Nyrecellekarsinom og nyretransplantasjon: en narrativ gjennomgang Ⅱ

Patogenese

Både klarcellet RCC og papillær RCC stammer fra den proksimale tubuli. For klarcellet RCC forbedret oppdagelsen av von Hippel-Lindau tumor-suppressor-genet (VHL) i 1993 vår forståelse av patogenesen og varslet utviklingen av VEGF-reseptorhemmere og andre TKI-er. Genproduktet, VHL-protein, hemmer hypoksi-induserbare faktorer, som hvis de ikke motsettes konstitutivt vil stimulere vekstfaktorer inkludert VEGF, og derved epitelcelleproliferasjon. Ytterligere genetiske endringer påløper over tid og kan forverre prognosen. Interessant nok er flere av disse genene lokalisert på den korte armen til kromosom 3 med VHL-genet. Clear-celRCC er således en heterogen sykdom når det gjelder molekylærbiologi, presentasjon og prognose.54 Andre genetiske avvikende. sjoner ligger til grunn for utviklingen av papillær RCC type 1 og 2, med hyppige endringer i henholdsvis MET- og NRF2-ARE-veier. Når det gjelder klarcellet RCC, er de fleste papil.Lary RCC sporadiske, men kan forekomme ved distinkte familiære syndromer. Kromofobe RCC bør differensieres.16 med hyppig muterte svulster fra onkocytom, pressorprotein 53 (TP53) og involvering av mTOR-veien. Andre typer RCC inkluderer aggressivt samlende kanalkarsinom og nyremargkarsinom, sistnevnte assosiert med sigdcellesykdom, inkludert sigdcelleegenskap. Det er verdt å merke seg at omtrent 15 % av nyresvulstene er godartede, inkludert angiomyolipom ognyreonkocytom. med ytterligere utdyping i gjeldende EAU-retningslinjer.

NY URTEFORMULERING FORMETASTATISK

Diagnose

I den generelle befolkningen blir mer enn halvparten av RCC tilfeldigvis oppdaget tidlig ved røntgenologisk avbildning for andre sykdommer eller uspesifikke symptomer.3 Siden symptomene har en tendens til å oppstå sent, har omtrent 25 % av pasientene avansert sykdom når svulsten strekker seg til nabostrukturer eller har spredt seg. Hos omtrent en tredjedel av symptomatiske pasienter kan paraneoplastiske symptomer observeres, noen ganger relatert til sekresjon avulike vasoaktive peptidereller hormoner, slik som parathyroidhormonrelatert protein, erytropoietin, gonadotropiner, humant korionisk somatomammotropin, adrenokortikotropisk hormonlignende substans, renin, glukagon eller insulin. Symptomer og funn kan omfatte vekttap, nattesvette, tretthet, ødem, leverdysfunksjon, smerte, hoste, anemi, erytrocytose, hyperkalsemi og andre metabolske forstyrrelser. Denne varierte presentasjonen har historisk sett RCC som internistens svulst; i den nåværende æra har den imidlertid blitt omdøpt til radiologens svulst.55

