Regulatorisk rolle for lange ikke-kodende RNA (lncRNA) i nevrologiske lidelser: Fra nye biomarkører til lovende terapeutiske strategier

a b s t r a c t

Lange ikke-kodende RNA-er (lncRNA-er) er ikke-protein- eller lavprotein-kodende transkripsjoner som inneholder mer enn 200 nukleotider. De representerer en stor andel av cellens transkripsjonelle produksjon og demonstrerer funksjonelle attributter, nemlig. vevsspesifikt uttrykk, bestemmelse av celleskjebne, kontrollert ekspresjon, RNA-behandling og -redigering, doseringskompensasjon, genomisk preging, bevarte evolusjonære trekk, etc. Disse lange ikke-kodende variantene er godt assosiert med patogenisiteten til ulike sykdommer, inkludert nevrologiske lidelser som Alzheimers sykdom, schizofreni, Huntingtons sykdom, Parkinsons sykdom osv. Nevrologiske lidelser er utbredt og der blir kunnskap om de underliggende mekanismene avgjørende. LncRNA-ene deltar i patogenesen ved en mengde mekanismer som lokkemiddel, stillas, mi-RNA-sekvestrator, histonmodifikatorer og i transkripsjonsinterferens. Detaljert kunnskap om rollen til lncRNA kan bidra til å bruke dem videre som nye biomarkører for terapeutiske aspekter. Her, i denne gjennomgangen, diskuterer vi reguleringen og funksjonelle rollene til lncRNA i åtte nevrologiske sykdommer og psykiatriske lidelser og mekanismene som de virker ved. Med disse prøver vi å etablere deres roller som potensielle markører og levedyktige diagnostiske verktøy ved disse lidelsene.

Ørkenlevende cistanche-Anti Alzheimers sykdom

Klikk her for å se Cistanche-produkter som forbedrer hukommelsen og forebygger Alzheimers sykdom

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Introduksjon

Det er nå vist at nesten 9{{70}} prosent av det menneskelige genomet blir transkribert til RNA-molekyler [1], og bare 1,2 prosent av disse transkripsjonene blir oversatt til proteinmolekyler [2]. Tidligere ble disse ikke-kodende transkripsjonene antatt å være de degraderte produktene av RNA-behandlingsmaskineri [3]. Imidlertid har ENCODE-konsortiene reetablert at (for det meste ikke-kodende) transkripsjoner dekker 62 prosent –75 prosent av det menneskelige genomet [4,5]. Når det menneskelige genomprosjektet var fullført, begynte utforskningen av biologien til disse enorme mengdene av ikke-kodende RNA-er (ncRNA-er), og det førte til det faktum at de fungerer som viktige regulatorer av flere fysiologiske og cellulære funksjoner. Basert på deres lengde, er ncRNA klassifisert i små ikke-kodende transkripsjoner som miRNA, snRNA, piwi RNA og lange ikke-kodende RNA (lncRNAs) (transkripter lengre enn 200 nukleotider) [6]. Tallrike studier har vist involvering av små ncRNA som mikroRNA (miRNA) i forskjellige komplekse sykdommer [1]. Samtidig har betydningen av lncRNA-er som avgjørende regulatorer i utvikling, progresjon og manifestasjon av metabolske sykdommer begynt å avdekkes. LncRNA er klassifisert i forskjellige kategorier basert på transkripsjonslengde, assosiasjon med annoterte proteinkodende gener, assosiasjon med andre DNA-elementer med kjent funksjon, proteinkodende RNA-likhet, assosiasjon med repetisjoner, assosiasjon med en biokjemisk vei eller stabilitet, sekvens- og strukturbevaring , uttrykk i forskjellige biologiske tilstander, assosiasjon med subcellulære strukturer, genomplassering og kontekst, funksjon og målrettingsmekanisme [7,8]. Noen av de fremtredende egenskapene til lncRNA inkluderer dårlig sekvensbevaring på tvers av hierarki og sekvenser med færre eksoner. LncRNA kan være polyadenylert eller ikke, og disse molekylene er for det meste avhengige av deres sekundære struktur for deres funksjon, og uttrykksmønstrene til lncRNA er vevsspesifikke [9]. I likhet med mRNA-er, blir lncRNA-er transkribert av RNA-polymerase II, avdekket i 5 ender, spleiset og har promoterregioner. De fleste av dem er også polyadenylerte i 3-enden [10]. De funksjonelle rollene til disse lncRNA-ene kan bredt kategoriseres som lokkefugl, stillas, mi-RNA-sekvestrator, histonmodifikatorer og i transkripsjonsinterferens [11,12]. De kan være enten cis- eller transvirkende basert på deres lyddemping eller genuttrykksaktivering på samme eller forskjellige kromosomer [9]. LncRNA-er er svært heterogene og har mangefasetterte biologiske funksjoner og samhandler med en rekke andre proteiner [11]. Avhengig av deres subcellulære lokalisering i kjernen eller cytoplasma, kan lncRNA interferere med mange transkripsjonelle og post-transkripsjonelle genreguleringer ved å rekruttere eller hemme transkripsjonsfaktorer [13,14], alternativ spleising 15], samt mRNA-translasjon [5,11, 16]. Kjernetranskripsjoner kan for eksempel mediere epigenetiske genmodifikasjoner [17,18] eller transkripsjonell aktivering og lyddemping, mens cytoplasmatiske lncRNA-er ofte samhandler med miRNA-er for å post-transkripsjonelt regulere genuttrykk eller fungere som molekylære stillaser for RNA-proteinkomplekser [15,19 ,20]. Ulike måter å fungere på lncRNA er vist i fig. 1. I det siste tiåret har et stort antall funksjonelle studier blitt etablert, og nå er disse transkripsjonene vist å ha regulatoriske roller i finjustering av ulike biologiske prosesser. Den verdensomspennende utbredelsen av nevrodegenerative lidelser gjør det av største betydning. Alzheimers sykdom (AD) bidrar til over 60 prosent av de totalt 50 millioner demenspasientene på verdensbasis [21], mens over ti millioner mennesker lever med Parkinsons sykdom (PD) [22]. Den verdensomspennende forekomsten av Huntingtons sykdom (HD) ble estimert til å være 2,71 per 100 000 (95 prosent KI: 1,55–4,72) basert på en metaanalyse av 13 studier [23]. Motorneuronal sykdom som amyotrofisk lateral sklerose (ALS) har en insidensrate på 2,2 per 100 000 personår (py) i den europeiske befolkningen, anslått av det europeiske registerkonsortiet ved navn EURALS, 0,89 per 100 000 py i Øst-Asia, og 0,79 per 100 000 py i Sør-Asia [24]. I følge WHO lider ett av 160 barn på verdensbasis av autismespekterforstyrrelse (ASD) [25] mens over 264 millioner mennesker i alle aldre lider av depresjon globalt [26]. LncRNA er også involvert i nevrologiske lidelser. Her oppsummerer vi involveringen av lncRNA i åtte nevrologiske lidelser og psykiatriske lidelser, nemlig AD, schizofreni, HD, PD, ASD, ALS, alvorlig depressiv lidelse, cerebral skade og nevroimmunologisk lidelse.

