Regional aldersrelatert atrofi etter screening for preklinisk Alzheimers sykdom

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Lauren N. Koenig, et al

Abstrakt:

Hjerneatrofi oppstår ved aldring selv i fravær av demens, men det er uklart i hvilken grad dette skyldes uoppdaget prekliniskAlzheimerssykdom. Her undersøker vi en tverrsnittskohort (aldre 18-88) fri for den forvirrende påvirkningen av prekliniskeAlzheimerssykdom, som bestemt ved amyloid PET-skanning og tre års klinisk evaluering etter bildebehandling. Vi bestemmer den regionale styrken til aldersrelatert atrofi ved å bruke lineær modellering av hjernevolumer og kortikale tykkelser med alderen. Aldersrelatert atrofi ble sett i nesten alle regioner, med størst effekt i tinninglappen og subkortikale regioner. Ved modellering av alder med det estimerte derivatet av glattede aldringskurver, fant vi at temporallappen avtok lineært med alderen, subkortikale regioner avtok raskere ved senere aldre, og frontale regioner avtok langsommere ved senere aldre enn under midtlivet. Dette aldersderivatmønsteret var forskjellig fra det lineære målet på aldersrelatert atrofi og signifikant assosiert med et mål på myelin. Atrofi skilte seg ikke påviselig fra en preklinisk Alzheimers sykdomskohort når aldersgrupper ble matchet.

Nøkkelord: Normal aldring, volumetrikk, prekliniskAlzheimerssykdom, magnetisk resonansavbildning (MRI)

Klikk her for å få mer informasjon om Cistanche for Anti Alzheimers Disease

1. Introduksjon

Eldre voksne utgjør en stadig større del av samfunnet vårt, noe som gjør forskning på hjernens aldring viktig for folkehelsen. Cerebral atrofi assosiert med aldring er spesielt en bekymring på grunn av dens assosiasjon til kognitiv nedgang, uavhengig av kjente nevrodegenerative sykdommer (Armstrong et al., 2020; Fletcher, Gavett, et al., 2018). Tidligere studier har vist regional variasjon og ikke-lineære endringer i denne atrofien som oppstår med alderen. Generelt viser disse studiene den sterkeste atrofien i frontale og temporale regioner, og et mønster av akselerert atrofi i temporale regioner (Irwin et al., 2018; Lockhart & De Carli, 2014). Det har vært antatt at disse ikke-lineære regionale mønstrene delvis kan skyldes økninger i cerebral myelinisering midt i livet, noe som forårsaker utseendet til redusert gråstofftetthet (Irwin et al., 2018). Myelin kan imidlertid også fungere som en proxy for andre regionale egenskaper i hjernen som intrakortikal kretskompleksitet og aerobe glykolysenivåer (Glasser et al., 2014).

Målinger av aldersrelatert atrofi er komplisert av rikelige forvirrende faktorer som er iboende i studier av aldring. En viktig faktor er kardiovaskulær sykdom, med atrofi som korrelerer med hyperintensiteter i hvit substans (Coutu et al., 2017; Habes et al., 2021), høyt blodtrykk (Armstrong, An, et al., 2019; Lockhart & DeCarli, 2014) , og diabetes (Hamed, 2017; Suzuki et al., 2019). Noen studier indikerer kjønns- eller kjønnsforskjeller i aldersrelatert atrofi, med større atrofi hos menn for utvalgte regioner (Armstrong, Huang, et al., 2019; Chételat et al., 2010; Jack et al., 2015; Lockhart & DeCarli, 2014; Wang et al., 2019). I tillegg har apolipoprotein E ε4 (APOE4) - den største genetiske risikofaktoren for sporadisk Alzheimers sykdom (AD) - også vært assosiert med høyere forekomst av atrofi selv hos uhemmede (Armstrong, An, et al., 2019; Erten-Lyons et al. al., 2013; Irwin et al., 2018; Kelly et al., 2018; Mishra et al., 2018; Raz et al., 2010; Smith et al., 2012). En tidligere studie har vist at denne effekten av APOE4 er knyttet til økende amyloidnivåer, noe som indikerer det prekliniske stadiet avAlzheimerssykdom(Mishra et al., 2018).

