Regulering av antitumorimmunitet ved betennelsesinduserte epigenetiske endringer

Kronisk betennelse fremmer tumorutvikling, progresjon og metastatisk spredning og forårsaker behandlingsresistens. Akkumulering av genetiske endringer og tap av normale cellulære reguleringsprosesser er ikke bare assosiert med kreftvekst og progresjon, men resulterer også i ekspresjon av tumorspesifikke og tumorassosierte antigener som kan aktivere antitumorimmunitet. Denne antagonismen mellom betennelse og immunitet og kreftcellenes evne til å unngå immundeteksjon påvirker forløpet av kreftutvikling og behandlingsresultater. Mens betennelse, spesielt akutt betennelse, støtter priming, aktivering og infiltrasjon av T-celler i infisert vev, er kronisk betennelse for det meste immunsuppressiv. Imidlertid er hovedmekanismene som dikterer utfallet av samspillet mellom betennelse og immunitet ikke godt forstått. Nyere data tyder på at betennelse utløser epigenetiske endringer i kreftceller og komponenter i tumormikromiljøet. Disse endringene kan påvirke og modulere en rekke aspekter av kreftutvikling, inkludert tumorvekst, metabolsk tilstand, metastatisk spredning, immunflukt og immunsuppressiv eller immunstøttende leukocyttgenerering. I denne gjennomgangen diskuterer vi rollen til betennelse i å initiere epigenetiske endringer i immunceller, kreftassosierte fibroblaster og kreftceller og foreslår hvordan og når epigenetiske intervensjoner kan kombineres med immunterapier for å forbedre terapeutiske resultater.

Kronisk betennelse kan påvirke immuniteten, og immunsystemet kan også regulere kronisk betennelse.

Kronisk betennelse fører til vedvarende aktivering av immunsystemet, og kompromitterer kroppens normale immunfunksjon. På den annen side kan immunsystemet også påvirke utviklingen av kronisk betennelse ved å modulere den inflammatoriske responsen.

For eksempel, når kroppen er infisert eller skadet av et patogen, starter immunsystemet en inflammatorisk respons for å fjerne patogenet og reparere skadet vev. Men hvis den inflammatoriske responsen ikke kan kontrolleres i tide, vil den utvikle seg til kronisk betennelse. På dette tidspunktet må immunsystemet balansere den inflammatoriske responsen og immunreguleringen for å unngå skade forårsaket av overdreven inflammatorisk respons.

I tillegg er noen personer med unormal immunfunksjon, som pasienter med immunsvikt eller pasienter med autoimmune sykdommer, utsatt for kronisk betennelse. Derfor er det svært viktig å opprettholde god immunfunksjon for forebygging og behandling av kroniske betennelser. Derfor må vi forbedre immuniteten. Cistanche kan forbedre immuniteten. Polysakkaridene i Cistanche kan regulere immunresponsen til det menneskelige immunsystemet, forbedre stressevnen til immunceller og forsterke den bakteriedrepende effekten til immunceller.

Klikk cistanche deserticola supplement

Nøkkelord:

Betennelse; Epigenetikk; Antitumor immunitet; Immunterapi.

INTRODUKSJON

Den tradisjonelle definisjonen av betennelse, etablert av patologer fra det nittende og tjuende århundre, er aktivering av medfødte immunceller ved skade- og mikrobeassosierte molekylære mønstre, og betennelse er indikert ved rekruttering av makrofager og nøytrofiler og manifestasjonen av de fem kardinaltegnene: rubor (rødhet), kalori (varme), svulst (hevelse), dolor (smerte) og funksjonslaksa (tap av funksjon). T-cellebetennelse, som brukes til å beskrive svulster som "varm" eller "kald", er derimot et nytt begrep laget av tumorimmunologer. Selv om patogene T-celler er viktige komponenter i mange kroniske inflammatoriske sykdommer, reflekterer ikke deres tilstedeværelse i en svulst nødvendigvis klassisk betennelse, og deres antall eller tetthet korrelerer ikke alltid med resultatet av immunterapi. Dessuten kan fibrose, en hyppig konsekvens av kronisk betennelse, direkte eller indirekte påvirke rekruttering av T-celler og responser.

Til slutt, det vi refererer til som epitel- eller kreftcelle-iboende betennelse, gjelder de inflammatoriske signalveiene som aktiveres i disse cellene som respons på stress, patogeneksponering eller onkogenaktivering. Oppsummert kan betennelse i stor grad modifisere genuttrykksprofiler og forårsake epigenetiske endringer som kan være langvarige, noe som resulterer i hukommelsesutvikling ikke bare i adaptive immunceller, men også i medfødte immunceller (trent immunitet) og epitelceller, så vel som forstyrret vev homeostase [1–3]. Denne gjennomgangen vil detaljere interaksjonene mellom betennelse og epigenetikk og deres effekter på tumorimmununndragelse, med fokus på kreftceller og cellulære komponenter i tumormikromiljøet. Vi diskuterer også hvordan disse forbindelsene kan målrettes for å forbedre forebygging og behandling av kreft.