Fordeler med cistanche tubulosa-Anti Alzheimers sykdom

2. Rollen til lncRNA i nevrologiske lidelser

2.1. Rollen til lncRNA i AD

AD er primært karakterisert ved akkumulering av amyloid beta (A) plakk i hjernevevet og gir subtile bidrag til patogenesen av sykdommene som resulterer i demens [27]. Et membranbundet asparaginsyreprotease b-sted APP-spaltningsenzym 1 (BACE1) er ansvarlig for å katalysere spaltningen av amyloidforløperprotein (APP) og produksjonen av A-plakk. Et bevart antisense-transkript av BACE1, b-sted APP-spaltende enzym 1 antisense-streng (BACE1- AS) er oppregulert i hjernen til Alzheimerspasienter [28,29]. BACE1-AS binder seg til BACE1-transkriptene og stabiliserer dem, og øker dermed syntesen av BACE1-enzymet, og fortløpende A-plakk [28]. En mikroRNA miR- 485–5p er rapportert å hemme BACE1-ekspresjon ved konkurrerende binding med BACE1-AS [30]. LncRNA-antisense til hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF-AS) er et antisense-transkript til BDNF og regulerer BDNF-nivåer negativt både in vivo og in vitro [31], som ytterligere nedregulerer et umiddelbart-tidlig gen, involvert i synaptogenese og synaptisk plastisitet kalt aktivitetsregulert cytoskjelettassosiert protein (ARC) [32]. Behandling med A i PC12-celler reduserer BDNF-konsentrasjonen, men øker BDNF-AS-nivået. Å undertrykke BDNF-AS øker BDNF-nivåene, noe som fremmer cellelevedyktighet [33]. Tidlig B-cellefaktor 3 (EBF3) (også kjent som olf), en DNA-bindende transkripsjonsfaktor, uttrykkes i luktreseptorneuronene og deres forløpere [34] og er involvert i nevrogenese, cellesyklusstans og apoptose [35,36] . Nivået av EBF3 er funnet å være forhøyet i hippocampus til AD-mus. lncRNA EBF3-AS transkriberes fra den motsatte tråden av EBF3 og oppreguleres i hippocampus til APP/PS1-mus. I humane SH-SY5Y-celler reduserer EBF3-AS-mangel EBF3-nivåer og hemmer okadainsyre (OA) eller A-indusert apoptose, noe som viser dens relevans som en biomarkør og terapeutisk mål for AD [37]. Det lncRNA-lange nukleolære ikke-kodende RNA (LoNA) binder seg til nukleolin og reduserer dets aktivitet, og regulerer derved rRNA-transkripsjon. Det samhandler også med fibrillarin og regulerer rRNA-metylering. Proteinoversettelse som finner sted ved nevronal soma har en avgjørende rolle i synaptisk utvikling og plastisitet. På translasjonsnivået har LoNA regulatorisk aktivitet ved modulering av ribosomale komponenter og deres montering [38–40]. LoNA-konsentrasjonen er betydelig oppregulert i hippocampus til AD-mus sammen med reduserte rDNA-nivåer. rDNA-demping er ansvarlig for AD-relatert ribosommangel og undertrykte rRNA 28 S/18 S-forholdet [41]. Å slå ned LoNA har vist restaurering av rRNA-nivåer og forbedring av kognitive underskudd hos AD-mus [42]. Musens lncRNA lincRNA-Cox2 har forskjellige funksjoner for både å indusere og undertrykke immungener, ettersom det samhandler med heterogene nukleære ribonukleoproteiner A/B og A2/B1 som kreves for målgenhemming [43]. Den andre musen lncRNA antisense UchL1 forblir delvis overlappet med UchL1 mRNA og aktiverer polysomer for sin translasjon [44]. To andre mus lncRNA MIAT og Pnky er involvert i nevrogen forpliktelse og nevrogeneseregulering av embryonale og postnatale nevrale stamcellepopulasjoner. Dysregulert MIAT forårsaker defekt spleising av Wnt7b og har pleiotropiske effekter på hjernens utvikling [45], mens Pnky-mediert nevrogeneseregulering av embryonale og postnatale neurale stamcellepopulasjoner finner sted ved dens interaksjon med spleisefaktor PTBP1 [46]. LncRNA PVT1 medierer autofagi og beskytter hippocampale nevroner fra svekket synaptisk plastisitet [47], mens lncRNA Evf2 kontrollerer uttrykket av Dlx5, Dlx6 og Gad1 ved å rekruttere transkripsjonsfaktorer DLX og MECP2 i Dlx5/6 intergenisk region [48]. Et annet lncRNA hjernecytoplasmatisk (BC)−200 RNA (BCYRN1) er involvert i patogenesen av AD ved å binde seg til poly(A)-bindende protein 1 (PABP1), en regulator for translasjonsinitiering, etter å ha blitt transportert som ribonukleoproteinpartikler til dendrittiske prosesser. Ved å regulere translasjonsprosessen modulerer den således genuttrykk [49]. Det har også blitt funnet å være assosiert med unormal proteinlokalisering ved å interagere med RNA-bindende proteiner [50]. Synaptisk eller dendritisk degenerasjon kan finne sted ved overekspresjon av BC-200, da det antar klynget perikaryal lokalisering i en stresskompensasjonsmekanisme mediert av dendritisk spiring og remodellering [50]. BC-200 nivå er også funnet høyere i AD-påvirket hjerneregion Brodmann område 9 hos Alzheimerspasienter sammenlignet med friske individer [50]. Ytterligere detaljerte studier kan gi innsikt i rollen til BC-200 i patogenesen av AD [51]. Homologen til BC-200 i mus, kalt BC1, binder seg til fragilt X-syndromprotein (FMRP) og induserer translasjon av APP [52]. Aggregering av A-plakk hemmes i Alzheimers-mus ved å tappe BC1- eller BC{101}}FMRP-komplekset. Det forbedrer også læring og hukommelse hos mus [52]. LncRNA{103}A forårsaker et overskudd av A-produksjon når det overuttrykkes. Den spleiser også alternativt GABA-reseptor B (GABAB) og produserer en isoformvariant av den ved å styre G-proteinkoblet reseptor 51 (GPR51). GABA-reseptoren isoform A kan ikke binde seg med denne isoformvarianten og kan ikke produsere funksjonelle heterodimere reseptorer [53]. Et annet lncRNA, SNHG1 (lite nukleolært RNA-vertsgen 1) medierer miR-137-svamp som forårsaker demping av den A-medierte effekten ved selektivt å målrette mot den utranslaterte regionen til en iboende pro-apoptotisk transmembranreseptorkringle som inneholder transmembranprotein 1 (KREMEN1) . En behandling induserer ekspresjon av SNHG1 mens undertrykkelse av det i A-behandlede celler reduserer effekten av A på mitokondriell membranpotensial og cellelevedyktighet [54–56]. I SH-SY5Y og humane primære nevronceller skjer dette av SNHG1-mediert miR-137 svamp som selektivt retter seg mot den utranslaterte regionen til en transmembranreseptor med iboende pro-apoptotisk aktivitet, kalt målretting KREMEN1 [56 ]. SNHG1 samhandler også med sine proteinpartnere MATR3, Ezh2 [56]. lncRNA NAT-Rad18 er oppregulert ved Alzheimers og regulerer post-transkripsjonelt Rad-18-protein, involvert i prolifererende cellekjerneantigen (PCNA) ubiquitinering, DNA-reparasjon og nerveskade og øker følsomheten for nevronal apoptose og celle død [57]. Tilsvarende hjelper lncRNA 51A, produsert fra intron 1 av sorteringsproteinrelatert reseptor 1 (SORL1) gen, med akkumulering av A 42 ved å endre den spleisede formen av SORL1 mRNA [58]. En lncRNA–GDNFOS (antisense av glialcellelinjeavledet nevrotrofisk faktor) overlapper med 5–UTR av GDNF (glialcellelinjeavledet neurotrofisk faktor) og regulerer negativt uttrykket av GDNF og fremmer patogenesen av AD. Hos modne temporal gyrus hos AD-pasienter er GDNF-peptidet nedregulert og viser en stans i GDNF-mediert nevrobeskyttende effekt [59,60]. LncRNA LRP1-AS reduserer LRP1-ekspresjon på både protein- og RNA-nivåer; LRP1-AS reduserer transkripsjon av LRP1-transkripsjon ved å redusere LRP1-promoteraktivitet indusert av et transkripsjonskompleks bestående av transkripsjonsfaktor Srebp1, som regulerer LRP1-transkripsjon og dens interagerende partner Hmgb2 [61]. I hjernebarken til den utviklende musehjernen binder Sox2OT seg til proteinene FUS og YY1 og fremmer nevrogenese og nevronal differensiering ved å undertrykke Sox2 [62]. Sox2OT er også differensielt uttrykt i tidlige og sene sykdomsstadier i AD-modellmusen, noe som antyder dens potensielle rolle som en biomarkør i AD [63]. Neuroblastomdifferensieringsmarkør 29 (NDM29), transkribert av RNA-polymerase III, fører til indusering av Ab-sekresjon og APP-syntese i AD [64]. lncRNA H19 fremmer HDAC1-avhengig M1 mikroglial polarisering og forårsaker nevroinflammasjon [65]. Lethe, et lncRNA i mus har vist seg å regulere inflammatorisk signalering. Lethe-RelA (NF-B underenhet RelA) interaksjon hemmer bindingen av RelA med DNA og hindrer følgelig målgenuttrykk [66]. lncRNA Dali er involvert i nevral differensieringsregulering ved regulering av DNA-metylering av CpG-øyassosierte promotere ved interaksjonen av DNMT1 DNA-metyltransferase i trans [67]. En annen lncRNA RMST er nødvendig for binding av promotorregioner av nevrogene transkripsjonsfaktorer til Sox2 og er involvert i skjebneregulering av nevrale stamceller [68]. lncRNA kjernefysiske paraspeckle assembly transcript 1 (NEAT1), binder seg til NONO, SFPQ, PSF og Ezh2 og flytter SFPQ fra IL8-promotoren til paraspeckles, noe som resulterer i transkripsjonell aktivering av antivirale cytokiner som IL8 [69–73]. lncRNA MALAT1 er involvert både i immunrespons og synaptisk tetthetsregulering. Den fremmer reguleringen av glukosemediert oppregulering av inflammatoriske cytokiner IL-6 og TNF-alfa ved aktivering av SAA3-ekspresjon [74] og regulerer synaptisk tetthet ved å modulere rekrutteringen av serin/arginin-rik (SR) familie pre-mRNA-spleisingsfaktorer (SRSF1, SFPQ) på transkripsjonsstedet [75–77]. Polymorfisme i lncRNA TCONS_00021856/linc-SLITRK5–11-genet ved rs7990916 (T > C) Fig. 2 – Ulike roller til lncRNA ved Alzheimers sykdom. er forskjellig tilstede hos Alzheimers pasienter sammenlignet med friske individer [78]. Zhou et al. har funnet hovedsakelig intergene 84 nedregulerte og 24 oppregulerte lncRNA-er hos AD-pasienter, en av disse nedregulerte lncRNA-ene, n341006 viser en assosiasjon med proteinubiquitineringsvei mens en annen oppregulert lncRNA, n336934, er assosiert med kolesterolhomeostase etter gen sett anrikningsanalyse (GSEA) [79]. Zhang et al. har oppdaget 114 signifikant nedregulerte og 97 signifikant oppregulerte lncRNA-transkripter fra SAMP8-modellen (senescensakselerert mus utsatt 8) og SAMR1 (senescensakselerert museresistent 1). Disse transkripsjonene er involvert i den mitogenaktiverte proteinkinase-signalveien, nervevekstfaktortermen og AD-banen [80]. Tabell 1 og Fig. 2 oppsummerer ulike reguleringsmekanismer for lncRNA i AD.