Preklinisk AD er preget av fravær av kognitive symptomer og tilstedeværelse av parenkymale avleiringer av amyloidpeptid, et av kjennetegnene til AD. Til tross for assosiasjonen med atrofi (Becker et al., 2011; Chételat et al., 2012; Dickerson et al., 2009; Fagan et al., 2009; Fjell et al., 2010; Fletcher et al., 2016; Fletcher, Filshtein, et al., 2018; Oh et al., 2014; Pettigrew et al., 2017; Schott et al., 2010; Storandt et al., 2009; Xie et al., 2020), preklinisk AD kan bare påvises på individuell basis ved å bruke mål av amyloid. Som sådan blir det ofte uoppdaget i studier av aldrende befolkninger og kan være forurensende resultater. For eksempel har screening av deltakere med preklinisk AD vist seg å redusere variasjon og aldersrelatert nedgang i nevropsykologiske tester (Hassenstab et al., 2016) og funksjonelle tilkoblingstiltak i hviletilstand (Brier et al., 2014). Det er imidlertid uklart om denne forvirringen strekker seg til mål på atrofi

Tidligere studier har vurdert virkningen av uoppdagetAlzheimerspatologi (Armstrong, Huang, et al., 2019; Fjell, McEvoy, et al., 2013; Fjell, Westlye, et al., 2014; Fjell, McEvoy, et al., 2014; Knopman et al., 2013), ved å bruke enten mål på amyloidpatologi eller longitudinell sporing for å sikre at ingen kognitiv svekkelse utvikler seg. Imidlertid var prøvestørrelsene små i disse studiene, og screening brukte longitudinell sporing eller amyloidmål separat. I denne studien bruker vi kognitivt normale deltakere fra longitudinelleAlzheimerssykdomstudier, slik at vi kan screene en stor kohort for prekliniskAlzheimerssykdomved bruk av både amyloid PET og longitudinell sporing av kognisjon hos de samme individene. Ved å bruke denne screenede kohorten måler vi aldersrelaterte volumetriske endringer over hjernen som oppstår uavhengig av prekliniskeAlzheimerssykdom.

2. Metoder

2.1. Deltakere

De n=383 deltakerne i Normal Aging Cohort kom fra to åpen kildekodedatabaser: Open Access Series of Imaging Studies (OASIS) (LaMontagne et al., 2019) og Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN). De n=115 deltakerne i den prekliniske AD-kohorten var alle fra OASIS. Alle prosedyrer i denne retrospektive studien var HIPAA-kompatible og godkjent av Washington University Institutional Review Board; informert samtykke ble oppnådd for alle deltakerne.

Både normal aldring og prekliniskAlzheimerssykdomKohorter inkluderte bare deltakere som ble evaluert som "Kognitivt normal" eller "Ingen demens" i sin kliniske vurdering og som hadde en global Clinical Dementia Rating (CDROM) (Morris, 1993) på 0 innen 1 år etter magnetisk resonansavbildning. (MR). Normal aldringskohorten, som tidligere er beskrevet (Koenig et al., 2020), inkluderte bare deltakere som forble CDR 0 i minimum 3 år etter MR. Deltakere over 45 år ble bare inkludert hvis de i tillegg hadde en negativ amyloid PET-skanning (definert i avsnitt 2.4) innen 1 år etter MR. Den langsgående CDR og negativ amyloid PET-skanning begrenset muligheten for at deltakerne i normal aldringskohorten var i det prekliniske stadiet av Alzheimers sykdom. Den prekliniske AD-kohorten skilte seg fra den normale aldringskohorten ved at den krevde en positiv amyloid PET-skanning og ikke krevde longitudinell CDR-vurdering.

Mens normal aldringskohorten inkluderte deltakere fra DIAN, en studie på autosomal dominant Alzheimers sykdom forårsaket av sjeldne mutasjoner, ble bare ikke-mutasjonsbærere (kontrollgruppe) inkludert. DIAN ble brukt på grunn av likheten med studier i OASIS-databasen og fordi DIAN har tilgjengelige amyloid-PET-data i 45-60-alderen. Sammenlignet med OASIS-deltakere i det overlappende aldersområdet (alder 42-59), var det ingen forskjeller i volumetriske data etter flere sammenligninger (avsnitt 2.6 og tilleggstabell S1). Både OASIS og DIAN inkluderer selvrapportert rase og kjønn. Vi bruker begrepet kjønn og ikke kjønn for å matche terminologien i spørreskjemaet som ble brukt, men deltakerne ble tilbudt kun «Mann» og «Kvinne» som alternativer, og kjønn ble ikke vurdert separat.