INFLAMASJENS ROLLE I Å INITIERE EPIGENETISKE ENDRINGER

Histonmodifikasjoner, DNA-metylering og ikke-kodende RNA (ncRNA) har dukket opp som masterregulatorer for genuttrykk. DNA er organisert i strukturer kalt nukleosomer, som inneholder DNA pakket rundt en oktamer av histonproteiner. Hver histon har en lang hale som kan modifiseres posttranslasjonelt ved fosforylering, acetylering, metylering, SUMOylering og ubiquitinoylering, og disse modifikasjonene påvirker kromatinkomprimering og gentranskripsjon [4]. Lysinacetylering nøytraliserer positive ladninger, mens fosforylering legger til negative ladninger, noe som resulterer i redusert kromatinkomprimering og forbedret transkripsjon [5, 6]. Histonacetyltransferaser (HAT), slik som p300/CBP, katalyserer acetyleringen av spesifikke lysinrester i histonhalen. Spesielt p300/CBP samarbeider med Trithorax-gruppen av proteiner for å acetylere histon 3 ved lysin 27 (H3K27), en modifikasjon som til slutt fremmer aktiveringen av spesifikke gener under utvikling [7]. Histon-deacetylaser (HDAC-er) motvirker effekten av HAT-er ved å fjerne acetylgrupper fra lysinrester i histonhalen for å resultere i transkripsjonell undertrykkelse. HDAC-er inkluderer klassiske familiemedlemmer, som har et sinkavhengig katalytisk sted, og "stille informasjonsregulator 2-relaterte proteiner" (sirtuiner) [8], som er NAD pluss-avhengige. Metylering av histoner kan være undertrykkende eller aktiverende, avhengig av resten som metyleres.

Trimetyleringen av histon H3 ved lysin 27 (H3K27me3) mediert av histonmetyltransferase (HMT) forsterkeren av zest homolog 2 (EZH2), et medlem av det polycomb repressive komplekset 2, er assosiert med transkripsjonell undertrykkelse [9]. Disse modifikasjonene påvirker rekrutteringen av proteiner, inkludert transkripsjonsfaktorer (TF), og forstyrrer bindingen av proteinkomplekser som modulerer kromatintetthet og tilgjengelighet [10]. DNA-metylering ved cytosinrester ved siden av guaninrester (CpG-steder) forekommer ofte i hele genomet. Denne reaksjonen katalyseres av DNA-metyltransferaser (DNMT), slik som DNMT3a og DNMT3b, som er ansvarlige for de novo-metylering av umetylert DNA. I tillegg til å hindre TF-er i å binde seg til promotere, kan DNA-metylering føre til binding av DNA-metylbindende domeneholdige proteiner, som ytterligere hemmer gentranskripsjon ved å rekruttere undertrykkende komplekser som inneholder HDAC-er og HMT-er [11].

Immunsystemet kan støtte eller undertrykke kreftinitiering og progresjon. Epigenetiske endringer, som er endringer i kromatinstruktur og genuttrykk uten DNA-sekvensendringer, spiller en grunnleggende rolle i tumorgenese ved å dempe tumorsuppressorgener eller aktivere onkogen signalering. Epitelceller og kreftceller påvirket av kronisk betennelse endrer DNA-metylering og histonmodifikasjoner, noe som indikerer at betennelse resulterer i epigenetiske endringer. Videre forekommer epigenetiske modifikasjoner under immuncelledifferensiering, aktivering og spesielt hukommelsesutvikling og har uttalte effekter på produksjonen av inflammatoriske cytokiner. Dessuten ble det observert at kreftceller epigenetisk demper immunrelaterte gener for å unngå immungjenkjenning og avvisning.

MOLEKYLÆRE MEKANISMER SOM UNDERLIGGENDE INFLAMMASJONINDUSERT EPIGENETISKE ENDRINGER

Det er en betydelig mengde epidemiologiske data, så vel som in vivo og in vitro studier, som bekrefter en sammenheng mellom betennelse og epigenetiske endringer [12–17]. En mekanisme som betennelse kan påvirke epigenomet er ved å endre den metabolske tilstanden til cellen. Dessuten har effekten av dietter eller kalorirestriksjon på lang levetid, kreft og immunsystemet vært assosiert med histonmodifikasjonsevnen til disse faktorene [18–20]. Stoffskiftet til immunceller endres når de aktiveres, og i sin tur modulerer aktiverte immunceller metabolske prosesser i det omkringliggende vevet [21]. Endret DNA-metylering, histonmodifikasjoner og dysregulert miRNA-ekspresjon har hver vært knyttet til svekkede metabolske funksjoner i organer som er aktivt involvert i glukose/lipid-homeostase [22].

