapeutiske effekt ved behandling av nevrodegenerative sykdommer del 2

6. Effekter av molekylært hydrogen på dyre- og menneskemodeller av nevrodegenerative sykdommer

PD er forårsaket av døden av dopaminerge nevroner ved SNpc i mellomhjernen og er den nest vanligste ND etter AD. PD er forårsaket av to mekanismer: overdreven OS og det unormale ubiquitin-proteasomsystemet [17,76].

Dopamin i seg selv er en prooksidant og dopaminerge celler er ment for eksponering for høye nivåer av ROS. I nevroncellekroppen induserer et uregelmessig ubiquitin-proteasomsystem ofte akkumulering av uløselig -synuklein, noe som resulterer i nevroncelledød.

Ved å stereotaktisk injisere katekolaminergiskneurotoksin 6-hydroksydopamin i høyre striatum, opprettet en forskergruppe en rottehemiPD-modell, og H2 ble vist å ha en positiv innvirkning [77].

En annen studie demonstrerte en lignende fremtredende effekt av HRW på en MPTP-indusert musemodell av PD [76]. Det er interessant å merke seg at H2-nivåene som ble brukt for MPTP-mus bare var 5 %, de nest laveste alle studier på gnagere eller mennesker som tidligere hadde blitt publisert. AD er den vanligste ND og er preget av uregelmessig -amyloid (A) andtau akkumulering, med store aggregater kjent som senile plakk og nevrofibrillære floker [78]. Ulike forskning har vist effekten av H2 i forskjellige dyremodeller av AD [17,33,46].

En forskergruppe rapporterte at administrering av HW forhindret kognitiv svikt og hemmet OS [33]. Samtidig observerte de at HW gjenopprettet nevral spredning av dentate gyrus etter tilbakeholdsstress [33].

Li og kolleger utviklet en intracerebroventrikulær injeksjonsrottemodell av A (1–42) AD [79]. Med HStreatment fant de at redusert lærings- og hukommelsessvikt og redusert A forårsaket nevral betennelse [79].

Klikk vet måter å forbedre hjernefunksjonen på

HS undertrykte også lipidperoksidasjon og inflammatoriske mediatorer, som IL-6 og TNF- [79]. Videre rapporterte Wang og kolleger at de beskyttende effektene av HS kan skyldes aktiveringen av c-Jun N-terminal Kinase (JNK) og nukleær faktor κB (NF-κB) veier [80]. I tillegg rapporterte en studie i en demensmusemodell at administrering av HW reduserte OS og forhindret nedgang i hukommelse og kognisjon samtidig som den økte levetiden hos musene.

Et klinisk forsøk viste at H2 kan forbedre kognisjon i apolipoprotein E4 genotypebærere [53]. Studier har vist forholdet mellom apolipoprotein E i antiinflammatoriske, antiapoptotiske og antioksidative effekter under hjerneskader [81]. I tabell 1 er effektene av H2 på ND-er, slik som PD, AD og andre hjernetilstander oppført.

7. Hydrogenterapi ved neonatale hjernesykdommer

Hjerneforstyrrelser er nøkkelfaktorene i utviklingen av autisme, cerebral lammelse, mental forsinkelse og forskjellige andre svekkelser [99]. Perinatal asfyksi er en av hovedårsakene til neonatal hjerneskade [99]. Betennelse og OS er hovedårsaker til neuronalapoptosis hypoksi-iskemi [100]. Cai og kolleger har rapportert reduksjon av nevronal apoptose fra neonatal hypoksi hos rotter med H2-gassinhalasjon [101].

Unormal oppførsel hos rotter ble forbedret 5 uker etter hypoksi-iskemi med HS-administrasjon i en studie [102]. H2-gass reduserte nevronal skade forårsaket av hjernebarken, hippocampus, basale ganglier og hypoksi-iskemi hjerneventilasjon hos nyfødte griser [75]. En studie viste at inhalering av H2-gass forlenget perioden etter asfyksi fra 4 timer til 24 timer hos nyfødte griser, noe som fremhever H2-gasstranslasjonspotensialet [103]. Administrering av H2 hos nyfødte med iskemisk hjerneskade ble funnet å være svært effektiv i prognostisk forbedring.

Mano og kolleger rapporterte også forbedringen av hippocampalskader forårsaket av IRI, gjennom mors HRW-administrasjon av 4-hydro-xynonenal og8-OHdG på dag 7 etter fødselen [25]. Videre rapporterte en annen studie at H2 forbedret føtal musehjerneskade forårsaket av mors eksponering for LPS [70]. H2-administrasjon i forskjellige former, som HRW, HS eller hydrogeninhalasjon, viser antiinflammatoriske og antioksidanteffekter, som observert i mange studier [33,79,80,84]. H2 kan også stimulere energimetabolismen for å redusere nevronal skade.