2.2. Klinisk vurdering

Erfarne klinikere, blindet for amyloidstatus, evaluerte hver deltaker for muligheten for en klinisk diagnose av demens, og bare de som ble ansett for å være kognitivt normale ble inkludert i denne studien. Vurderingen deres, skissert tidligere (Morris et al., 2006), integrerte resultater fra et semistrukturert intervju utført med deltakeren og en kunnskapsrik sidekilde, en grundig nevrologisk undersøkelse og målinger av kognitiv funksjon ved sengen (inkludert Mini-Mental State Exam) (MMSE) (Folstein et al., 1975) blant andre).

2.3. MR-avbildning

MR-avbildningsparametrene for OASIS er omtrentlige på grunn av mangfoldet av studier inkludert. Skannerstyrken var primært 3T (n=19 var 1,5T) i OASIS, mens DIAN var 3T. OASIS T1- vektede bilder (MPRAGE) hadde primært 2 sett med parametere. Den første brukte TR=2.3 s, TE=3.16 ms, TI=1 s, en vippevinkel på 8 grader og en romlig oppløsning på 1 × 1 × 1. andre brukte TR=2,3 s, TE=2,95 ms, TI=0,9 s, en vendingsvinkel på 9 grader og en romlig oppløsning på 1 × 1 × 1 eller 1 × 1 × 1,2 mm3. DIAN T1-skanninger hadde TR=2,3 s, TE=2,95 ms, TI=0,9 s, en vendingsvinkel på 9 grader og en romlig oppløsning på 1 × 1 × 1,2 mm3.

Volumetriske T{{0}}-vektede bilder gjennomgikk regional vevssegmentering med FreeSurfer (versjon 5.0 eller 5.1 for 1.5T-skanninger og versjon 5.3 for 3T-skanninger) (Fischl, 2012). Regionale volumer (kortikale og subkortikale) ble justert for hodestørrelse med en regresjonstilnærming ved bruk av intrakranielt volum (Buckner et al., 2004). Venstre og høyre hemisfæriske data ble kombinert ved å summere volumer og gjennomsnittlig kortikale tykkelser.

2.4. PET-avbildning

[11C]-Pittsburgh-forbindelse B ble brukt som amyloidsporer for indiske deltakere, med en dose på ~15 mCi, og data ble samlet inn 40-70 minutter etter injeksjon. Innenfor OASIS ble 287 deltakere avbildet ved bruk av [11C]-Pittsburgh forbindelse B, med en dosering ~13 mCi og data samlet inn 30-60 minutter etter injeksjon. De resterende 75 deltakerne ble avbildet ved bruk av Florbetapir ([18F]-AV45), med en dose ~på 10 mCi, og data ble samlet inn 50-70 minutter etter injeksjon.

PET-bilder ble behandlet med en intern rørledning ved bruk av FreeSurfer-avledede regioner (Su, 2014/2021) og en cerebellar cortex-referanseregion. Signalspillover ble adressert med delvis volumkorreksjon, spesielt med en regional spredningsfunksjon (geometrisk overføringsmatrise)-teknikk basert på skannerpunktspredningsfunksjonen og den relative avstanden mellom regioner (Su et al., 2013, 2015). Gjennomsnittlig kortikale standard opptaksverdiforhold med regional spredningsfunksjon (SUVR rsf) ble dedefinert som gjennomsnittlig SUVR rsf fra precuneus, prefrontal cortex, gyrus rectus og laterale temporale regioner (Su et al., 2019).