Slike endringer har også blitt funnet hos overvektige og type 2 diabetikere (T2DM) individer [23, 24], hvor de ble vist å støtte kronisk betennelse og kreftutvikling. Hepatisk steatose er assosiert med signaltransdusere og aktivatorer av transkripsjon (STAT) 3-aktivering, og aktivert STAT3 kan regulere metabolismen ved å indusere aerob glykolyse og redusere mitokondriell aktivitet [25]. Mange epigenetiske enzymer krever metabolske mellomprodukter for deres aktivitet [26]. S-adenosylmetionin (SAM) er en nødvendig kofaktor for DNMT-er og HMT-er, mens S-adenosyl-homocystein er en hemmer. SAM produseres av 1-karbonmetabolisme og gjennom diettforbruk av metylgruppedonorer (dvs. folat). Nylig ble det vist at kreftceller forstyrrer metioninmetabolismen i CD8 pluss T-celler ved å konsumere metionin og utkonkurrere T-celler for denne aminosyren gjennom høy ekspresjon av metionintransportøren SLC43A2. Lavere intracellulære nivåer av metionin og metyldonor SAM i CD8 pluss T-celler ble vist å resultere i tap av H3K79me2, noe som reduserte STAT5-nivåer og svekket T-celleimmunitet [27].

HDM-er og ti-elleve translokasjonsmetylcytosindioksygenaseproteiner bruker alfa-ketoglutarat, et TCA-syklus-mellomprodukt, som en kofaktor [28, 29]. Acetyl-CoA (Ac-CoA) produseres av glukosemetabolisme og er en viktig kofaktor for HAT-er. NAD plus er en essensiell kofaktor for HDAC SIRT1, og SIRT1 har vært knyttet til metabolske forstyrrelser. I denne forbindelse induseres laktatdehydrogenase A (LDHA) i aktiverte T-celler for å støtte aerob glykolyse og fremme IFN-produksjon. LDHA opprettholder høye konsentrasjoner av Ac-CoA for å forbedre histonacetylering og Ifng-transkripsjon [30].

Dessuten resulterer introduksjonen av dobbelttrådete DNA-brudd, som akkumuleres under aldring og kronisk betennelse, i rekruttering av de epigenetiske modulatorene SIRT1, EZH2, DNMT1 og DNMT3b til steder med DNA-skade [9, 17, 31, 32].

EPIGENETISK REGULERING AV TUMORMIKROMILJØKOMPONENTER

Medfødte immunceller, makrofager og antigenpresenterende celler

Den umiddelbare responsen på infeksjon, celleskade eller forstyrrelse av vevsstrukturen er montert av det medfødte immunsystemet, som består av epitelcellebarrierer og immunceller, inkludert makrofager, nøytrofiler, dendritiske celler (DC) og naturlige drepeceller (NK). . Denne responsen resulterer i klassisk betennelse, bestående av de fem tegnene beskrevet ovenfor [33–35]. Vevsresidente makrofager, DC-er og mastceller initierer vanligvis akutte inflammatoriske responser ved gjenkjennelse av patogen- eller skadeassosierte molekylære mønstre av Toll-lignende og Nod-lignende reseptorer (NLR) via produksjon av kjemoattraktanter, cytokiner og inflammatoriske mediatorer, som induserer kardinaltegnene på betennelse og rekrutterer medfødte immunceller til stedet for skade eller infeksjon [36]. Disse cellene, spesielt DC-er, differensierer etter å ha tatt opp antigener, som deretter kan presenteres for adaptive immunceller, noe som fører til aktivering og rekruttering av disse cellene. På dette tidspunktet kan den inflammatoriske responsen opprettholdes av adaptive immunceller, som også opprettholder immunminnet. Epigenetiske programmer kontrollerer de molekylære mekanismene som regulerer immunologisk hukommelse. Nylig ble det vist at epigenetisk programmering også kan regulere en minnelignende fenotype i medfødte immunceller.