For eksempel kan det oppregulere uttrykket av FGF21 [104]. Disse funnene indikerer at prenatal H2-administrasjon kan være en effektiv tilnærming for behandling av inflammatorisk føtalt responssyndrom [104]. En studie viste at sevofluraneksponering forårsaker unormal sosial atferd, lignende toautisme, hos mus [105].

Med dette rapporterte Yonamine og kolleger at H2-gassbehandling eliminerer den økte OS forårsaket av sevofluran hos neonatale mus [106]. I tillegg forhindret samtidig administrering av H2 unormal moradferd senere i voksen alder som følge av neonatal eksponering for sevofluran, noe som indikerer et betydelig H2-gasspotensiale som reduserer uønskede effekter av anestesieksponering [106,107].

8. Mekanismer for hydrogenbehandling ved nevrodegenerative sykdommer

Å forstå virkningsmekanismene til H2 i ND-er er viktig for å fullt ut utforske bruken av H2 i klinisk terapi. OS og betennelse bidrar hovedsakelig til patogenesen av AD, PD og andre nevrodegenerative lidelser. AD er den vanligste ND som forårsaker demens [10,17,78]. I de fleste tilfeller har AD-pasienter redusert læring og hukommelse, kognitiv svikt og sosiale og emosjonelle lidelser [3,108].

Mitokondriell skade er også forårsaket av tau-protein, noe som resulterer i energidysfunksjon, ROS-produksjon og til slutt skade på synaptiske egenskaper. Tau-protein forårsaker også mitokondriell skade, noe som fører til energidysfunksjon, ROS-produksjon og til slutt skade på synaptiske egenskaper. Overproduksjonen av A i hjernen resulterer i dysfunksjon av mitokondrielle komplekser som bidrar til ROS-overproduksjon og adenosintrifosfat (ATP) utarming [80,108,109].

ATP er viktig for aksonal transport og nevrotransmisjon og bidrar til opprettholdelse av ionekanalfunksjon og ionebalanse, både internt og eksternt, i cellene. Uttømming av ATP er derfor årsaken til mitokondrieskade. I tillegg forårsaker en økning i ROS en forskyvning i polene til mitokondrieporene som får ioner av kalsium til å strømme inn i mitokondrier, og dermed forverre mitokondrieskade [109]. ROS kan også påvirke membranfunksjonen, noe som fører til lipidperoksidasjon, oppmuntre til apoptose i celler og en reduksjon i antall nevroner.

Kort sagt, de patogene mekanistiske systemene til AD er kjent for å inkludere kolinerg funksjonsforstyrrelse, amyloidkaskade, OS, betennelse, eksitotoksisitet og steroidhormonmangel [110]. I ND-er, pro-inflammatoriske cytokiner, som NF-κB, IL{{ 3}}, IL-6, IL-10, TNF-, CC-motiv kjemokinligand 2 (CCL-2), interferon- og intercellulært adhesjonsmolekyl-1, er involvert i de antiinflammatoriske effektene av H2 [15,26,43]. Nedgangen i det nukleære bindende domenet leucinrike repetisjon og pyrindomeneholdig protein -3(NLRP3) i ADtransgene musemodeller har vist seg å hemme hukommelsessvekkelse og A-avsetning [111].

En studie av Ren og kolleger viste at H2 hemmer NLRP3-inflammatorisk aktivering i AD-hjerner [112]. I tillegg rapporterte Lin og kolleger at HRW kan øke AMP-aktivert proteinkinase (AMPK). Sirt1-FoxO3a-veier kan spille en rolle i antioksidant-stress, redusere mitokondriell skade, fungere som et nevrobeskyttende middel og nøytralisere ROS forårsaket av AD [113].

Sirt1 kan også indusere autofagi som spiller en nevronal rolle i mange NDer [114]. Autofagi er en viktig prosess for å bevare cellehomeostase, og gjennom fremme av autofagi i AD [114], kan H2 også beskytte celler. Phospho-p38 og JNK deltar i celleoverlevelseskontroll som medlemmer av den mitogenaktiverte proteinkinase (MAPK) [15,80]. Henderson og kolleger rapporterte en forbedret Bax-fosforylering av AD-hjernene og mitokondriell translokasjon forårsaket av OS og p38K [115].