Radiologi (computertomografi [CT] eller magnetisk resonansavbildning) før og etter intravenøs kontrast brukes til å demonstrere forsterkning av nyremassene som indikerer tilstedeværelsen av en solid svulst (versus benign cyste), selv om malignitet skilles fra benign once-cystoma eller fettfritt angiomyolipom kan kreve biopsi.3 Tilsvarende har kontrastforsterket CT vært grunnlaget for karakterisering av nyrecyster i henhold til Bosniak-klassifiseringen,56 med forsterkning av fortykkede vegger eller septa som indikerer malignitet. Magnetisk resonansavbildning eller kontrastforsterket ultralyd kan være overlegen for cysteklassifisering. Hvis det er høy mistanke om malignitet, er det ikke nødvendig med en biopsi før operasjonen (radikal ellerdelvis nefrektomi), men bryst-, abdominal- og bekken-CT er nødvendig for iscenesettelse. I henhold til EAU- og ESMO-retningslinjene er det konsensus om at skjelettmetastaser er symptomatiske og at avbildning av bein eller hjerne kun er nødvendig ved kliniske indikasjoner.3,16 Begrenset bevis for sensitiviteten til fluorodeoksyglukose-positronemisjonstomografi etterlater retningslinjer som argumenterer mot bruken. Systemisk terapi kan være indisert uten nefrektomi hos pasienter med dårlig prognose med metastatisk sykdom57; i slike tilfeller kan en metastase være lettere å biopsi enn den primære nyretumoren for å gi en histopatologisk diagnose. Andre mulige indikasjoner for biopsi inkluderer små masser som skal behandles med ablativ terapi eller etterfulgt av aktiv overvåking. For en perkutan biopsi anbefales en koaksial kanyle for å unngå svulstsåing i biopsikanalen,3 målrettet mot minst 2 biopsikjerner, og unngå sentrale nekrotiske områder. Tumorsåing har blitt sett på som ekstremt sjelden (0.01 %)58, selv om en nylig rapport med 7 tilfeller av tumorsåding i 218 partielle nefrektomier indikerer at økt bevissthet kan være nødvendig.59 Lavere nøyaktighet er rapportert for biopsi av cystiske lesjoner og anbefales ikke med mindre det er områder med fast vev (Bosniak IV-cyster). Forsiktighet er nødvendig med biopsier, siden den negative prediktive verdien bare er 63 %60; dessuten kan onkocytom (godartet) og kromofobe RCC se like ut på kjernebiopsi.61

FIGUR 2. Epidemiologi av RCC inyretransplanterte. A, Tid til RCC, av historien om nyrecyste. Tilpasset fra Hurst et al36 med tillatelse. B, Risiko for lokal eller regional/fjern RCC etternyretransplantasjon. Den vertikale aksen viser fare i enheter på "per 1000 person-y." Tilpasset fra Karami et al31 med tillatelse. C, Overlevelse etter diagnose av RCC i allograft, etter størrelsen på svulsten. Tilpasset fra Tillou et al37 med tillatelse. RCC, nyrecellekarsinom.

Behandling av RCC i den generelle befolkningen

Behandlingsalternativer for RCC inkluderer kirurgi, ablasjon, TKI-er og immunterapi, med aktiv overvåking som et alternativ for sakte voksende små lesjoner hos pasienter med høy kirurgisk risiko.3 Kirurgi har blitt mindre lemlestende med nefronbesparende (dvs. delvis nefrektomi) og minimalt invasive (dvs. laparoskopi eller robotassisterte) tilnærminger. Termisk ablativ terapi (kryoterapi, mikrobølgeovn eller radiofrekvensablasjon) viser lovende resultater,62 og for metastatisk RCC har prognosen forbedret seg med nyere onkologiske behandlinger rettet mot tyrosinkinaser og immunterapi med kombinasjoner av immunkontrollpunkthemmere. mTOR-hemming er mindre effektiv, men kan fortsatt brukes som tredje- eller fjerdelinjevalg. Standard kjemoterapi er ineffektiv. En oppdatert og detaljert behandlingsalgoritme presenteres i 2020-revisjonen av EAU-retningslinjene3 og vil bli oppsummert nedenfor. Foreløpig er de fleste prøvebevis for behandling av klarcellet RCC.