Den første inflammatoriske responsen produsert av medfødte celler påvirker også epitel-, endotel- og mesenkymale celler i det omkringliggende mikromiljøet og bidrar til omprogrammering av kromatin i disse cellene [2, 3, 37]. Cytokiner aktiverer spesifikke signalveier i epitel- og mesenkymale celler som resulterer i produksjon av flere kjemokiner og cytokiner samt epitel- eller mesenkymalcelleproliferasjon. Reaktive oksygenarter og reaktive nitrogenarter skader lipider, proteiner og DNA i berørte epitelceller, og forårsaker aktivering av ulike stressresponsveier. De viktigste TF-ene som aktiveres av disse responsveiene er medlemmer av AP-1- og CREB-familiene til bZIP-proteiner, STAT-er som STAT1 og STAT3, og NF-KB-familiemedlemmer, som også regulerer og ofte reguleres av HDAC-er og HAT-er . Dessuten spiller epigenetiske prosesser grunnleggende roller i utviklingen og differensieringen av medfødte immunceller, selv om kunnskapen om disse rollene er begrenset sammenlignet med rollene som påvirker utviklingen og differensieringen av adaptive immunceller. To eksempler er rollene til epigenetiske faktorer i makrofagpolarisering [31, 38] og utviklingen av en minnelignende fenotype i medfødte immunceller, som tilskrives epigenetisk omprogrammering [1]. Aktive og undertrykkende kromatinmerker er kjent for å regulere uttrykket av nøkkelcytokingener i henhold til makrofagpolarisasjonsfenotypen [39].

En annen studie antydet at konvertering fra M2-like til M1-lignende fenotype kontrolleres av DNMT3b ved fedme [40]. Spesifikt, som respons på stearinsyre, induseres DNMT3b-ekspresjon i makrofager og etterfulgt av binding av DNMT3b til promotoren av peroksisomproliferatoraktivert reseptor gamma 1 (PPAR 1), en nøkkelregulator for makrofagpolarisering. Dette fører til hypermetylering av Ppar 1-promotoren og bidrar sannsynligvis til den fenotypiske vekslingen [40].

I makrofager kontrollerer dessuten ornitindekarboksylase, som er et essensielt enzym i polyaminsyntese, den antimikrobielle M1-lignende responsen under Helicobacter pylori og Citrobacter rodentium-infeksjoner ved å regulere histonmodifikasjoner ved både forsterkerne og promoterne av proinflammatoriske cytokinegener [ 41]. Mangel på glukosetilgjengelighet reduserer det cytoplasmatiske NADH: NAD pluss-forholdet og fremmer binding av den NAD(H)-sensitive transkripsjonelle corepressor CtBP til p300, som igjen blokkerer bindingen av p300 og NF-KB til proinflammatoriske genpromotere gjennom regulering av p65/ RelA-acetylering[42]. NAD pluss-nivåer modulerer også sirtuin (f.eks. SIRT1 og SIRT2) aktivitet, som påvirker NF-KB p65/RelA aktivering via deacetylering av p65/RelA ved lysin 310 [43, 44]. Disse modifikasjonene, som også påvirker NLRP3-inflammasomaktivitet, viser hvordan metabolitter regulerer medfødt immunitet gjennom epigenetiske mekanismer [31, 44].

Adaptive immunceller: T-celler og B-celler

Adaptive immunresponser er svært spesifikke og gir langsiktig beskyttelse på grunn av immunminne som muliggjør tilbakekallingsresponser. Naive B- og T-lymfocytter som uttrykker antigenreseptorer (henholdsvis BCR og TCR) ligger i lymfeknutene. Antigenpresenterende celler i det medfødte immunsystemet aktiverer lymfocytter spesifikke for det presenterte antigenet, og utløser spredningen av lymfocyttene og deres differensiering til effektorceller. Naive CD4 pluss og CD8 pluss T-celler gjenkjenner antigener som presenteres av henholdsvis major histocompatibility complex (MHC) II eller I. Når naive CD4 pluss T-celler møter MHC II-bundne antigener, startes en kaskade av hendelser, inkludert aktivering og relokalisering av ulike TF-er. Disse endringene i genuttrykk avgjør om naive T-hjelper (h)-celler blir Th1-, Th2-, Th17- eller Treg-celler. Selv om ETF-er er sentrale i T-celle-skjebnebestemmelse, oppnås mer stabil kontroll av disse transkripsjonelle endringene via epigenetiske mekanismer, inkludert DNA-metylering, histonmodifikasjoner, ncRNA-er og kromatinremodellering [45]. Naive CD4 pluss T-celler og Th2-celler er preget av tilstedeværelsen av H3K27me3, en undertrykkende histonmodifikasjon, på Ifng-lokuset, mens Th1-celler viser økte nivåer av H3K4me2, en histonmarkør assosiert med aktivt transkribert kromatin, på samme locus[46] ].