Fig. 1 – Ulike måter å fungere på for lncRNA. I. LncRNA kan regulere transkripsjonelle prosesser ved enten å fungere som kromatin-remodeller eller ved å modifisere histonproteiner. Det kan også fungere som stillas for proteiner eller kromatiner. II. LncRNA kan også ha post-transkripsjonelle regulatoriske funksjoner. Det kan modulere spleising, hjelpe til med degenerering av mRNA eller kan hemme translasjon. Noen lncRNA kan også generere endo siRNA. III. På translasjonsnivået kan det fungere som modulator av proteinaktivitet, stillas, lokkemiddel eller som en miRNA-svamp.

Fig. 2 – Ulike roller til lncRNA ved Alzheimers sykdom.

2.2. Rollen til lncRNA i HD

HD er en arvelig nevrodegenerativ lidelse preget av psykiatriske forstyrrelser, progressive dyskinesier, chorea og demens, og er forårsaket av en unormal utvidelse av CAG-trinukleotid i det første eksonet av huntingtin-genet. Antisense-transkriptet av Htt-genet kalt lncRNA HttAS_v1 har et lavere ekspresjonsnivå i frontal cortex hos HS-pasienter, noe som resulterer i høyere ekspresjon av Htt-mRNA og HD-patogenese [95]. Htt fungerer som en modulator for kjernefysisk translokasjon av transkripsjonsrepressoren RE1 lyddempende transkripsjonsfaktor/nevronrestriktiv lyddemperfaktor (REST/NRSF). En mutasjon i Htt resulterer i unormal nukleær-cytoplasmatisk transport av REST/NRSF, noe som fører til unormal ekspresjon av REST-målgener [96,97]. En annen lncRNA-antisense til hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF-OS), oppregulerer BDNF-konsentrasjon og har en beskyttende rolle på nevroner og forbedrer dermed Huntingtons sykdoms fenotype [98]. Konsentrasjonen av NEAT1 er funnet høyere hos R6/2-mus og HS-pasienter [99]. Det er også essensielt for produksjon og vedlikehold av subnukleære kropper som finnes i pattedyrceller kalt paraflekker [100].

Tabell 1 – Rollen til lncRNA i Alzheimers sykdom.

Tabell 2 – Rollen til lncRNA i Huntingtons sykdom

LncRNA-ene HAR1F og HAR1R, antisense til HAR1 (human accelerated region 1)-genet er involvert i synaptisk plastisitet, minnestruktur og nevrotransmisjon i den modne hjernen, og er nedregulert i striatum av den menneskelige HD-hjernen som rapportert [101]. I striatum av HD har overdreven REST nukleær-cytoplasmatisk utveksling blitt funnet å effektivt undertrykke HAR1 transkripsjonelt [102]. En annen lncRNA DGCR5 (DiGeorge kritisk region 5) inneholder et genombindingssted for REST og er nedregulert i HD, og ​​spiller dermed en avgjørende rolle i patofysiologien til HD [103]. REST har også blitt funnet å hemme nedreguleringen av lncRNA MEG3 (maternalt uttrykt gen 3), som ellers er nedregulert i HS hjernevev [104]. I nyere studier har det blitt funnet at å slå ut lncRNA Abhd11os (ABHD11-AS1 hos mennesker)-genet i HD-musemodellen gir nevrotoksisitet, men overekspresjon av Abhd11os har en nevrobeskyttende effekt og nøytraliserer toksisiteten til Htt-mRNA i murine modeller av HD [105]. En annen lncRNA TUG1, som er oppregulert i HD, samhandler med PRC2 etter å ha blitt aktivert av p53 og regulerer nedstrømsgenene [104,106]. lncRNA TUNA er sterkt uttrykt i thalamus og striatum. Deregulering av hTUNA i kaudatkjernen kan ha involvering i patofysiologien til HD [107]. Tabell 2 og Fig. 3 viser rollene til lncRNA i Huntingtons sykdom.