En negativ amyloid PET-skanning ble definert som å ha en gjennomsnittlig kortikal SUVR rsf<1.42><16.4) for="" [11c]-pittsburgh="" compound="" b="" pet="" or="" suvr=""><1.19><20.6) for="" florbetapir="" pet.="" the="" centiloid="" conversion="" process,="" used="" to="" more="" easily="" compare="" the="" two="" amyloid="" tracers,="" is="" documented="" in="" detail="" in="" the="" initial="" centiloid="" paper="" (klunk="" et="" al.,="" 2015),="" with="" specifific="" equations="" in="" follow-up="" papers="" (su="" et="" al.,="" 2018,="" 2019).="" harmonization="" procedures="" such="" as="" this="" are="" imperfect,="" and="" so="" to="" remain="" as="" accurate="" as="" possible="" we="" used="" cutoffs="" determined="" individually="" for="" each="" tracer="" and="" then="" converted="" into="" centiloid,="" as="" opposed="" to="" a="" unified="" centiloid="">

2.5. T1w/T2w myelinkart

Denne studien bruker et romlig kart over forholdet mellom T1w/T2w-bildeintensiteter i en kohort på 1071 friske unge voksne (alder 22- 37, gjennomsnittlig 29) fra Human Connectome Project (Glasser et al., 2014, 2016a,b ; Glasser og Van Essen, 2011). Det opprinnelige kartet ble beregnet i gjennomsnitt innenfor hver region av Desikan-Killiany-atlaset brukt av FreeSurfer for å tillate sammenligning. Tidligere arbeid har vist at dette forholdet korrelerer med myelininnhold i hjernebarken på grunn av forskjeller i lipider, fritt og myelinbundet vann og jerninnhold (Glasser & Van Essen, 2011).

2.6. Statistikk

Vi undersøkte først om kjønn, MMSE, APOE4, rase og utdanning påvirket lineære modeller for hvert regionalt volum (etter normalisering for intrakranielt volum) og hver kortikal tykkelse i den normale aldringskohorten. En separat lineær modell ble kjørt for hver faktor og regional volum- eller tykkelsesparing, med en BonferroniHolm, korrigert p < 0.05="" ansett="" som="" signifikant.="" bonferroni-holm,="" som="" gradvis="" tilpasser="" signifikansgrensen,="" ble="" gjort="" separat="" for="" hver="" av="" de="" fem="" faktorene,="" og="" på="" tvers="" av="" de="" 101="" undersøkte="" hjerneområdene.="" rase="" i="" denne="" studien="" ble="" selvrapportert="" og="" binarisert="" til="" kaukasiere="" og="" ikke-kaukasiske="" på="" grunn="" av="" den="" relativt="" lille="" prosentandelen="" av="" ikke-kaukasiske="" deltakere.="" siden="" få="" signifikante="" korrelasjoner="" ble="" observert="" for="" noen="" av="" disse="" faktorene,="" inkluderte="" vi="" ikke="" disse="" kovariatene="" i="" de="" gjenværende="">

Vi modellerte deretter hvert regionalt volum og tykkelse etter alder. Vi brukte de resulterende standardiserte koeffisientene (vekter) for å sammenligne styrken og retningen til aldersrelatert atrofi på tvers av regioner. Vi adresserte deretter ikke-lineære endringer som oppstår med alderen ved å bruke den estimerte deriverten av normale aldringskurver. Normale aldringskurver ble bestemt ved å jevne ut normal aldringskohortens data for hver FreeSurfer-region med en lokalt vektet jevnere spredningsplott regresjon, noe som resulterte i et ikke-lineært estimat av aldersrelatert atrofi. Ved å korrelere alder med den estimerte deriverte ved hver alder, estimerer vi mønsteret av aldersrelatert atrofi over hele levetiden. Vi viser eksempler på disse normale aldringskurvene og deres estimerte derivater i fig. 1. Siden disse er tverrsnittsdata, er den estimerte derivative endringen i regionens jevnede gjennomsnitt etter alder, ikke en individuell deltakers bane over tid. Som med forrige analyse, korrigerte vi igjen hvert sett med p-verdier for flere sammenligninger på tvers av de 101 regionene ved å bruke Bonferroni-Holm.