Minne CD8 pluss T-celler har økte nivåer av diacetylert histon H3 på Ifng-lokuset sammenlignet med naive CD8 pluss T-celler, med graden av genspesifikk acetylering direkte proporsjonal med effektiviteten til tilbakekallingsresponsen [47]. Dessuten ble behandling av T-cellelinjer med DNMT-hemmeren 5-azacytidin vist å føre til produksjon av IL-2 og IFN- [48, 49]. Bindingen av T-bet til Ifng-promotoren fører til forskyvning av HDAC-er og rekruttering av HAT-er, og tillater dermed Ifng-transkripsjon og bidrar til Th1-celledifferensiering [50]. Om Th17-cellelinjen har STAT3 vist seg å binde til Il17a- og Il17b-promotorene og indusere histonacetylering, og stimulerer derved transkripsjonen av disse genene [51]. B-celleproliferasjon og differensiering kontrolleres også av histonmodifikasjoner, som antydet av HDAC-hemmerens (HDACi) panobinostats evne til å kontrollere B-celletall i en lupus-utsatt musemodell [52, 53]. Dessuten er EZH2 nødvendig for dannelse av kimsenter, B-celledifferensieringsregulering, plasmacellemetabolisme og antistoffproduksjon [54, 55]. Ernærings- og energitilstander påvirker også epigenomet til immunceller. Variable nivåer av forskjellige metabolitter påvirker kromatintilstanden og DNA-metylering ved å påvirke den enzymatiske aktiviteten til kromatinmodifikatorer og DNMT-er. Økt glykolyse og -oksidasjon i immunceller fører til forhøyede intracellulære nivåer av Ac-CoA, som, når det brukes som gruppedonor av HAT-er, forårsaker en avslappet, mer transkripsjonelt aktiv kromatintilstand [53]. Dessuten regulerer EZH2 epigenetisk T-celledifferensiering og Treg-cellefunksjon, og dets modulering i T-celler ble vist å forbedre effekten av immunkontrollpunktterapi (IKT) [56–58].

Kromatinorganisasjon har også en sentral rolle i utmattelse av T-celler. I tillegg til den kroniske LCMV-infeksjonsmodellen, har tumormodeller bekreftet rollen til epigenetiske modifikasjoner i T-celleutmattelse. ATAC-seq viste at et konsistent kromatin-remodelleringsprogram dominerte konverteringen av effektor-T-celler til utmattede T-celler, som var fraværende fra minne-T-celledannelsesprogrammet [59]. Det er to diskrete utmattelsesassosierte kromatintilstander, en der T-celleutmattelse kan reverseres og en der T-celler blir permanent utmattet[59].

Fibroblaster

Vevsresidente fibroblaster dukker opp som en av nøkkelcelletypene som regulerer lokale immuncelleresponser under vedvarende infeksjoner, betennelser og kreft [60–62]. Fibroblaster er heterogene celler med funksjonelt distinkte populasjoner. Interessant nok ser det ut til at deres vidtgående evner til å regulere immunresponser varierer på en kontekstavhengig måte. Dessuten er deres fenotyper forskjellige i henhold til deres opprinnelsesvev, sykdommen og typen betennelse. De immunologiske egenskapene til fibroblaster er også forskjellige, alt fra vedlikehold av det inflammatoriske miljøet ved kronisk inflammasjon, rekruttering av immunceller og aktivering av en robust immunrespons mot immunsuppresjon, immuncelleekskludering og innkapsling av infiserte celler [60, 63–66] . Kreftassosierte fibroblaster (CAFs) kan rekruttere adaptive og medfødte immunceller til tumormikromiljøet ved å produsere kjemokiner og cytokiner, slik som CC-kjemokinligand (CCL) 2, CCL5, CXC kjemokinligand (CXCL) 8, CXCL12, kitinase {{ 14}}som protein 1 (CHI3L1) og IL-6 [61, 62, 67–69]. CAF-er kan bidra til T-celledysfunksjon via antigenavhengig sletting, der CAF-er presenterer antigener via MHC klasse I mens de engasjerer PD-L1/2- og FAS-ligander med henholdsvis PD-1 og FAS på T-celler. CAF ekskluderer også aktivt T-celler fra svulster ved å produsere transformerende vekstfaktor og CXCL12 [61, 67, 70]. Til slutt bidrar CAF til det immunsuppressive tumormiljøet ved å beholde og rekruttere regulatoriske T-celler (Tregs) og IgA pluss-celler, polarisere makrofager mot en undertrykkende fenotype og redusere evnen til DC-er til å presentere antigener og aktivere adaptiv immunitet [61, 68]. Dessuten induserer hypoksi kjemokinekspresjon av prostatakreftfibroblaster [67] og epigenetisk omprogrammering av normale fibroblaster ved brystkreft, noe som resulterer i et proglykolytisk, CAF-lignende transkriptom [71].