Cistanche-tilskudd i nærheten av meg - Forbedre hukommelsen

2.3. Rollen til lncRNA i PD

PD er en nevrodegenerativ lidelse forårsaket av utarming av dopamin-utskillende nevroner, som resulterer i svekkelser av motoriske evner. LncRNA-er har en avgjørende rolle og endret ekspresjonsprofil i PD-patogenese [108]. LncRNA antisense ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 (AS-UchL1) har vist seg å øke ekspresjonen av UchL1-protein, som er nært knyttet til hjernefunksjon og nevrodegenerative sykdommer, på et post-transkripsjonelt nivå avhengig av en 5r overlappende sekvens og en innebygd invertert SINEB2-sekvens [67]. Som en komponent av det Nurr-1-avhengige gennettverket forårsaker nedregulert ASUch1 redusert translasjon av UchL1-protein i nevrokjemiske modeller av PD. Dette fører til hemming av ubiquitin-proteasomsystemet [109] (fig. 5). Nedsatt motorisk funksjon eller unormal frigjøring av dopamin er assosiert med abnormitet i uttrykket av PTEN-indusert kinase 1 (PINK1) [110]. Et menneskespesifikt ikke-kodende RNA NaPINK1 er funnet å stabilisere PINK1, og dermed øke uttrykket [111]. Det lncRNA-metastaseassosierte lungeadenokarsinomtranskript 1 (MALAT1) (også kalt NEAT2) er sterkt uttrykt i nevroner og oppregulerer -synukleinproduksjonen når det overuttrykkes [75,98]. Målretting mot MALAT1 med -asarone reduserer nivået og kan derfor tjene som et potensielt terapeutisk mål for PD [112]. En annen allment kjent 2.2-kb lang lncRNA HOTAIR (Hox transcript antisense intergenic RNA), er oppregulert i mus Parkinsons modell ved intraperitoneal injeksjon av MPTP og stabiliserer leucinrik repeterende kinase 2 (LRRK{{43} }) involvert i initiering og utvikling av PD [113]. Det induserer videre nevronal apoptose [114]. Få lncRNAs H19 oppstrøms konservert 1 og 2 (Huc1 og Huc2), lincRNA-p21, MALAT1, SNHG1 og TncRNA er differensielt uttrykt i PD, noe som tyder på deres involvering i sykdomspatogenese, som ennå ikke er oppdaget [115]. Nyere studier har vist at i neuronale SH-SY5Y-celler bidrar lncRNAs AL049437 og SNGH1 til MPP-cytotoksisitet [116–118]. lncRNA MAPT-AS1 (mikrotubule-assosiert protein tau antisense 1) er nedregulert i hjernen til PD-pasienter og fungerer som en epigenetisk regulator av MAPT-uttrykk som har en patogen rolle i PD [119]. I SH-SY5Y-celler behandlet med MPP, og i substantia nigra hos PD-pasienter er NEAT1 betydelig oppregulert. Det fremmer autofagi og har en beskyttende rolle mot oksidativt stress og nevronal skade [120–122]. I MPP-induserte SH-SY5Y-celler har LncRNA-p21 blitt funnet å regulere nevronal skade via miR-626-TRMP2-aksen [123]. lncRNA BACE1-AS reduserer nitrogenoksidsyntase og forhindrer oksidativt stress ved å oppregulere mikroRNA-34b-5p i PD-rottemodellen [124]. LncRNA HAGLROS er oppregulert i SH-SY5Y-celler og PD-musemodeller og er assosiert med hemming av apoptose og autofagi ved aktivering av PI3K/Akt/mTOR-vei og regulering av miR-100/ATG10-aksen [125]. I mus PD-modeller har lncRNA H19 som tidligere ble rapportert i flere kreftformer og hjertesykdommer vist seg å vise en beskyttende rolle mot apoptose og dopaminergt nevronalt tap ved å regulere miR- 301b-3p og miR{ {96}}–3p [126,127]. Igjen, i musemodeller av PD, har lncRNA GAS5 blitt funnet å fremme mikroglial betennelse ved å regulere NLRP3-banen ved å sponge miR- 223–3p [128]. I MPP-behandlede PD sykdomsmodell SH-SY5Y-celler er NORAD funnet nedregulert. Det har beskyttende roller mot MPP-indusert cytotoksisitet [129]. LncRNA UCA1 oppregulerer SNCA og fremmer PD-utvikling [130]. LncRNA LINC-PINT har vist seg å ha økt uttrykk i substantia nigra hos PD-pasienter. RNAi-mediert uttømming av dette lncRNA viser økt død av dyrkede N2A- og SHSY5Y-celler under oksidativt stress, og antyder dermed en nevro-beskyttende funksjon av LINC-PINT i PD-patofysiologi [131]. knockdown av AK021630 resulterte i redusert mitokondriell masse, mitokondrielt transmembranpotensial (ψm), cellelevedyktighet og tyrosinhydroksylase (TyrH) sekresjon i human neuroblastom SH-SY5Y cellelinje, noe som antyder beskyttende rolle til AK021630 i PD[109, 133], og lncRNA], og NR_030777 har vist en beskyttende rolle i Paraquat-indusert nevrotoksisitet ved å regulere Zfp326 og Cpne5 [133]. I substantia nigra av paraquat og MPTP-indusert musemodell er Nrf2--relaterte lncRNA-er involvert i oksidativt stress [134]. I anti-NGF AD11 transgene mus er lncRNA Sox2OT involvert i å regulere co-transkribert Sox2 genuttrykk til ned neurogenese [135]. LncRNA-ene UchL1-AS, PINK1- AS, HAR1A, Sox2OT, BCYRN1, ANRIL, er rapportert hos PD-pasienter i den ungarske befolkningen. De er involvert i å forstyrre bindingsaffiniteten til transkripsjonsfaktorer som HNF4A, noe som potensielt kan resultere i unormal ekspresjon av målgener, slik som BCYRN1 [136]. De regulatoriske mekanismene til lncRNA involvert i PD er oppført i tabell 3 og fig. 4.

Fig. 3 – Reguleringsmekanismer for lncRNA ved HD

Fig. 4 – Nettverksvisning av lncRNA i PD og deres involvering i ulike biologiske funksjoner som autofagi, apoptose, oksidativt stress, nevroinflammasjon og protein ubiquitinering.

2.4. Rollen til lncRNA i schizofreni

Tabell 3 – Rollen til lncRNA i Parkinsons sykdom.

Schizofreni er en psykisk sykdom preget av nevrokognitive svekkelser. Patofysiologi av schizofreni er forårsaket av både genetiske og miljømessige faktorer inkludert lncRNAs [137–139]. Flere lncRNA-er har endret uttrykk i både periferien og CNS hos pasienter med schizofreni [138,140–142]. Studier har vist at lncRNA MIAT (bosatt på kromosom 22q12.1, nær schizofreni-kandidatregionen, kromosom 22q11.2), er nedregulert hos schizofrenipasienter [143]. G til T polymorfismen ved MIAT SNP rs18944720 har også vært knyttet til mottakelighet for paranoid schizofreni [144]. MIAT regulerer alternativ spleising ved schizofreni ved å binde seg til spleisefaktorene, SF1, QKI, SRSF1 og CELF [143,145,146] og uttrykkes i nevronpopulasjoner i CNS, hvor modne transkripsjoner er kjernelokaliserte [147,148]. Ved nevronal aktivering blir lncRNA MIAT, (også kalt Gomafu [143] eller RNCR2), nedregulert ved schizofreni [149] og fungerer som et konkurrerende endogent RNA (ceRNA) for miR-150–5p, miR{{ 28}}, miR-22–3p eller miR-150, induserer dermed celleproliferasjon, apoptose, MIAT kan også binde seg til spleiseregulator quaking homolog (QKI) og SF1 og kan endre genuttrykk i nevronet ( Fig. 6). DISC1 (avbrutt i schizofreni 1), ERBB4 (v-erb-a erythroblastisk leukemi viral onkogen homolog 4) og alternativt spleisede varianter av dem er alle nedregulert på grunn av oppregulering av MIAT i schizofrenipasient postmortem hippocampus-region i hjernen [150– 152] da det fungerer som et stillas for å påvirke alternativ spleising av disse schizofreni-relaterte genene som beskrevet tidligere [153,154,149]. Et nytt lncRNA, EU358092 på kromosom 1p21.3, uttrykt i CNS er assosiert med schizofreni ved bioinformatikkanalyse og GWAS [155]. EU358092 viste også endret uttrykk i SHSY5Y humane nevronceller som respons på de psykoaktive stoffene [155], og viste dermed potensielle forhold til schizofrenipatologi.

Fig. 5 – Regulatorisk rolle til HOTAIR og As-UchL1 i PD.

Fig. 6 – Regulerende rolle til MIAT ved schizofreni.

2.5. Rollen til lncRNA i ASD

En gruppe heterogene nevroutviklingsforstyrrelser, preget av svekket gjensidige sosiale interaksjoner, kommunikasjon og repeterende stereotyp atferd, er definert som ASD [156]. Totalt 222 differensielt uttrykte lncRNA-er er identifisert i ASD. Det har blitt vist at en rekke differensielt uttrykte lncRNA-er er høyere hos kontrollindivider sammenlignet med autistiske prøver [157]. Mange av de differensielt uttrykte lncRNA-ene er assosiert med nevroutviklings- og psykiatriske sykdommer. For eksempel er UBE3A (ubiquitin protein ligase E3A) involvert i Angelman syndrom, som deler felles kjennetegn med ASD. Et 3,9 kb lncRNA MSNP1AS, kodet av antisense-tråden til moesin-pseudogen 1 (MSNP1), har blitt identifisert i genomomfattende assosiasjonsstudier (GWAS) av ASD. Det regulerer nivået av moesin-protein og er involvert i nevronal arkitektur og immunresponser. I postmortem, ASD temporal cortex, er MSNP1AS betydelig oppregulert [158,159].