Fig. 1. Eksempelregioner i kohorten for normal aldring. Fig. 2 viser regionale kart over de standardiserte vektene fra de lineære modellene brukt for å vurdere aldersrelatert atrofi. Fig. 2A viser den generelle alderseffekten, tatt fra en direkte sammenligning av deltakernes alder og regionalt volum/tykkelse (blå linje i fig. 1A-D). En mørkere lilla indikerer mer atrofi med alderen, mens gul indikerer mangel på atrofi. Fig. 2B viser mønsteret av atrofi med alder, tatt fra assosiasjonen av aldersderivatet med alder (blå linje i fig. 1E-F). Blått i fig. 2B indikerer regioner hvis atrofihastighet blir mindre alvorlig ettersom alderen øker, mens rød indikerer regioner hvis atrofi akselererer ved senere alder. For å opprettholde fargeskjemaene vises sideventriklene med et omvendt tegn.

De 34 beta-verdiene for hvert av de fire resulterende kortikale kartene (fra lineære modeller av kortikale volumer eller tykkelser; som forutsagt av alder eller aldersderivatet) ble korrelert med myelinkartet beskrevet ovenfor. Siden dette er en romlig korrelasjon, ble Spearmans rangkorrelasjon brukt. For å opprettholde konsistens ble disse p-verdiene også korrigert for flere sammenligninger på tvers av 4-paringene ved bruk av Bonferroni-Holm.

Til slutt brukte vi lineære modeller for å vurdere virkningen av amyloid på regionale volumer og tykkelser. Den prekliniske AD-kohorten (amyloidpositiv) og deltakerne over 60 år i den normale aldringskohorten ble kombinert, og en lineær modell ble kjørt for hver region ved å bruke alder, amyloidpositivitet og deres interaksjon. Denne prosessen ble også gjentatt ved å erstatte amyloid positivitet med et kontinuerlig mål på amyloid (Centiloid). Hvert sett med p-verdier ble korrigert for flere sammenligninger på tvers av de 101 regionene ved bruk av Bonferroni-Holm.

3. Resultater

3.1. Demografi

Demografi for både kohorter og undergruppen av normal aldringskohorten over 60 år er oppført i tabell 1. Som forventet hadde normal aldringskohorten en lavere frekvens av APOE4-alleler og lavere amyloidnivåer enn den prekliniske AD-kohorten. Ingen regioner i normal aldringskohorten viste signifikante assosiasjoner med APOE4-status, MMSE eller år med utdanning, og få regioner viste signifikante assosiasjoner med kjønn eller rase etter korreksjon for flere sammenligninger (tilleggstabell S1). Som sådan justerte ikke de senere analysene for disse faktorene.

Signifikante forskjeller etter kjønn ble observert i intrakranielt volum ({{0}}.601, korrigert p < 0.001),="" fusiformt="" volum(="0.200,korrigert" korrigert="" p="" {="" {6}}.008),="" frontal="" polvolum="" (="0.182,p=0.03)," lateralt="" oksipitalt="" volum="" (="0.178," p="0.04" ),amygdalavolum="" (="0.230," korrigert="" p="">< 0.001),="" og="" lateralventrikkelvolum="" (="-0.197," p="0.01)." signifikante="" forskjeller="" etter="" rase="" var="" i="" cuneusvolum="" (="0.186," s="0.03)," inferiortemporalt="" volum="" (="0.182," s="0.04)," lateralt="" oksipitalt="" volum="" (="0.198," s="0.01)," middels="" temporalt="" volum="" (="0.220," s="0.001)," og="" optisk="" chiasmevolum="" (="" {{40}="" }.195,="" s="0.01)." i="" disse="" modellene="" indikerer="" en="" positiv="" vekt="" større="" volum="" eller="" tykkelser="" hos="" henholdsvis="" menn="" eller="">

3.2. Regional variasjon i styrken til aldersrelatert atrofi

Nesten alle regioner viste en signifikant sammenheng mellom atrofi og alder i normal aldringskohorten (tilleggstabell S2). De eneste ikke-signifikante regionale målene var caudal anterior cingulate tykkelse, entorhinalt volum, temporalt polvolum, corpus callosum posterior volum, intrakranielt volum, totalt subkortikalt gråstoffvolum og femte ventrikkel (cavum septum pallidum) volum. Mens volumetriske mål for de gjenværende regionene var signifikant assosiert med alder, varierte styrken til dette forholdet. De sterkeste alderseffektene ble sett i tinninglappen og subkortikale regionene (fig. 2A). Av regionene og komposittene som ikke er avbildet i fig. 2A, viste oppsummerende mål som totalt cortexvolum og totalt gråstoffvolum også noen av de sterkeste alderseffektene (tilleggstabell S2).