Disse CAF-ene viser et metabolsk skifte mot laktat- og pyruvatproduksjon og gir energi til biosyntetiske veier til kreftceller [71]. Videre regulerer laktatmediert epigenetisk omprogrammering dannelsen av humane bukspyttkjertel-CAFer og regulerer deres cytokinuttrykk [72]. CAF-er viser generelt en dyp endring i genuttrykk sammenlignet med vevsresidente fibroblaster, som tilskrives de epigenetiske endringene i CAF-er under kreftutvikling, da ingen genetiske endringer vanligvis finnes i CAF-er isolert fra solide svulster [73–75]. Imidlertid, ved akutt lymfatisk leukemi hos barn og spedbarn, ble mesenkymale stamceller i benmarg vist å inneholde noen genetiske endringer [76, 77]. I likhet med det som er observert i inflammatoriske sykdommer, kan opprettholdelse av de unike egenskapene til hver CAF-subpopulasjon drives av epigenetisk preging av tumorfibroblaster. Faktisk viser CAF distinkte DNA-metyleringsmønstre, som opprettholder deres patologiske egenskaper [78, 79]. Derfor kan målretting av CAF-er ved å bruke epigenetiske modifikatorer være et lovende verktøy for å endre CAF-fenotypen fra immunsuppressiv til immunstimulerende.

Epigenetisk regulering av kreftceller

Avvikende epigenetiske endringer bidrar til patogenesen av ulike sykdommer, inkludert kreft[80]. Avvikende DNA-metylering er involvert i initiering og progresjon av kreft. Spesielt er det et globalt tap av DNA-metylering i kreftceller sammen med samtidig fokal hypermetylering, spesielt ved promoter CpG-øyer [81–83]. Hypermetylering av CpG-øyer i tumorsuppressorgener kan føre til at de dempes og til slutt bidra til kreftutvikling. Men her fokuserte vi diskusjonen vår på epigenetiske endringer som lar kreftceller unngå immunovervåking og avvisning. Evnen til å unngå ødeleggelse av immunsystemet er et kreftkjennetegn[84, 85]. Både medfødte og adaptive immunceller kan delta i direkte dreping av kreftceller. Epigenetiske mekanismer er kritiske for mange prosesser i den såkalte kreft-immunitetssyklusen [86, 87]. Her diskuterer vi virkningen av kreftcelle-iboende epigenetiske modifikasjoner. Immuncellemediert drap krever at kreftceller uttrykker visse molekylære egenskaper, inkludert dødsreseptorer, stressinduserte ligander, MHC-I-molekyler, intakt antigenpresentasjonsmaskineri og tumorassosierte antigener. Immuncellemediert kreftcelledrap involverer antigenavhengige og antigenuavhengige prosesser. Førstnevnte utføres primært av CD8 pluss og CD4 pluss T-celler, mens sistnevnte utføres primært av NK-celler [32, 88]. For at T-celler effektivt skal drepe en kreftcelle, må sistnevnte behandle og presentere tumorassosierte immunogene peptider på overflaten via MHC-I-molekyler. For å gjøre dette må kreftceller ha fullt aktivt antigenbehandlings- og presentasjonsmaskineri (AgPPM). NK-cellemediert kreftcelledrap aktiveres når en kreftcelle er MHCI-negativ og krever at kreftcellen uttrykker dødsreseptorer, som Fas-ligandreseptoren og TNF-reseptoren, og ulike stressinduserte ligander på overflaten [89]. Epigenetiske prosesser spiller en viktig rolle i kreftcellenes evne til å unngå immungjenkjenning og drap.

For eksempel bidrar DNA-metylering og visse histonmodifikasjoner til å dempe ulike gener som er involvert i antigenbehandling og presentasjon, så vel som tumorassosierte antigengener, MHC klasse I og II gener og costimulatoriske molekylgener [90, 91]. I denne forbindelse fører behandling av kreftceller med epigenetiske terapier som HDACis eller HAT-aktivatorer til oppregulering av NK-celleligander [92] og AgPPM-komponenter, inkludert tumorassosierte antigener, kreft-testis-antigener, immunproteasom-underenheter, peptidtransportører, NLRC5 , og MHC klasse I og II molekyler [90]. For eksempel viser kolorektale kreftceller som mangler DNMT-er redusert metylering og økt ekspresjon av MHC klasse I-gener og NK-celleligander [93]. Dessuten fant vi at to distinkte DNA-skadelige legemidler, platinoidet oksaliplatin og topoisomerasehemmeren mitoksantron, sterkt oppregulerer MHC-I AgPPM på en måte avhengig av aktiveringen av NF-KB og p300/CBP gjennom en ufullstendig forstått mekanismeavhengig på frigjøring av mitokondrielt DNA. Ablasjon eller inhibering av NF-KB og p300 forhindret kjemoterapi-indusert MHC-I AgPPM-oppregulering, og opphevet avvisning av svulster med lavt MHC-I-uttrykk ved å gjenopplive CD8 pluss CTL-er. Både tap- og gain-of-function mutasjoner i det humane EP300-lokuset ble beskrevet for å forbedre tumorprogresjon, noe som tyder på kontekstavhengige tumor-undertrykkende eller onkogene funksjoner [94, 95]. EP300-nedregulering i human kreft var assosiert med redusert MHC-I AgPPM-ekspresjon og endringer i neoantigenmengder og presentasjon [90]. Samlet bekrefter disse studiene at epigenetiske prosesser spiller en sentral rolle i kreftcellenes evne til å unngå immunforsvar.