2.6. Rollen til lncRNA i ALS

Den nevrodegenerative sykdommen ALS er karakterisert ved progressiv lammelse av lemmer og muskler og degenerasjon av spontane motoriske nevroner som forårsaker problemer med å svelge og puste. Den første identifiserte kausative mutasjonen i ALS og frontal temporal demens var den gjentatte amplifikasjonen av et seks-nukleotidmotiv (GGGGCC) i det proteinkodende genet C9ORF72 (kromosom 9 ORF 72) [160,161]. Den toveis transkripsjonen ved C9ORF72-lokuset som produserer både sense- og antisense-RNA, [162] er lokalisert i kjernen [163] og begge er forhøyet hos ALS-pasienter og antisense-lncRNA kan hemme C9ORF72-mRNA-ekspresjon. Selv om det er funnet at det korrigerte sykdomsrelaterte genet i fibroblast ikke kan kurere sykdommen [163]. To kjerner lokaliserte RNA-bindende proteiner, nemlig TDP43 (TAR DNA-bindende domeneprotein 43) og FUS/TLS (sammensmeltet i sarkom/translatert i liposarkom) akkumuleres unormalt i cytosolen og fører til feilfolding av wtSOD1 (villtype Cu/Zn superoksid dismutase) i SALS (sporadisk ALS) og ikke-SOD1 FALS (familiær ALS), og bidrar dermed til patofysiologien til ALS [164]. LncRNA er funnet å rekruttere FUS/TLS til cyclin D1 genomisk locus for å undertrykke transkripsjon av cyclin D1 [165,166]. (fig. 7)

2.7. Rollen til lncRNA i psykiatriske lidelser

Effekter av Cistanche-Anti Alzheimers sykdom

En vanlig psykiatrisk lidelse, major depressive disorder (MDD), er assosiert med signifikant høyere nivåer av sykelighet, funksjonshemming og dødelighet [167]. Tre lncRNA-er i posisjonene chr10:874,695–874,794, chr10:75,873,456–75,873,642, og chr3:47,048,304–47,048,512 er involvert i interdepressive lidelser med samordnede tra1-depressive lidelser. Cui et al., har vist seks lncRNA-er (TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000517573, NONHSAT034045 og NONHSAT142707) som nedregulert hos pasienter med MDD [193]. Disse lncRNA-ene viste også redusert uttrykk ved generalisert angstlidelse (GAD) [194]. I en annen forskning har Li et al. viste 9 lncRNA-er (TCONS_L2_00001212, NONHSAT102891, TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000591189, ENST000003405, N14HSAT5003405, N14HSAT5000341705, N14HSAT500005,37000 (P < 0,05) er betydelig nedregulert i PBMC på MDD-pasienter [195]. Ved å bruke mikroarray genomomfattende ekspresjonsanalyse og lncRNA-mRNA-koekspresjonsnettverksanalyse, har Liu et al. vist at lncRNA-ene lokalisert ved chr10:874,695–874,794, chr10:75,873,456,–73,47,456,–73,430,47,456,73,470,43,43,45,43,43,43,0 47 048 512 kan være avgjørende for å regulere uttrykket av mRNA i MDD [196].

2.8. Rollen til lncRNA i cerebral skade

Hjerneslag er den nest vanligste dødsårsaken i verden og er forårsaket av hemoragisk skade eller cerebral iskemi i hjernen [169,170]. Spesifikke tidsmessige og romlige ekspresjonsmønstre av lncRNA er funnet i cerebral iskemiskade så vel som ved hjerneskade forårsaket av hypoksisk iskemi [171–175]. Post-iskemisk patofysiologi kan moduleres av kromatinmodifiserende proteiner (CMPs) aktiviteter av lncRNA. Etter fokal iskemi ble lncRNA-er funnet å være dysregulert hos rotter ved okklusjon av middels cerebral arterie [171]. Disse lncRNA-ene var homologe med proteinkodende gener [171]. Det ble videre vist at etter hjerneiskemi, viste 177 av de 2497 lncRNA-ene uttrykt i rotte hjernebark sterk binding til enten paret amfipatisk helix-protein Sin3A (Sin3A) eller corepressorer av RE-1-dempende transkripsjonsfaktor (riktig) [172 ]. Det har nylig blitt funnet at i en in vitro-modell av iskemisk reperfusjonsskade, kan miR- 377 sammen med lncRNA modulere Ncam1 og Negr1 mRNA for å opprettholde nevronal struktur og funksjon under nevronal utvikling [173]. I hypoksisk-iskemiske hjerner hos rotter har totalt 322 lncRNA som inkluderer lncRNA BC088414 (relatert til gener involvert i apoptose) blitt funnet å være differensielt uttrykt [175]. Annet enn disse, etter iskemisk slag, har endotel-selektive lncRNA-er blitt funnet å fungere som en klasse av nye masterregulatorer i cerebrovaskulære endotelpatologier [174].

Fig. 7 – Regulerende rolle for lncRNA i ALS

Tabell 4 – Rollen til lncRNA ved schizofreni, autismespekterforstyrrelse, psykiatriske lidelser og andre nevroimmunologiske lidelser.

2.9. Rollen til lncRNA i nevroimmunologiske lidelser

LncRNA er også assosiert med nevroimmunologiske lidelser [176,177]. Et lncRNA oppnådd fra mus T early (TEA) promoter er funnet i regulering av nedstrøms promoterbruk [178]. Et stort antall lncRNA-er skal uttrykkes dynamisk i prosessen med differensiering som er nestet i introner av IL2RA-genet, lncRNA M21981 er betydelig oppregulert under T-celleaktivering, noe som delvis antyder dens regulerende rolle i patogenesen av nevroimmunologiske lidelser . LncRNA har vist et betydelig regulatorisk forhold ved multippel sklerose, en kompleks autoimmun lidelse. I de perifere mononukleære blodcellene til pasienter med multippel sklerose er totalt 2353 oppregulerte lncRNA-er og 389 nedregulerte lncRNA-er identifisert [179]. Tre lncRNA-er, nemlig 7SK small nuclear (RN7SK RNA), taurin oppregulert 1 (TUG1) og NEAT1 har vist seg å være oppregulert hos residiverende-remitterende multippel sklerosepasienter sammenlignet med friske kontroller [180]. LncRNA-linc-MAF-4 som regulerer Th1/Th2-differensiering har blitt funnet i patogenesen av multippel sklerose via en prosess med målretting mot MAF [181]. Tabell 4 oppsummerer rollen til lncRNA i fire nevrologiske sykdommer, nemlig schizofreni, ASD, psykiatriske lidelser og nevroimmunologiske lidelser.

Fig. 8 – Regulerende rolle for ulike lncRNA-er mot nevrologiske og psykiatriske lidelser.

3. Potensielle kliniske og terapeutiske aspekter

LncRNA har dukket opp som nye mål for diagnostisering og behandling av en rekke menneskelige sykdommer de siste dagene [197–200], spesielt mot en rekke nevrologiske lidelser (fig. 8). Nivåer av lncRNA-transkripsjoner og deres post-transkripsjonelle modifikasjoner kan bestemmes ved bruk av PCR, RNA-sekvensering, mikroarray og enkeltcelleanalyseteknikker, som siRNA-sekvensering. Intracellulær handel med lncRNA kan måles ved innholdet av mikrovesikler i blod og cerebrospinalvæske [201]. Oligonukleotidmolekylære beacons og kvantepunkt-nanopartikler som fungerer som nye molekylære avbildningsprober, brukes til å visualisere lncRNA-er med potensiale for å bli brukt videre i sanntid in vivo-avbildning. Dette kan brukes i kliniske tilnærminger ved å bruke lncRNA som molekylære markører. For eksempel, Kam et al. rapporterte FIT-PTA molekylære beacons for påvisning av lncRNA CCAT1 i både levende celler så vel som humane adenokarsinom kolonvevsprøver [202]. Som en terapeutisk strategi har rekombinant sink-finger nuklease (ZFN) med egenskapen å introdusere RNA-destabiliserende elementer vist lovende resultater i å dempe lncRNA NEAT2 [203]. Innledende in vitro-strategier som bruk av ZFN-baserte terapier for den nevrologiske lidelsen som inkluderer en T-celleorientert strategi for glioblastom (NCT01082926), viser veien til ytterligere lovende terapeutiske potensialer. Målretting mot epigenetiske enzymer siden disse enzymene har regulatoriske roller i sykdomssammenheng, har vist klare bevis på endret uttrykk for lncRNA [204]. Oppsummert hadde det vært bevis for bruk av lncRNA som potensielle terapeutiske mål, som skal undersøkes videre i fremtiden.