Resultater i mange dyremodeller har vist at H2-vann kan stoppe fosfo-p38- og JNK-aktivering [15,80,116]. Interessant nok rapporterte Hou og kolleger at HRW forbedrer den kognitive funksjonen hos kvinnelige AD-mus ved å redusere østrogennivået i hjernen, ER og hjerneavledet neurotrofisk faktor (BDNF) uttrykk, men ikke hos menn, og uten å påvirke -amyloid forløperproteinbehandling og A-clearance [117]. I tillegg var betennelse og OS mer uttalt hos kvinnelige AD-mus enn hos hanner.

Dette antyder at hydrogen også kan være involvert i patogenesen av AD ved å påvirke ER-BDNF østrogensignalveien [117]. MAPK og signalveien til proteinkinase C kan hemme AD og nevronal skade [70]. Det ble også antatt at BDNF og tyrosinkinase-mottaker Bvar designet for å regulere uttrykket av nevronalt relaterte gener.

Til slutt blir synaptisk plastisitet, læring og evnen til å huske forbedret av H2-behandling [70]. I tillegg var østrogen ER-BDNF-signalveien relatert til antioksidant- og antiinflammatoriske effekter i AD [118]. I patologisk AD-forebygging involverer aktiveringen av ER-signalering også ROS-oppfanging [118]. Derfor inkluderer de viktigste virkningsmekanismene til H2 antiinflammatoriske, antioksidative og antiapoptotiske egenskaper, autofagiregulering og hormonsignalveien [15].

9. Studier relatert til hydrogenterapi ved nevrodegenerative sykdommer

Tallrike studier har undersøkt potensiell bruk av H2-behandling i forskjellige ND-er. I tillegg ble HW observert å øke malondialdehyd og 4-hydroksy-2-nominelle, og OS-markører beriket av kronisk restriksjon. I tillegg ble en økning av inmalondialdehyd og 4-hydroksy-2-nonenal og OS-markører beriket med kronisk restriksjon observert av HW.

Samtidig ble nedgangen i antall prolifererende celler i dentate gyrus, etter begrensende stress, gjenopprettet [33]. Neurogenese fortsetter å endre seg i den voksne hippocampus, som er viktig for læring, hukommelse og plastisitet. Reduksjon i hippocampus nevrogenese kan forårsake kognitive svekkelser og patologiske aggregasjoner, som er karakteristiske for AD [119].

En rapport uttalte at HW kan redusere hukommelse og læringssvikt og A-betennelse, og betydelig forbedre hukommelsens langsiktige potensering (LTP), og synaptisk plastisitet, som har implikasjoner for læring og hukommelse [79]. Dessuten avslørte en annen studie at HS-beskyttelse kan være forårsaket ved hemming av JNK og NF-KB aktivering [80]. Tilsvarende avslørte en studie at aldersrelatert svekkelse av læringskapasitet og hukommelse i aldersakselererte museutsatte 8-stammer kunne forbedres i 30-dagens HW-forbruk [120].

Tallrike studier har vist at apolipoprotein E har antiinflammatoriske, antioksidant- og anti-apoptotiske effekter under hjerneskade [53,81]. Imidlertid antas apolipoprotein E4 å spille en aktiv rolle i den patologiske prosessen til AD for å fremme oksidasjon, fosforylering og A-produksjon [121]. Tabell 2 viser de ulike eksperimentelle studiene knyttet til ND-er. Imidlertid er det fortsatt mange pågående studier og kliniske studier over hele verden.

10. Andre nevrologiske lidelser

Tallrike studier har vist en høy forekomst av CNS-lidelser, inkludert retinaliskemi [82,88,121]. Aktuelle HS øyedråper har blitt administrert regelmessig under iskemiperioder, og dråpene har vist seg å undertrykke en økning av•OH. Videre reduserer HS antall apoptotiske og oksidative celler med retinalstress og forhindrer retinal fortynning med tilhørende aktivering av Muller glia, astrocytter og mikroglia [122].

Dessuten er det rapportert at H2 beskyttet seg mot antimycin og en cisplatin-forårsakende stamme i auditive vevskulturer, noe som tyder på at H2 forhindret ødeleggelse av hårceller, delvis ved å redusere ROS-produksjonen [123–125]. Når øret eksponeres for høye lyder, fører overstimuleringen av hårcellene til ROS-utvikling som forårsaker celledød [90,123]. Intraperitoneal HS-injeksjon har nylig vist seg å beskytte marsvin mot støyindusert hørselstap [125]. I tillegg, i utviklingsland, forårsaker TBI og ryggmargsskade de fleste dødsfall og funksjonshemminger. Det er anslagsvis 200–600 skader per 100,{13}} mennesker i ulike regioner med CNS-skader [126].