Andre epigenetiske modifikasjoner som resulterer i DNA-hypermetylering eller hypometylering i kreftceller, som er assosiert med overekspresjon av DNMT og EZH2, spesielt hos melanompasienter, korrelerer med PD-L1-ekspresjon og T-cellefunksjon og kontrollerer responsen på immunterapi [96]. EZH2 regulerer også immunogenisitet og antigenpresentasjon [97].

AVSLUTTENDE KOMMENTARER OG RELEVANS FOR FOREBYGGING OG BEHANDLING AV kreft

Epigenetisk demping av immunrelaterte gener er et viktig trekk ved kreftgenomet som muliggjør immununnvikelse under tidlig tumorvekst, metastatisk spredning og tilegnelse av resistens mot immunterapier. Dette fenomenet påvirker antigenprosessering og antigenpresentasjon av ondartede celler, mens reverseringen potenserer immunovervåking og immunavvisning, noe som vil være nyttig i både kreftforebygging og kreftbehandling. Ytterligere modulering av tumormikromiljøet ved endret ekspresjon av immunsuppressive cytokiner svekker antigenpresenterende celler og cytotoksisk T-cellefunksjon. Den potensielle reverseringen av immunsuppresjon ved epigenetisk modulering er en lovende og allsidig terapeutisk tilnærming for å gjeninnføre endogen immungjenkjenning og tumorlyse. Nylige forsøk har blitt gjort for å finne ut om epigenetiske terapier kan brukes til å forbedre effekten av kreftimmunterapier. Legemidler som oksaliplatin og mitoksantron eller HDACis og HAT-aktivatorer kan være i stand til å potensere responsen på immunterapi.

Epigenetisk modifiserende forbindelser (EMCs) og kjemoterapeutika kan øke tumorantigenekspresjon og endogen antigenbehandling, øke tilstedeværelsen av overflateantigener av MHC-molekyler og øke T-cellepriming gjennom økt ekspresjon av costimulerende molekyler. EMC-er kan også forbedre både cellulære og cytokinmediert effektor-T-cellefunksjoner og tumorlyse. EMC-er kan endre sjekkpunkthemming ved å målrette PD-1/PD-L1- og CTLA-4/CD28-aksene, noe som resulterer i mer effektiv effektor-T-cellefunksjon og påfølgende tumoravvisning. Tabell 1 gir et sammendrag av pågående kliniske studier som kombinerer histonmodifikatorer og IKT [98, 99]. De fleste av disse forsøkene rekrutterer fortsatt eller er ennå ikke fullført; derfor er det for tidlig å konkludere med hvilken kombinasjon som vil være den mest effektive for å øke antigenpresentasjonen og T-celleaktivering og støtte en sterk antitumorimmunrespons. Videre gir endringer i matsammensetning, kalorirestriksjon og bruk av spesielle metabolitter som regulerer histonmodifikasjon [18–20] lovende strategier for behandling og forebygging av kreft og forbedring av immunterapi. Det er imidlertid nødvendig med dypere mekanistiske studier for å forstå dette komplekse samspillet fullt ut (fig. 1).

REFERANSER

1. Netea MG, Joosten LAB, Latz E, Mills KHG, Natoli G, Stunnenberg HG, et al. Trenet immunitet: et program for medfødt immunminne i helse og sykdom. Vitenskap. 2016;352. https://doi.org/10.1126/science.aaf1098.

2. Naik S, Larsen SB, Gomez NC, Alaverdyan K, Sendoel A, Yuan S, et al. Inflammatorisk hukommelse sensibiliserer hudepitelstamceller for vevsskade. Natur. 2017;550:475–80.

3. Placek K, Schultze JL, Aschenbrenner AC. Epigenetisk omprogrammering av immunceller i skade, reparasjon og oppløsning. J Clin Invest. 2019;129:2994–3005.

4. Cosgrove MS, Boeke JD, Wolberger C. Regulert nukleosommobilitet og histonkoden. Nat Struct Mol Biol. 2004;11:1037–43.

5. Akhtar A, Becker PB. Aktivering av transkripsjon gjennom histon H4-acetylering av MOF, en acetyltransferase som er essensiell for doseringskompensasjon i Drosophila. Mol Cell. 2000;5:367–75.