For lokalisert sykdom (stadier I–III) er kirurgisk reseksjon kurativ i de fleste, selv om tilbakefall sees hos 3 %–30 % avhengig av stadier 1-3 Partiell nefrektomi bevarer nyrefunksjonen og er foretrukket for stadium T1-svulster og kan vurderes for noen T2-svulster. Det er usikkert om regional lymfeknutreseksjon forbedrer prognosen. Foreløpig er det en svak anbefaling for reseksjon av klinisk mistenkte metastatiske noder (ved bildediagnostikk eller ved intraoperativ vurdering), og for pasienter med uønskede kliniske trekk, inkludert en stor diameter på primærtumoren. For små svulster<4cm (stage T1a) in patients at increased operative risk, thermal ablation or active surveillance can be considered. The risk of local recurrence and metastasis associated with these approaches is very low in absolute numbers (1%–2%). Several trials demonstrate that adjuvant therapy with TKI did not improve overall survival, and none carries European Medicines Agency approval for this indication, whereas sunitinib carries FDA approval as adjuvant therapy based on improved disease-free survival. However, disease-free survival is poorly correlated to overall survival in RCC. Trials are ongoing with adjuvant everolimus (NCT01120249) and with different immune checkpoint inhibitors (Nivolumab plus ipilimumab, NCT03138512; Nivolumab, NCT03055013; Pembrolizumab, NCT03142334; Atezolizumab, NCT03024996). Recent data indicate that active surveillance may also be a viable option for small tumors. Note that active surveillance is different from watchful waiting, that is, the former includes planned follow-up to detect progression. In particular, tumors <2cm have littlemetastatisk potensial. 

For avansert/metastatisk RCC med resekterbare og få (mindre enn eller lik 3) metastaser, bør radikal nefrektomi og metastasektomi vurderes. Cytoreduktiv nefrektomi anbefales dersom radikal behandling planlegges for oligometastatisk sykdom.3 Oligometastaser kan behandles med kirurgi, stereotaktisk strålebehandling og andre ablative teknikker. Andre ikke-resekterbare metastatiske RCCer behandles medisinsk. I sistnevnte tilfelle forbedret ikke utførelse av en duktiv nefrektomi på forhånd (dvs. nefrektomi og kirurgi for å fjerne så mye av svulsten som mulig) resultatene sammenlignet med TKI alene hos pasienter med dårlig prognose, og er foreløpig ikke anbefalt av EAU-retningslinjene , selv om det er en svak anbefaling om å vurdere cytoreduktiv nefrektomi etter dokumentert respons på onkologisk behandling. Studier pågår for cytoreduktiv nefrektomi i immunterapiens tid (NORDIC-SUN, NCT03977571, CYTOSHRINK og NCT04090710).

Inntil nylig bestod førstelinjebehandlingen for metastatisk RCC av monoterapi med en TKI. Fremskritt med kombinasjoner av immunkontrollpunkthemmere har forbedret prognose og endret anbefalinger. Nylige studier i ikke-transplanterte populasjoner er presentert i tabell 2. Selv om onkologiske utfall og total overlevelse har forbedret seg, er fullstendige responser fortsatt sjeldne (~10 % med dobbel kontrollpunktblokade), og for de fleste pasienter fortsetter medikamentell behandling å være palliativ. Asymptomatiske pasienter med low-volum metastatisk sykdompå steder som ikke avslutter trusselen, kan man i utgangspunktet følge den progressive sykdommen før man starter aktiv behandling. Risikoklassifisering av metastatisk sykdom er basert på modeller utviklet i æraen med førstelinje TKI-morapy, men har også blitt validert i nyere studier som involverer immunkontrollpunkthemmere. Risikomodellen International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium stratifiserer pasienter i gunstig/lav risiko (ingen risikofaktorer), middels risiko (1–2 risikofaktorer), eller dårlig/høy risiko (3–6 risikofaktorer) ved å bruke følgende 6 risikofaktorer faktorer: Karnofskys ytelsesstatus<80%, time from diagnosis to treatment <12 mo, hemoglobin less than the lower reference limit, corrected serum calcium >2,4 mmol/L (10,0 mg/dL), absolutt nøytrofiltall større enn øvre referansegrense, blodplater større enn øvre referansegrense. I en tid med førstelinje TKI mon-terapi er median overlevelse 43, 23 og 8 måneder for disse risikogruppene.