Ji og kolleger rapporterte at H2-administrasjon beskyttet den dyre TBI-modellen mot nevronal celledød [127]. H2-gassinhalering forhindrer veksten av oksidative produkter og forbedrer enzymaktiviteten i hjernevevet til endogene antioksidanter (SOD og CAT), noe som resulterer i en rotte-TBI-modell [127]. Dessuten har Dohi og kolleger rapportert at bruken av HRW hemmet TBI-ødem og fullstendig blokkerte uttrykket av patologisk tau hos mus [128]. I tillegg har H2-behandlinger også blitt brukt for å forhindre sepsis og LPS-betennelse i hjernen og for å beskytte karbonmonoksiderodenter mot toksisitet [52,129].

11. Terapeutisk effekt av H2-molekyl

H2 har omfattende og mange effekter på ND, inkludert PD. På grunn av dens fordelaktige effekt er det heller ikke rapportert noen bivirkninger til dags dato. Hjernen kan forsynes med detekterbare H2-mengder gjennom inhalering av H2-gass samt HS-injeksjon [28]. På den annen side er H2-konsentrasjonen for lav til å oppdage ved bruk av en konvensjonell hydrogensensor etter HRW-administrasjon.

Interessant nok har HRW vist bedre resultater enn H2-gass i en dyre-PD-modell [18]. Matsumoto og kolleger rapporterte at HRW økte gastrisk uttrykk og ghrelinsekresjon i musemodeller [130]. Interessant nok ble den nevrologiske effekten av HRW negert av en veksthormonsekretagogisk reseptor (GHSR) (ghrelinreseptorantagonist) og ghrelin-sekresjonsantagonist [130]. Ghrelin ble funnet å oppmuntre til frigjøring av veksthormoner og matinntak, og GHSR er manifestert i substantia nigra dopaminerge nevroner.

Ghrelin er nevrobeskyttende ved PD da det hemmer mikroglia-relatert nevroinflammasjon [131]. Basert på disse resultatene forventes høyere nivåer av H2 i HRW å direkte påvirke gastriske celler som produserer ghrelin og regulere intracellulære signalsekresjoner av ghrelin [130]. ​​I tillegg har en av studiene vist at HO-1 og dets enzymprodukter er assosiert med iskemisk hjerneskade. En lignende studie viste imidlertid at H2-gassinhalering ikke forbedrer lungehyperoksi hos Nrf2-knockout-mus, og inhalering under hyperoksi har blitt rapportert av Kawamura og kolleger for å øke blodoksygeneringen, redusere betennelse og indusere uttrykket av HO{{ 7}} i lungen [132].

HO-1 fungerer i produksjon av karbonmonoksid, frie ioner og biliverdin i enzymatikk, og overvåkes i transkripsjon gjennom Nrf2. Derfor er HO-1 involvert i forsvaret av celler mot OS, og det har blitt antatt at HO-1 kan være et nevrobeskyttende terapeutisk mål. HO-1-mutasjoner har vært relatert til en høy risiko for å utløse HO-1-uttrykk [53,55,132].

I tillegg har Iuchi og kolleger vist at H2 selv ved lavere nivåer (ca. 1 % v/v) modulerer Ca2+-signalene og regulerer genuttrykk ved å endre produksjonen av oksiderte fosfolipider [133]. Siden H2 er det minste og ikke-polarmolekylet, er det usannsynlig at noen proteinmediatorer binder. Ytterligere forskning er nødvendig for å identifisere det direkte målmolekylet til H2. H2 regulerer celleresponsen på OS, betennelse og apoptose [27].

Mennesker er ufarlige når de utsettes for hydrogen. Eksplosjonsfaren ved konsentrasjoner over 4 % er en begrensende faktor ved bruk av H2-gassstudier. Tryggere lagringsteknologier, spesielt hydrider, utvikles [27,134]. Eksplosjonsrisikoen kan også elimineres ved oppløsning av H2 i vann eller vanlig saltvann, enten oralt eller intravenøst ​​[134].

12. Nye fordeler med H2-molekylet

Til dags dato er det utilstrekkelig informasjon om farmakodynamikken og toksisiteten til H2. Den terapeutiske effekten av H2 er allerede anerkjent i det medisinske feltet. Men før anerkjennelse som en ufarlig og effektiv avhjelpende gass, må mange problemer løses [27,135]. Som et verdifullt behandlingsmiddel i klinisk medisin har H2 en rekke potensielle fordeler. Dens fysiske egenskaper og lave molekylmasse muliggjør hurtig spredning i cytosolen, andre målceller og de subcellulære avdelingene gjennom plasmamembranen [14,15,27].