Fig. 2. Regionale kart over aldersrelatert atrofi. Fig. 2 viser regionale kart over de standardiserte vektene fra de lineære modellene brukt for å vurdere aldersrelatert atrofi. Fig. 2A viser den totale alderseffekten, tatt fra en direkte sammenligning av deltakernes alder og regionale volum og/eller tykkelse (blå linje i fig. 1A-D). En mørkere lilla indikerer mer atrofi med alderen, mens gul indikerer mangel på atrofi. Fig. 2B viser mønsteret av atrofi med alder, tatt fra assosiasjonen av aldersderivatet med alder (blå linje i fig. 1E-F). Blått i fig. 2B indikerer regioner hvis atrofihastighet blir mindre alvorlig ettersom alderen øker, mens rød indikerer regioner hvis atrofi akselererer ved senere alder. For å opprettholde fargeskjemaene vises sideventriklene med et omvendt tegn. (For tolkning av referansene til farge i denne figurforklaringen henvises leseren til nettversjonen av denne artikkelen.)

3.3. Regional variasjon i ikke-lineære mønstre av aldersrelatert atrofi

Den forrige delen brukte standardiserte vekter fra lineære modeller for å sammenligne styrken på forholdet mellom alder og regional volumetri. Velg regioner som ble avvist på en lineær måte. Mange regioner viste ikke-lineære mønstre, med atrofi som så ut til å akselerere eller avta ved eldre aldre. Vi vurderte det ikke-lineære mønsteret til hver region ved å jevne ut dataene våre for å lage normale aldringskurver og deretter estimere den deriverte av den kurven ved hver alder. Fig. 1 viser eksempler på disse normale aldringskurvene og de tilsvarende estimerte derivatene.

Nesten alle regioners aldersderiverte viste en signifikant sammenheng med alder (tilleggstabell S2). Regionene som viste ikke-signifikante alderskorrelasjoner var bredder av overlegen temporal sulcustykkelse, fusiform tykkelse og pars opercularis-volum. Ikke-signifikans, i dette tilfellet, indikerer ingen sammenheng, dvs. atrofihastigheten endret seg ikke lineært over aldersområdet, noe som tyder på lineær nedgang eller ingen atrofi med alderen. Styrken til assosiasjonen mellom alder og aldersderiverte igjen representert ved bruk av vekter, vises romlig i fig. 2B og fremstår forskjellig fra aldersassosiasjonsmønsteret i fig. 2A. Av de regionene som viste mest aldersrelatert atrofi, viste den temporale cortex en generell lineær nedgang med alderen, mens atrofi i subkortikale regioner ser ut til å akselerere med alderen. I motsetning til dette ser frontale regioner ut til å vise høyere forekomst av atrofi midt i livet i motsetning til sent i livet. Av regionene som ikke er avbildet i fig. 2B, skilte corpus callosum seg ut som en region stabil i yngre alder som atrofierer raskt i alderdommen.

3.4. Sammenheng mellom T1w/T2w myelininnhold og helling av aldersrelatert atrofi

For å kvantifisere om de romlige mønstrene vi observerte i fig. 2 var relatert til myelinnivåer, korrelerte vi hvert sett med 34 kortikale beta-vekter i fig. 2 til et gjennomsnittlig T1w/T2w myelinkart. Dette myelinkartet ble generert på en egen kohort av friske unge voksne (alder 22- 37, gjennomsnittlig 29) og ble og er vist i fig. 3. Det regionale mønsteret av styrken til aldersrelatert atrofi var ikke signifikant assosiert med det regionale kartet over myelin (rho=-0.060, korrigert p=0.74 for kortikale volumer; rho=-0.348, korrigert p=0. 09 for kortikale tykkelser). Imidlertid var det regionale mønsteret til den estimerte deriverte s signifikant assosiert med det regionale kartet over myelin (rho=-0.640, korrigert p < 0.001="" for="" volum;="" rho="-0}.546," korrigert="" p="" {{23="" }}.003="" for="" tykkelse).="" retningsevnen="" til="" korrelasjonen="" er="" slik="" at="" regioner="" med="" høyere="" myelininnhold="" er="" mer="" sannsynlig="" å="" følge="" mønsteret="" vist="" i="" fig.="" 1c,="" med="" atrofi="" som="" akselererer="" sent="" i="" livet.="" motsatt="" var="" det="" mer="" sannsynlig="" at="" lavere="" myelinregioner="" viste="" mønsteret="" i="" fig.="" 1d:="" atrofi="" størst="" i="" midtlivet="" og="" avsmalnet="" i="" eldre="" aldre.="" mens="" dette="" resultatet="" understreker="" distinktiteten="" til="" de="" to="" mønstrene,="" antyder="" den="" moderate="" korrelasjonen="" at="" andre="" faktorer="" også="" spiller="">