Den for tiden anbefalte førstelinjebehandlingen for metastatisk RCC involverer enten en kombinasjon av 2 immunkontrollpunkthemmere (nivolumab pluss ipilimumab) hos pasienter med middels eller dårlig risikogruppe eller en kombinasjon av en kontrollpunkthemmer og en TKI (axitinib pluss pm pembrolizumab) i alle risikogrupper. Sammenlignet med sunitinib, forbedret begge regimene progresjonsfri overlevelse, objektiv responsrate og total overlevelse, men for førstnevnte (nivolumab pluss ipilimumab) utvidet dette ikke til lavrisikopasienter i International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium. Fordelaktige behandlingseffekter ble sett uavhengig av PD-L1-status, og PD-L1-status brukes foreløpig ikke til pasientseleksjon. De to kurene har ikke blitt direkte sammenlignet hode til hode. For pasienter som ikke kan motta eller tolerere immunsjekkpunkthemmere, anbefales en TKI.

Andre behandlingslinjer har mindre bevis og kan inkludere TKI-er som ikke brukes i førstelinjebehandlingen. En mTOR-hemmer anbefales ikke før tredje eller fjerde linje. Merk at immunterapi også støttes av nyere epidemiologiske bevis selv ved avansert kreft med hjernemetastaser.65 De fleste studier har fokusert på klarcellet RCC. Ikke-klarcellet RCC ser ut til å reagere mindre på TKI- og mTOR-hemmere enn klarcellet RCC, og pasienter bør henvises til kliniske studier hvis tilgjengelig. De nylige immunterapikombinasjonsregimene har godkjenninger uavhengig av RCC-histologi. For pasienter som ikke er inkludert i studier, kan ikke-klarcellet RCC behandles på samme måte som klarcellet RCC.66

Problemer som er spesifikke for nyretransplantasjon

RCC i donornyren

Forekomsten av donoroverført RCC er ukjent. Transplantasjon av nyrer etter ex vivo-eksisjon av små svulster har blitt rapportert siden 1982.67 En systematisk gjennomgang av publiserte tilfeller frem til 2. juni 017 identifiserte 109 slike transplantasjoner.68 De fleste utskårne svulster var RCC (81 % ), gjennomsnittlig tumorstørrelse var 2 cm (område 0,5–6,0 cm; hovedsakelig<4 cm), and nucleolar/Fuhrman grade I–II in 93%, all had clear margins. The mean follow-up was 39.9 mo, there was only 1 local tumor relapse (after 9 y), and other outcomes were inconsistently reported. From studies with available data, 5-y patient and graft survival were 92% and 95.6%, respectively. Limitations included a relatively short follow-up and risk of publication bias. The authors suggested preoperative percutaneousous biopsy to exclude grade 4 RCC and frozen section to ensure complete resection. Most transplant programs restrict these "restored" kidneys to patients >60 år eller som har problemer med dialysetilgang og krever mottakers samtykke.68

Saksserien med restaurerte nyrer beskriver oftest tilfeldig oppdagede svulster hos levende eller avdøde givere, selv om noen transplantasjonsprogrammer også bruker nyrer fra pasienter som gjennomgår nefrektomi for en kjent RCC. Sistnevnte har vært banebrytende av australske transplantasjonssentre, og en fersk rapport oppsummerer at blant 107 slike transplantasjoner ble det bare sett 2 tilbakefall (1,87 %) etter en median på 7 års oppfølging, noe som gir et sterkt argument for den lave onkologiske risiko.69 Imidlertid krever de fleste pasienter med en liten RCC bare delvis nefrektomi, og utelukker donasjon.70 Detaljer om kirurgisk teknikk og overvåking er gjennomgått andre steder.71

Det er ingen konsensus om akseptabel størrelse på svulsten før restaurering av en donornyre for transplantasjon, selv om flere anmeldelser nevner<4 cm,68,70 some <3 cm.29 The Council of Europe stratify risk according to size and grade of the RCC, that is, <1, 1–4, and 4–7 cm as minimal, low, and intermediate risk, respectively, conditional on nucleolar/Fuhrman grade I–II.72 Higher nucleolar/Fuhrman grades (III/IV) are considered high risk for transmission. Similar risk categories are reported from the US-based Disease Transmission Advisory Committee of the Organ Procurement and Transplantation Network– United Network for Organ Sharing,73 though the low-risk category was restricted from 1 to 2.5 cm. Use of the contralateral kidney and other organs is considered minimal risk with RCC ≤ 4 cm and nucleolar/Fuhrman grade I–II.72 A previous RCC in the donor history is regarded as similar to the above categories within the first 5 y after treatment.72