H2-tilførsel påvirker ikke fysiologiske parametere, inkludert oksygenmetning, temperatur, pH og blodtrykk [27,31]. I biomedisinske vitenskaper ser utfallet av H2 ut til å være lik andre typer terapeutiske gassfamilier, som nitrogenoksid, hydrogensulfid og karbonmonoksid. H2 ble seriøst vurdert for bare 10 år siden som en ureaktiv gass; forskere ser nå H2 som et helbredende middel og et foretrukket behandlingsforløp [136]. Selv om eksisterende informasjon om H2 fortsatt er utilstrekkelig, er de lovende egenskapene til H2-terapi, som etablert gjennom noen pilotstudier, motivasjonen for fremtidig forskning; verdsettelse av aktivitetene til H2 kan lede oss mot nye former for H2-terapi for mange tilstander og menneskelige sykdommer.

13. Avsluttende merknader

Selv om flere ND-er for tiden er uhelbredelige, er den terapeutiske potensielle virkningen av H2-administrasjon for forebygging, behandling og lindring av disse lidelsene indikert av en rekke studier. Selv om noen ND-er foreløpig ikke kan kureres, indikerer flere studier den terapeutiske virkningen. Potensialet til H2-administrasjon for å forebygge, behandle og lindre visse lidelser. Til dags dato har ingen rapporter om uønskede effekter av H2 blitt illustrert. H2 er relativt enkelt å implementere, billig og effektivt i daglig helsepraksis. Den optimale ruten og dosen for H2-administrasjon for hver sykdom gjenstår imidlertid å bli etablert. Denne gjennomgangen oppsummerer nåværende bevis på de forebyggende og terapeutiske rollene til H2 i forskjellige dyremodeller og de menneskelige patologiene til OS-relaterte ND-er, betennelse og apoptose. Flere studier er nødvendig for å utvide de grunnleggende konseptene og forståelsen av H2 for optimal klinisk bruk.

Forfatterbidrag: Conceptualization, KJL; skrive-original utkast forberedelse, MHR; skrive-gjennomgang og redigering, JB og AF; utarbeidet tabeller og figurer, RA, SS, SHG og T.TT; visualisering, CHK; veiledning, KJL Alle forfattere har lest og godtatt den publiserte versjonen av manuskriptet.

Finansiering: Denne forskningen mottok ingen ekstern finansiering.

Uttalelse fra institusjonell vurderingskomité: Ikke aktuelt.

Erklæring om informert samtykke: Ikke aktuelt.

Datatilgjengelighetserklæring: Dataene presentert i denne studien er tilgjengelig i artikkelen (tabeller og figurer).

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

Referanser

1. Tarozzi, A. Oksidativt stress i nevrodegenerative sykdommer: Fra prekliniske studier til kliniske anvendelser. J. Clin. Med. 2020,9, 1223. [CrossRef] [PubMed]2. Hannan, MA; Dash, R.; Sohag, AAM; Haque, M.; Moon, IS Nevrobeskyttelse mot oksidativt stress: Fytokjemikalier rettet mot TrkB-signalering og Nrf2-ARE-antioksidantsystemet. Front. Mol. Neurosci. 2020, 13, 116. [CrossRef]

3. Singh, E.; Devasahayam, G. Neurodegenerasjon ved oksidativt stress: En gjennomgang av potensiell bruk av små molekyler for nevrobeskyttelse. Mol. Biol. Rep. 2020, 1–8. [CrossRef]

4. Yeung, AW; Tzvetkov, NT; Georgieva, MG; Ognyanov, IV; Kordos, K.; Jó'zwik, A.; Kühl, T.; Perry, G.; Petralia, MC; Mazzon, E.; et al. Reaktive oksygenarter og deres innvirkning på nevrodegenerative sykdommer: litteraturlandskapsanalyse.Antioksid. Redokssignal. 2021, 34, 402–420. [CrossRef] [PubMed]

5. Schieber, M.; Chandel, NS ROS-funksjon ved redokssignalering og oksidativt stress. Curr. Biol. 2014, 24, R453–R462. [CrossRef]

6. Lee, KH; Cha, M.; Lee, BH Nevroprotektiv effekt av antioksidanter i hjernen. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7152. [CrossRef][PubMed]

7. Guan, Y.; Hickey, MJ; Borgstahl, GE; Hallewell, RA; Lepock, JR; O'Connor, D.; Hsieh, Y.; Nick, HS; Silverman, DN; Tainer, JA Krystallstruktur av Y34F mutant human mitokondriell mangan superoksiddismutase og den funksjonelle rollen av tyrosin 34. Biochemistry 1998, 37, 4722–4730. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com