4. Konklusjon

Superman urter cistanche--Anti Alzheimers sykdom

Metabolske abnormiteter er mangfoldig komplekse og bestemmes av intrikate nettverk og krysssamtaler mellom flere enheter på celle- og vevsnivå. LncRNA-er spiller roller i finjustering av cellulær metabolisme. Oppdagelsen deres har gitt et nytt paradigmeskifte i forståelsen av finjustering av cellulære prosesser. Enkel tilgjengelighet og bruk av metoder for å identifisere lncRNA med svært lave kopitall har gitt nye muligheter til å etablere dem som markører. lncRNA har også mangefasetterte intracellulære regulatoriske funksjoner og evner til å endre intercellulær kommunikasjon og interaksjoner [182]. Halveringstidene til disse RNA-molekylene er relativt kortere enn proteinkodende transkripsjoner. Men deres assosiasjon med RNA-bindende proteiner og folding til sekundære strukturer gir dem økt stabilitet og motstand mot nedbrytning av RNaser. Ved sin sekundære struktur og poly-A-hale kan lncRNA-er overleve i kroppsvæsker [183]. Det har blitt vist at lncRNA-er kan påvises i et bredt spekter av ekstracellulære kroppsvæsker som fullblod, plasma, serum, urin, spytt og magesaft og viser en dynamisk endring på sykdommer [11,184–186]. LncRNA kan også komme inn i blodstrømmen innkapslet i eksosomer [187] og ekstracellulære vesikler eller kan frigjøres fra de apoptotiske legemer [188]. Derfor, med disse egenskapene, er lncRNA-transkripsjoner av spesiell interesse for å tjene som en ny klasse av ikke-invasiv prognostisk og diagnostisk markør/biomarkør [184,189,190], og de har blitt godt etablert i forskjellige nevrologiske lidelser [191,192]. Her har vi forsøkt å se nærmere på ulike aspekter av lncRNA og deres roller i regelverket for ulike nevrologiske sykdommer inkludert nevrodegenerative lidelser. Her i denne anmeldelsen prøvde vi å se på potensialet til ulike lncRNA-er for å bli brukt som terapeutiske mål og diagnostiske markører i et bredt spekter av ulike nevrologiske og nevrodegenerative sykdommer.

referanser

[1] Pertea M. Det menneskelige transkriptom: en uferdig historie. Genes 2012;3(3):344–60.

[2] Jarroux J, Morillon A, Pinskaya M. Historie, oppdagelse og klassifisering av lncRNA. AdvExp Med Biol 2017;1008:1– 46.

[3] Zhang X, Hong R, Chen W, Xu M, Wang L. Rollen til lang ikke-kodende RNA i alvorlig menneskelig sykdom. BioorgChem 2019;92:103214.

[4] Barr AJ. Det biokjemiske grunnlaget for sykdom. Essays Biochem 2018;62(5):619–42.

[5] Khalil AM, Guttman M, Huarte M, Garber M, Raj A, Morales DR, et al. Mange menneskelige store intergene ikke-kodende RNA-er assosieres med kromatinmodifiserende komplekser og påvirker genuttrykk. Proc Natl AcadSci USA 2009;106(28):11667–72.

[6] Ma L, Bajic VB, Zhang Z. Om klassifiseringen av lange ikke-kodende RNA. RNA Biol 2013;10(6):925–33.

[7] Djebali S, Davis CA, Merkel A, Dobin A, Lassmann T, Mortazavi A, et al. Landskap for transkripsjon i menneskelige celler. Nature 2012;489(7414):101–8.

[8] St Laurent G, Wahlestedt C, Kapranov P. Landskapet med lang ikke-kodende RNA-klassifisering. Trender Genet 2015;31(5):239–51.

[9] Kornienko AE, Guenzl PM, Barlow DP, Pauler FM. Genregulering ved lang ikke-kodende RNA-transkripsjon. BMC Biol 2013;11:59.

[10] Li Z, Zhao W, Wang M, Zhou X. Rollen til lange ikke-kodende RNA-er i genuttrykksregulering. I: Vlachakis D, redaktør. Genekspresjonsprofilering i kreft. London, Storbritannia: Intech Open; 2019. s. 1–17. [11] Quiat D, Olson EN. MikroRNA i kardiovaskulær sykdom: fra patogenese til forebygging og behandling. J Clin Invest 2013;123(1):11–18.

[12] Marchese FP, Raimondi I, Huarte M. De flerdimensjonale mekanismene til lang ikke-kodende RNA-funksjon. Genom Biol 2017;18(1):206.

[13] Burenina OY, Oretskaya TS, Kubareva EA. Ikke-kodende RNA som transkripsjonsregulatorer i eukaryoter. Acta Nat 2017;9(4):13–25.

[14] Long YC, Wang XY, Youmans DT, Cech TR. Hvordan regulerer lncRNA transkripsjon? SciAdv 2017;3(9):eaao2110.

[15] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Posttranskripsjonell genregulering ved lang ikke-kodende RNA. J Mol Biol 2013;425(19):3723–30.

[16] Bertone P, Stolc V, Royce TE, Rozowsky JS, Urban AE, et al. Global identifikasjon av humane transkriberte sekvenser med genomfliser. Science 2004;306(5705):2242–6. [17] Sawyer IA, Dundr M. Chromatin loops and causality loops: the influence of RNA on spatial nuclear architecture. Chromosoma 2017;126(5):541–57.

[18] Wang CG, Wang LZ, Ding Y, Lu X, Zhang G, Yang J, et al. LncRNA strukturelle egenskaper i epigenetisk regulering. Int J Mol Sci 2017;18(12):2659.

[19] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Funksjonelle interaksjoner mellom mikroRNA og lange ikke-kodende RNA. Semin. Cell Dev Biol 2014;34:9–14.

[20] Rashid F, Shah A, Shan G. Lange ikke-kodende RNA i cytoplasmaet. Genom Proteom Bioinform 2016;14(2):73–80.

[21] Tilgjengelig fra https://www.who.int/news-room/fact sheets/detail/dementia.

[22] Tilgjengelig fra: https://www.parkinson.org/ Understanding-Parkinsons/Statistics#:∼: text=Flere prosent 20 enn prosent 2010 prosent 20 millioner prosent 20 personer, har prosent 20 Parkinsons prosent 20 sykdomsprosent 20 prosent 20 menn . 2021

[23] Pringsheim T, Wiltshire K, Day L, Dykeman J, Steeves T, Jette N. Forekomsten og prevalensen av Huntingtons sykdom: en systematisk oversikt og metaanalyse. MovDisord 2012;27(9):1083–91.

[24] Logroscino G, Piccininni M. Amyotrofisk lateral sklerose beskrivende epidemiologi: opprinnelsen til geografisk forskjell. Neuroepidemiology 2019;52(1–2):93–103.

[25] Tilgjengelig fra: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ autism-spectrum-disorders#:∼:text=Epidemiologi, tall prosent 20 at prosent 20 er prosent 20 vesentlig prosent 20 høyere. 2021

[26] Tilgjengelig fra: https: //www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression 2021

[27] Hardy J, Selkoe DJ. Amyloidhypotesen om Alzheimers sykdom: fremgang og problemer på veien til terapi. Science 2002;297:353–6.

[28] Faghihi MA, Modarresi F, Khalil AM, Wood DE, Sahagan BG, Morgan TE, et al. Ekspresjon av et ikke-kodende RNA er forhøyet ved Alzheimers sykdom og driver rask feed-forward-regulering av beta-sekretase. Nat Med 2008;14:723–30.

[29] Modarresi F, Faghihi MA, Patel NS, Sahagan BG, Wahlestedt C, Lopez-Toledano MA. Knockdown av BACE1-AS ikke-proteinkodende transkript modulerer beta-amyloid-relatert hippocampus nevrogenese. Int J Alzheimers Dis 2011:929042.

[30] Faghihi MA, Zhang M, Huang J, Modarresi F, Van der Brug MP, Nalls MA, et al. Bevis for naturlig antisense transkript-mediert hemming av mikroRNA-funksjon. Genome Biol 2010;11(5):R56.

[31] Modarresi F, Faghihi MA, Lopez-Toledano MA, Fatemi RP, Magistri M, Brothers SP, et al. Hemming av naturlige antisense-transkripsjoner in vivo resulterer i genspesifikk transkripsjonell oppregulering. Nat Biotechnol 2012;30(5):453–9.

[32] Bohnsack JP, Teppen T, Kyzar EJ, Dzitoyeva S, Pandey SC, et al. lncRNA BDNF-AS er en epigenetisk regulator i den menneskelige amygdala ved tidlig debuterende alkoholbruksforstyrrelser. Transl Psykiatri 2019;9(1):34.

[33] Guo CC, Jiao CH, Gao ZM. Demping av lncRNA BDNF-AS demper A 25-35-indusert nevrotoksisitet i PC12-celler ved å undertrykke celleapoptose og oksidativt stress. Neurol Res 2018;40(9):795–804.

[34] Wang MM, Reed RR. Molekylær kloning av den olfaktoriske nevronale transkripsjonsfaktoren Olf-1 ved genetisk seleksjon i gjær. Nature 1993;364(6433):121–6.