3.5. Atrofi i preklinisk AD vs normal aldring

Effekten av amyloid ble vurdert ved å bruke de over 60 år i normal aldringskohorten (amyloidnegativ) og den prekliniske AD-kohorten (amyloidpositiv). Lineære modeller brukte alder, amyloid og alder∗amyloid for å forutsi regionale volumer eller tykkelser. Ingen signifikante effekter av amyloid eller amyloid alder ble funnet etter å ha tatt hensyn til alder og korrigert for flere sammenligninger (tilleggstabell S3, med eksempler i fig. 4).

Fig. 4. Eksempelregioner for normal aldringskohort vs. preklinisk AD-kohort. Fig. 4 viser overlappingen av den normale aldringskohorten (amyloid negativ, svart) og den prekliniske kohorten (amyloid positiv, rød), og indikerer våre ikke-signifikante funn for amyloid og alder∗amyloid. (For tolkning av referansene til farge i denne figurforklaringen henvises leseren til nettversjonen av denne artikkelen.)

4. Diskusjon

I denne artikkelen rapporterer vi regional variasjon i aldersrelatert atrofi, med forskjellige romlige mønstre for effektstørrelsen av aldersrelatert atrofi og i det ikke-lineære mønsteret observert over levetiden. Temporale regioner viste størst assosiasjon med alder, mens frontale og cingulate områder viste retardasjon av atrofi med alderen (dvs. høyere atrofi midt i livet enn sent i livet). Denne reduserte frekvensen av atrofi på slutten av livet var i kontrast til de fleste regioner som viste akselererende atrofi på slutten av livet. Dette mønsteret av ikke-linearitet var romlig relatert til myelinnivåer bestemt av T1w/T2w intensitetsforhold. Siden dette forholdet ble bestemt i en egen kohort av friske voksne, antyder dette at det observerte mønsteret er sluttresultatet av en grunnleggende organisatorisk egenskap til hjernen. Mangelen på korrelasjon mellom myelin og den direkte assosiasjonen med alder støtter videre at de to observerte mønstrene er unike. Retningen til myelin- og aldersderivatkorrelasjonen antyder at regioner som karakteristisk har høyere myelininnhold midt i livet er mer sårbare for akselerert atrofi senere i livet. Selv om årsakssammenheng ikke er klart, kan dette delvis skyldes den større sårbarheten til myeliniserende celler for oksidativt stress (Nasrabady et al., 2018). Ingen forskjeller ble oppdaget mellom vår normal aldringskohort og vår prekliniske AD-kohort, selv om et større utvalg kan avsløre subtile forskjeller.

Begrensninger for denne studien inkluderer dens tverrsnittsdesign, mangelen på mangfold hos deltakerne våre og vår manglende evne til å kontrollere for vaskulære påvirkninger på strukturelle hjernemål i disse analysene. Gruppegjennomsnitt i aldringsvolumetri har vist seg å være i samsvar på tvers av tverrsnitt og langsgående design (Fjell, Westlye, et al., 2013; Fotenos et al., 2005). Men ved å se bare på et enkelt tidspunkt per deltaker, var vi ikke i stand til å vurdere mulige undertyper av aldringsmønstre hos individer. Vår normal aldringskohort, samlet fra flere studier av aldring og Alzheimers sykdom, er hovedsakelig høyt utdannet og kaukasisk. En mer representativ kohort kan vise større aldersrelatert atrofi på grunn av assosiasjonen av sosiale ulikheter med kroniske helsetilstander og andre sosiale determinanter for helse. Som sådan kan studien vår være nærmere et mål på "sunn aldring" enn "normal aldring" til et gjennomsnittlig individ i våre sosiale opplevelser.