Utilsiktet transplantasjon av en nyremed uoppdaget RCC er en sjelden hendelse og frem til desember 2012 rapportert hos kun 20 pasienter i henhold til en systematisk oversikt.74 Selv om prognosen kan være mer godartet enn etter overføring av andre krefttyper, det vil si at over 70 % av mottakerne overlevde i minst 24 mnd etter transplantasjon finnes det også rapporter om skadelige overføringer.72 Publikasjonsskjevhet er sannsynlig. Verdens helseorganisasjon og det italienske nasjonale transplantasjonssenteret oppfordrer til å rapportere tilfeller til en overvåkingsdatabase, NOTIFY-biblioteket (www.notifylibrary.org).

RCC i nyretransplantasjonskandidaten

Evaluering av mottaker før transplantasjon tar sikte på å utelukke kreft av to hovedgrunner: (1) for å unngå å forverre prognosen for enhver kreft med immunsuppresjon, og (2) for å unngå transplantasjon hos pasienter med kort forventet levetid, da donororganer er en knapp ressurs.29 For å unngå å forverre risikoen for tidlig tilbakefall, er det vanligvis nødvendig med en observasjonsperiode mellom fullføring av kurativ kreftbehandling og transplantasjon (eller verving). Tidligere varierte generelle retningslinjer i anbefalingen for en observasjonsperiode mellom 2 og 5 år, men for små eller tilfeldig oppdagede RCC var det ikke nødvendig med noen observasjonsperiode.75 KDIGO Clinical Practice Guideline for 2020 om evaluering og behandling av kandidater for nyretransplantasjon gir en ugradert anbefaling om å "screene kandidater med økt risiko for RCC (f.eks. større enn eller lik 3-års dialyse, familiehistorie med nyrekreft, ervervet cystisk sykdom eller analgetisk nefronathy) med ultralyd".76 Langtidsrøyking er også nevnt som en risikofaktor. Videre sier retningslinjen at nyresvulster mindre enn eller lik 1 cm ikke er utelukket for transplantasjon, kurativt behandlet RCC < 3 cm krever ingen observasjonsperiode, og for "tidlig" eller "stor og invasiv" nyrekreft, observasjonsperioder på 2 og 5 y foreslås hhv. Det anbefales at onkologer, transplanterte nefrologer, pasienter og deres omsorgspersoner bør involveres i beslutningen om å transplantere pasienter i remisjon fra kreft.76

De lange observasjonsperiodene nevnt ovenfor har nylig blitt utfordret. Gruppen vår analyserte krefttilbakefallsdødsfall fra det nasjonale transplantasjonsprogrammet i Norge, der det kun kreves en 1-år kreftfri observasjonsperiode før transplantasjon (eller verving). Vi fant ingen assosiasjon mellom observasjonsperioder og all-årsak eller kreftspesifikk dødelighet.77 Blant 100 KTR med en pretransplantasjons-RCC døde 13 av en post-transplantasjon tilbakevendende RCC; ingen av disse 13 pasientene hadde imidlertid en kort (<2 y) observation period, and 7 of 13 had an observation period of >5 år. Lignende funn ble notert fra en analyse av 501 pasienter med malignitet i nyrene – en assosiert årsak til sluttstadiet av nyrene fra USA.78 Observasjonsperioden var ikke assosiert med kreftspesifikk dødelighet, og total overlevelse var bedre med kortere (0–2 år) enn lengre observasjonsperioder. I tillegg fant en fransk studie på 143 KTR-er med en tidligere RCC tilbakefall hos 13 i gjennomsnitt 3 år etter transplantasjon, igjen uten noen sammenheng med observasjonsperioden.79 Samlet finner disse publikasjonene mangel på fordeler med å foreskrive lange observasjonsperioder, og at den resulterende forlengede tiden i dialyse kan forverre den generelle prognosen.