[35] Chao HT, Davids M, Burke E, Pappas JG, Rosenfeld JA, McCarty AJ, et al. En syndromisk nevroutviklingsforstyrrelse forårsaket av De Novo-varianter i EBF3. Am J Hum Genet 2017;100(1):128–37.

[36] Zhao LY, Niu Y, Santiago A, Liu J, Albert SH, Robertson KD, et al. Et EBF3-mediert transkripsjonsprogram som induserer cellesyklusstans og apoptose. Cancer Res 2006;66(19):9445–52.

[37] Gu C, Chen C, Wu R, Dong T, Hu X, Yao Y, et al. Lang ikke-kodende RNA EBF3-AS fremmer nevronapoptose ved Alzheimers sykdom. DNA Cell Biol 2018;37(3):220–6.

[38] Richter JD, Klann E. Å gjøre synaptisk plastisitet og minne sist: mekanismer for translasjonsregulering. Gene Dev 2009;23(1):1–11.

[39] Riba A, Di Nanni N, Mittal N, Arhné E, Schmidt A, Zavolan M. Proteinsyntesehastigheter og ribosombelegg avslører determinanter for translasjonsforlengelseshastigheter. Proc Natl AcadSci USA 2019;116(30):15023–32.

[40] Martin KC, Ephrussi A. mRNA-lokalisering: genuttrykk i den romlige dimensjonen. Cell 2009;136(4):719–30.

[41] Pietrzak M, Rempala G, Nelson PT, Zheng JJ, Hetman M. Epigenetisk demping av nukleolære rRNA-gener ved Alzheimers sykdom. PLoS One 2011;6(7):e22585.

[42] Li DF, Zhang J, Wang M, Li X, Gong H, Tang H, et al. Aktivitetsavhengig LoNA regulerer translasjon ved å koordinere rRNA-transkripsjon og metylering. Nat Commun 2018;9(1):1726.

[43] Chen L, Feng P, Zhu X, He S, Duan J, Zhou D. Langt ikke-kodende RNA Malat1 fremmer neurittutvekst gjennom aktivering av ERK/MAPK-signalveien i N2a-celler. J Cell Mol Med 2016;20(11):2102–10.

[44] Gui Y, Liu H, Zhang L, Lv W, Hu X. Endrede mikroRNA-profiler i cerebrospinalvæskeeksosom ved Parkinsons sykdom og Alzheimers sykdom. Oncotarget 2015;6(35):37043–53.

[45] Aprea J, Prenninger S, Dori M, Ghosh T, Monasor LS, Wessendorf E, et al. Transkriptomsekvensering under utvikling av musehjerner identifiserer lange ikke-kodende RNA-er som er funksjonelt involvert i nevrogen forpliktelse. EMBO J 2013;32(24):3145–60.

[46] Hollands C, Bartolotti N, Lazarov O. Alzheimers sykdom og Hippocampus voksennevrogenese; Utforske delte mekanismer. Front Neurosci 2016;10:178. [47] Abrous DN, Koehl M, Le Moal M. Adult neurogenesis: fra forløpere til nettverk og fysiologi. Physiol Rev 2005;85(2):523–69.

[48] ​​Choi SH, Bylykbashi E, Chatila ZK, Lee SW, Pulli B, Clemenson GD, et al. Kombinert nevrogenese for voksne og BDNF etterligner treningseffekter på kognisjon i en Alzheimers musemodell. Science 2018;361(6406):1–17.

[49] Muddashetty R, Khanam T, Kondrashov A, Bundman M, Iacoangeli A, Kremerskothen J, et al. Poly(A)-bindende protein er assosiert med neuronale BC1- og BC200-ribonukleoproteinpartikler. J MolBiol 2002;321(3):433–45.

[50] Mus E, Hof PR, Tiedge H. Dendritisk BC200 RNA i aldring og Alzheimers sykdom. Proc Natl AcadSci USA 2007;104(25):10679–84.

[51] Dieci G, Fiorino G, Castelnuovo M, Teichmann M, Pagano A. Det ekspanderende RNA-polymerase III-transkriptomet. Trender Genet 2007;23(12):614–22.

[52] Zhang T, Pang P, Fang Z, Guo Y, Li H, Li X, et al. Uttrykk av BC1 svekker romlig læring og hukommelse ved Alzheimers sykdom via APP-oversettelse. Mol Neurobiol 2018;55(7):6007–20.

[53] Massone S, Vassallo I, Fiorino G, Castelnuovo M, Barbieri F, Borghi R, et al. 17A, et nytt ikke-kodende RNA, regulerer GABAB alternativ spleising og signalering som respons på inflammatoriske stimuli og Alzheimers sykdom. Neurobiol Dis 2011;41(2):308–17.

[54] Yang TW, Sahu D, Chang YW, Hsu CL, Hsieh CH, Huang HC, et al. RNA-bindende proteomikk avslører MATR3 som interagerer med lncRNA SNHG1 for å forbedre neuroblastomprogresjon. J Proteome Res 2019;18(1):406–16.

[55] Xu M, Chen XX, Lin K, Zeng K, Liu X, Pan B, et al. Det lange ikke-kodende RNA SNHG1 regulerer kolorektal kreftcellevekst gjennom interaksjoner med EZH2 og miR-154-5s. Mol Kreft 2018;17(1):141.

[56] Wang H, Lu B, Chen J. Knockdown av lncRNA SNHG1 svekket A 25-35-indusert nevronal skade via regulering av KREMEN1 ved å fungere som et ceRNA av miR-137 i nevronale celler. Biochem Biophys Res Commun 2019;518(3):438–44.

[57] Parenti R, Paratore S, Torrisi A, Cavallaro S. Et naturlig antisense-transkript mot Rad18, spesifikt uttrykt i nevroner og oppregulert under beta-amyloid-indusert apoptose. Eur J Neurosci 2007;26:2444–57.

[58] Guennewig B, Cooper AA. Den sentrale rollen til ikke-kodende RNA i hjernen. Int Rev Neurobiol 2014;116:153–94.

[59] Airavaara M, Pletnikova O, Doyle ME, Zhang YE, Troncoso JC, Liu QR. Identifikasjon av nye GDNF-isoformer og cis-antisense GDNFOS-gen og deres regulering i menneskelig middels temporal gyrus av Alzheimers sykdom. J Biol Chem 2011;286:45093-102.

[60] Wan PX, Su WR, Zhuo YH. Rollen til lange ikke-kodende RNA-er i nevrodegenerative sykdommer. MolNeurobiol 2017;54:2012–21.

[61] Yamanaka Y, Faghihi MA, Magistri M, Alvarez-Garcia O, Lotz M, Wahlestedt C. Antisense RNA kontrollerer LRP1-sansetranskripsjonsuttrykk gjennom interaksjon med et kromatinassosiert protein, HMGB2. Cell Rep 2015;11(6):967–76.

[62] Knauss JL, Miao N, Kim SN, Nie Y, Shi Y, Wu T, et al. Langt ikke-kodende RNA Sox2ot og transkripsjonsfaktor YY1 samregulerer differensieringen av kortikale nevrale stamceller ved å undertrykke Sox2. Celledød Dis 2018;9(8):799.

[63] Arisi I, D'Onofrio M, Brandi R, Felsani A, Capsoni S, Drovandi G, et al. Genekspresjonsbiomarkører i hjernen til en musemodell for Alzheimers sykdom: utvinning av mikroarraydata ved logisk klassifisering og funksjonsvalg. J Alzheimers Dis 2011;24(4):721–38.

[64] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C, et al. NDM29, et RNA-polymerase III-avhengig ikke-kodende RNA, fremmer amyloidogen prosessering av APP og amyloid b-sekresjon. Biochim Biophys Acta 2012;1823(7):1170–7.

[65] Wang J, Zhao H, Fan Z, Li G, Ma Q, Tao Z, et al. Langt ikke-kodende RNA H19 fremmer nevroinflammasjon ved iskemisk hjerneslag ved å drive histondeacetylase 1-avhengig M1 mikroglial polarisering. Stroke 2017;48:2211–21.

[66] Ng SY, Lin L, Soh BS, Stanton LW. Lange ikke-kodende RNA i utvikling og sykdom i sentralnervesystemet. Trender Genet 2013;29:461–8.

[67] Carrieri C, Cimatti L, Biagioli M, Beugnet A, Zucchelli S, Fedele S, et al. Langt ikke-kodende antisense-RNA kontrollerer UchL1-oversettelse gjennom en innebygd SINEB2-repetisjon. Nature 2012;491:454–7.