Selv om kohorten vår kanskje ikke er representativ for den bredere befolkningen, reduserer den sannsynligheten for at noen umålte faktorer forvirrer målene våre for aldring. Karsykdom er en slik umålt faktor som er vanlig i befolkningen som er representert i denne studien, og som sannsynligvis påvirker resultatene våre. Forskjeller i blodtrykk, selv hos ikke-hypertensive individer, har korrelert med volumetriske forskjeller (Lockhart & De Carli, 2014). I tillegg kan regional volumetri være påvirket av andre ikke-AD nevrodegenerative patologiske prosesser som er mindre vanlige og vanskeligere å oppdage (f.eks. argyrofil kornsykdom, primær aldringsrelatert tauopati, hippocampus sklerose av aldring, limbisk dominerende aldringsrelatert TDP{{ 6}} encefalopati nevropatologisk endring, aldringsrelatert tau astrogliopati, frontotemporal lobar degenerasjon, Lewy body sykdom). For vår påviste patologi, amyloid, er vi begrenset ved at vi ikke fulgte våre prekliniske AD-deltakere i lengderetningen. Vi forventer at noen, men ikke alle, av disse deltakerne vil utvikle AD i nær fremtid, og disse to undergruppene vil sannsynligvis ha forskjellige hastigheter og mønstre av atrofi. En siste begrensning er at FreeSurfer-regionene som ble brukt i denne studien var relativt grove regioner definert basert på gyrale og sulcale landemerker som inneholder betydelig strukturell og funksjonell heterogenitet. Dette begrenser den nevrobiologiske tolkningen av regionale effekter sammenlignet med kortikale områder basert på flere modaliteter (Glasser, Coalson, et al., 2016) eller mer homogene funksjonelle regioner (Gordon et al., 2016).

Til tross for disse begrensningene indikerer resultatene våre at aldersrelatert atrofi er en regionalt heterogen prosess, med alvorlighetsgraden av atrofi og livslengdemønster for atrofi som varierer uavhengig på tvers av regioner. Vi viste også at aldersrelatert atrofi ikke er signifikant assosiert med amyloid positivitet i fravær av kognitive symptomer. Dette antyder at volumetriske studier hos eldre voksne ikke trenger å inkludere amyloid PET-skanning for å screene for preklinisk AD eller spore deltakerne i lengderetningen for demens hvis de i stedet bruker den samme strenge demensscreeningen som vi brukte ved baseline (integrering av en omfattende historie med en pålitelig sidekilde og nevrologisk undersøkelse). Tidligere lignende studier hadde mindre prøvestørrelser og var ikke i stand til å screene for både longitudinell kognisjon og amyloidnivåer, noe som ga ny vekt til våre negative funn. Fremtidige studier bør videre undersøke sammenhengen vi så mellom myelinnivåer og levetidsmønster for atrofi, samt den potensielle påvirkningen av ikke-AD nevrodegenerative patologier.

5. Konklusjoner

Mengden av atrofi som oppstår med alderen og mønsteret av nedgang over levetiden viser to unike romlige mønstre, med bare det andre mønsteret assosiert med regional myelinisering. Stort sett indikerte disse mønstrene den største atrofien i tinninglappen og subkortikale regioner, med lineære mønstre av nedgang i tinninglappregioner, akselererende nedgang i subkortikale regioner og bremsende fall i frontalregioner. Til tross for målinger av amyloid PET og longitudinell CDR, viste ikke vår aldringskohort og prekliniske Alzheimers sykdom-kohort målbare forskjeller i atrofi.

Avsløringserklæring

Forfattere erklærer at dataene i manuskriptet som sendes inn ikke har blitt publisert tidligere, ikke har blitt sendt inn andre steder, og ikke vil bli sendt inn andre steder mens de er under vurdering ved Neurobiology of Aging.

Fra: ' Regional aldersrelatert atrofi etter screening for preklinisk Alzheimers sykdom' avLauren N. Koenig, et al

---LN Koenig, P. LaMontagne, MF Glasser et al. / Neurobiology of Aging 109 (2022) 43–51