6. Ren Q, Gorovsky MA. Histone H2A.Z acetylering modulerer en viktig ladningslapp. Mol Cell. 2001;7:1329–35.

7. Tie F, Banerjee R, Stratton CA, Prasad-Sinha J, Stepanik V, Zlobin A, et al. CBP-mediert acetylering av histon H3 lysin 27 antagoniserer Drosophila polycomb lydløsing. Utvikling. 2009;136:3131–41.

8. Yang XJ, Seto E. HAT-er og HDAC-er: fra struktur, funksjon og regulering til nye strategier for terapi og forebygging. Onkogen. 2007;26:5310–8.

9. Cao R, Wang L, Wang H, Xia L, Erdjument-Bromage H, Tempst P, et al. Rollen til histon H3 lysin 27 metylering i Polycomb-gruppe lyddemping. Vitenskap. 2002;298:1039–43.

10. Tessarz P, Kouzarides T. Histonkjernemodifikasjoner som regulerer nukleosomstruktur og dynamikk. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014;15:703–8.

11. Kiefer JC. Epigenetikk i utvikling. Utviklingsmessige Dyn. 2007;236:1144–56.

12. Abu-Remaileh M, Bender S, Raddatz G, Ansari I, Cohen D, Gutekunst J, et al. Kronisk betennelse induserer et nytt epigenetisk program som er bevart i intestinale adenomer og tykktarmskreft. Kreft Res. 2015;75:2120–30.

13. Maekita T, Nakazawa K, Mihara M, Nakajima T, Yanaoka K, Iguchi M, et al. Høye nivåer av avvikende DNA-metylering i Helicobacter pylori-infiserte mageslimhinner og dens mulige assosiasjon med magekreftrisiko. Clin Cancer Res. 2006;12:989–95.

14. Chiba T, Marusawa H, Ushijima T. Inflammasjonsassosiert kreftutvikling i fordøyelsesorganer: mekanismer og roller for genetisk og epigenetisk modulering. Gastroenterologi. 2012;143:550–63.

15. Vanden Berghe W, Ndlovu'Matladi N, Hoya-Arias R, Dijsselbloem N, Gerlo S, Haegeman G. Holde oppe NF-KB-opptredener: epigenetisk kontroll av immunitet eller inflammasjonsutløst epigenetikk. Biokjemisk farmakol. 2006;72:1114–31.

16. Zhang R, Kang KA, Kim KC, Na SY, Chang WY, Kim GY, et al. Oksidativt stress forårsaker epigenetisk endring av CDX1-ekspresjon i kolorektale kreftceller. Gene. 2013;524:214–9.

17. Maiuri AR, O'Hagan HM. Samspillet mellom betennelse og epigenetiske endringer i kreft. Prog Mol Biol Transl Sci. 2016;144:69–117.

18. Molina-Serrano D, Kyriakou D, Kirmizis A. Histonmodifikasjoner som et skjæringspunkt mellom kosthold og lang levetid. Front Genet. 2019;10:192.

19. Delage B, Dashwood RH. Kostholdsmanipulasjon av histonstruktur og funksjon. Annu Rev Nutr. 2008;28:347–66.

20. Ferrere G, Alou MT, Liu P, Goubet AG, Fidelle M, Kepp O, et al. Den ketogene dietten og ketonlegemene forsterker antikrefteffektene av PD-1-blokkering. JCI Insight. 2021;6. https://doi.org/10.1172/jci.insight.145207.

21. Kominsky DJ, Campbell EL, Colgan SP. Metabolske endringer i immunitet og betennelse. J Immunol. 2010;184:4062–8.

22. Ng SF, Lin RCY, Laybutt DR, Barres R, Owens JA, Morris MJ. Kronisk fettrik diett i fedreprogrammer - celledysfunksjon hos kvinnelige rotteavkom. Natur. 2010;467:963–6.

23. Hermsdorff HH, Mansego ML, Campión J, Milagro FI, Zulet MA, Martínez JA. TNFalfa-promoter-metylering i perifere hvite blodceller: forhold til sirkulerende TNF, truncal fett og n-6 PUFA-inntak hos unge kvinner. Cytokin. 2013;64:265–71.

24. Simar D, Versteyhe S, Donkin I, Liu J, Hesson L, Nylander V, et al. DNA-metylering er endret i B- og NK-lymfocytter hos overvektige og type 2-diabetikere. Metabolisme. 2014;63:1188–97.

25. Demaria M, Giorgi C, Lebiedzinska M, Esposito G, D'Angeli L, Bartoli A, et al. En STAT3-mediert metabolsk bryter er involvert i tumortransformasjon og STAT3-avhengighet. Aldring (Albany NY). 2010;2:823–42.

For more information:1950477648nn@gmail.com