[68] Seaberg RM, van der Kooy D. Nevrogene regioner for voksne gnagere: den ventrikulære subependymalen inneholder nevrale stamceller, men dentate gyrus inneholder begrensede stamceller. J Neurosci 2002;22(5):1784–93.

[69] Ng SY, Bogu GK, Soh BS, Stanton LW. Det lange ikke-kodende RNA RMST samhandler med SOX2 for å regulere nevrogenese. Mol Cell 2013;51:349–59.

[70] Yamazaki T, Souquere S, Chujo T, Kobelke S, Chong YS, Fox AH, et al. Funksjonelle domener av NEAT1 arkitektonisk lncRNA induserer paraspeckle-montering gjennom faseseparasjon. Mol Cell 2018;70(6):1038–53.

[71] Jiang L, Shao CW, Wu QJ, Chen G, Zhou J, Yang B, et al. NEAT1 stillaser RNA-bindende proteiner og mikroprosessoren for å forbedre primiRNA-prosessering globalt. Nat StructMolBiol 2017;24(10):816.

[72] Wang SS, Zuo H, Jin JJ, Lv W, Xu Z, Fan Y, et al. Langt ikke-kodende RNA Neat1 modulerer myogenese ved å rekruttere Ezh2. Celledød Dis 2019;10(7):505.

[73] Govek EE, Newey SE, Van Aelst L. Rollen til Rho GTPasene i nevronal utvikling. Genes Dev 2005;19(1):1–49.

[74] Bernard D, Prasanth KV, Tripathi V, Colasse S, Nakamura T, Xuan Z, et al. Et langt nukleært beholdt ikke-kodende RNA regulerer synaptogenese ved å modulere genuttrykk. EMBO J 2010;29:3082–93.

[75] Ma P, Li Y, Zhang W, Fang F, Sun J, Liu M, et al. Langt ikke-kodende RNA MALAT1 hemmer nevronapoptose og nevroinflammasjon mens det stimulerer nevrittutvekst og dens korrelasjon med MiR-125b medierer PTGS2, CDK5 og FOXQ1 ved Alzheimers sykdom. Curr Alzheimer Res 2019;16(7):596–612.

[76] Tripathi V, Ellis JD, Shen Z, Song DY, Pan Q, Watt AT, et al. Det kjernefysisk beholdte ikke-kodende RNA MALAT1 regulerer alternativ spleising ved å modulere SR spleisingsfaktor fosforylering. Mol Cell 2010;39(6):925–38.

[77] Chen G, Qiu C, Zhang Q, Liu B, Cui Q, et al. Genomomfattende analyse av humane SNP-er ved lange intergene ikke-kodende RNA-er. Hum Mutat 2013;34(2):338–44.

[78] Zhou X, Xu J. Identifikasjon av Alzheimers sykdom-assosierte lange ikke-kodende RNA. Neurobiol Aging 2015;36(11):2925–31.

[79] Zhang S, Qin C, Cao G, Xin W, Feng C, Zhang W, et al. Systematisk analyse av lange ikke-kodende RNA-er i aldersakselererte museutsatte 8 hjerner ved bruk av RNA-sekvensering. MolTher Nucl Acids 2016;5:e343.

[80] Colucci-D'Amato L, Bonavita V, di Porzio U. Slutten på nevrobiologiens sentrale dogme: stamceller og nevrogenese i voksen CNS. NeurolSci 2006;27(4):266–70.

[81] Jin K, Zhu Y, Sun Y, Mao XO, Xie L, Greenberg DA. Vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) stimulerer nevrogenese in vitro og in vivo. Proc Natl AcadSci USA 2002;9(18):11946–50.

[82] Ciarlo E, Massone S, Penna I, Nizzari M, Gigoni A, Dieci G, et al. En intronisk RNA-avhengig regulering av SORL1-ekspresjon som påvirker Abeta-dannelsen er oppregulert i post-mortem Alzheimers sykdom hjerneprøver. Dis Model Mech 2013;6(2):424–33.

[83] Ramos AD, Diaz A, Nellore A, Delgado RN, Park KY, Gonzales-Roybal G, et al. Integrasjon av genomomfattende tilnærminger identifiserer lncRNA-er fra voksne nevrale stamceller og deres avkom in vivo. Cell Stem Cell 2013;12(5):616–28.

[84] Wang J, Lucas BA, Maquat LE. Nye genekspresjonsrørledninger fosser ut lncRNA. Genome Biol 2013;14(5):117.

[85] Kang MJ, Abdelmohsen K, Hutchison ER, Mitchell SJ, Grammatikakis I, Guo R, et al. HuD regulates coding and noncoding RNA to induce APP–>Abeta-behandling. Cell Rep 2014;7(5):1401–9.

[86] Kondrashov AV, Kiefmann M, Ebnet K, Khanam T, Muddashetty RS, Brosius J. Hemmende effekt av naken nevrale BC1 RNA eller BC200 RNA på eukaryote in vitro translasjonssystemer reverseres av poly(A)-binding protein (PABP). J Mol Biol 2005;353(1):88-103.

[87] Li H, Zheng L, Jiang A, Mo Y, Gong Q. Identifikasjon av den biologiske affeksjonen til lang ikke-kodende RNA BC200 ved Alzheimers sykdom. Nevroreport 2018;29(13):1061–7. [88] Qureshi IA, Mehler MF. Fremvoksende roller til ikke-kodende RNA i hjernens utvikling, utvikling, plastisitet og sykdom. Nat Rev Neurosci 2012;13(8):528–41.

[89] Gu L, Guo Z. Alzheimers A 42 og A 40 peptider danner sammenflettede amyloidfibriller. J Neurochem 2013;126(3):305–11.

[90] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C, et al. NDM29, et RNA-polymerase III-avhengig ikke-kodende RNA, fremmer amyloidogen prosessering av APP og amyloid beta-sekresjon. Bba-Mol Cell Res 2012;1823(7):1170–7.

[91] Askarian-Amiri ME, Seyfoddin V, Smart CE, Wang J, Kim JE, Hansji H, et al. Den nye rollen til lang ikke-kodende RNA SOX2OT i SOX2-regulering ved brystkreft. PLoS One 2014;9(7):e102140.

[92] Su R, Ma J, Zheng J, Liu X, Liu Y, Ruan X, et al. PABPC1-indusert stabilisering av BDNF-AS hemmer den ondartede progresjonen av glioblastomceller gjennom STAU1-mediert forfall. Celledød Dis 2020;11(2):1–17.

[93] Li DF, Zhang J, Li XH, Chen Y, Yu F, Liu Q. Innsikt i lncRNA i Alzheimers sykdomsmekanismer. RNA Biol 2020;18(1):47–63.

[94] Chung DW, Rudnicki DD, Yu L, Margolis RL. Et naturlig antisense-transkript ved gjentakelseslokuset for Huntingtons sykdom regulerer HTT-ekspresjon. Nynne. Mol Genet 2011;20(17):3467–77.

[95] Shimojo M. Huntingtin regulerer RE1-dempende transkripsjonsfaktor/nevronrestriktiv lyddemperfaktor (REST/NRSF) kjernefysisk handel indirekte gjennom et kompleks med REST/NRSF-interagerende LIM-domeneprotein (RILP) og dynactin p150 limt. J Biol Chem 2008;283(50):34880–6.

[96] Zuccato C, Tartari M, Crotti A, Goffredo D, Valenza M, Conti L, et al. Huntingtin samhandler med REST/NRSF for å modulere transkripsjonen av NRSE-kontrollerte nevronale gener. Nat Genet 2003;35(1):76–83.

[97] Lipovich L, Dachet F, Cai J, Bagla S, Balan K, Jia H, et al. Aktivitetsavhengige menneskelige hjernekoder/ikke-kodende genregulatoriske nettverk. Genetikk 2012;192(3):1133–48.

[98] Sunwoo JS, Lee ST, Im W, Lee M, Byun JI, Jung KH, et al. Endret uttrykk for det lange ikke-kodende RNA NEAT1 ved Huntingtons sykdom. MolNeurobiol 2017;54(2):1577–86.

[99] Clemson CM, Hutchinson JN, Sara SA, Ensminger AW, Fox AH, Chess A, et al. En arkitektonisk rolle for et kjernefysisk ikke-kodende RNA: NEAT1 RNA er avgjørende for strukturen til paraflekker. Mol Cell 2009;33(6):717–26.