Renal denervering for å behandle hjertesvikt

edmund.chen@wecistanche.com

Abstrakt

Hjertesvikt (HF) er en global pandemi med dårlig prognose etter sykehusinnleggelse. Til tross for kompleksiteten av HF-syndrom, er bevis på betydelig sympatisk overaktivitet i manifestasjonen og progresjonen av HF universelt akseptert. Bekreftelse av dette dogmet er observert i retningslinjerettet bruk av nevrohormonelle farmakoterapier som standard for behandling ved HF. Til tross for reduksjoner i sykelighet og dødelighet, er en økende pasientpopulasjon resistente mot disse medisinene, mens bivirkninger utenfor målet fører til dyster pasientoverholdelse av livslange legemiddelregimer. Nye terapeutiske strategier, blottet for disse begrensningene, er nødvendige for å dempe progresjonen av HF-patofysiologi mens de fortsetter å redusere sykelighet og dødelighet.Nyredenervering er en endovaskulær prosedyre, hvorved ablasjon avnyrenerver resulterer i redusertnyreafferent og efferent sympatisk nerveaktivitet inyreog globalt. I denne gjennomgangen diskuterer vi den nåværende tilstanden til preklinisk og klinisk forskning knyttet tilnyresympatisk denervering for å behandle HF.

CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE/NYRESYKDOM

INTRODUKSJON

Hjertesvikt (HF) er en global pandemi som påvirker mer enn 26 millioner mennesker over hele verden (1) og 6,2 millioner mennesker i USA (2). Prevalensen av HF er anslått å øke 46 prosent innen år 2030 og koste 70 milliarder dollar i USA alene (3), mens dødsfall som kan tilskrives HF fra 2007 til 2017 økte med 42 prosent (2). HF er et komplekst syndrom, et resultat av en rekke patofysiologiske tilstander som fører til uønsket hjerteremodellering og dysfunksjon. Manifestasjonen av HF er observert som dyspné ved anstrengelse, tretthet, treningsintoleranse og overbelastning. Det er veletablert at aktivering av sympatisk nervesystem (SNS) er en kritisk kompenserende respons på kardiovaskulære fornærmelser, som akutt hjerteinfarkt, som resulterer i redusert hjertefunksjon og manglende evne til å opprettholde hjertevolum (4). I utgangspunktet er aktivering av SNS en fordelaktig tilpasning som tjener til å opprettholde blodtrykk og perfusjon av organer. Imidlertid resulterer kronisk aktivering av SNS i dype patologiske konsekvenser som påvirker hjertet og sirkulasjonen (4). Dempning av nedstrømskonsekvensene av patologisk overaktivering av SNS har vært et terapeutisk mål for kardiovaskulære sykdommer, inkludert hypertensjon og HF. En rekke legemidler er utviklet for å motvirke SNS, inkludert betablokkere, angiotensin-konverterende enzymhemmere (ACEi), angiotensin II-reseptorblokkere (ARB) og mineralokortikoidreseptorantagonister. Selv om disse midlene er effektive, er fordelene begrenset av bivirkninger og dårlig pasientcompliance. Videre mislykkes disse midlene i å hemme SNS på en betydelig måte og demper ikke proksimale SNS-signaler, men heller nedstrøms konsekvenser.

Kronisk nevrohormonell aktivering kan hjelpe hjertet med å opprettholde hjertevolum ved hjerte- og karsykdommer, men det fører til slutt til skadelig ombygging og patologiske konsekvenser og cellulær signalering i hjertet, vaskulaturen ognyrer. Denyrerer en kritisk regulator av sentral SNS-utstrømning (5) og bidrar til nevrohormonal mediatorproduksjon via renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) (6). Derangertnyrefunksjoner godt karakterisert i progresjon av kardiovaskulær sykdom, inkludert essensiell hypertensjon og HF (7, 8). Hypertensjon er den vanligste komorbiditeten assosiert med kardiovaskulær dødelighet på verdensbasis (9). Dette forholdet nødvendiggjør utvikling av nye terapier for å gi alternative strategier for å behandle disse pasientene der farmakologiske terapier ikke oppnår akseptable reduksjoner i blodtrykket.

Et forsøk på å adressere dette behandlingsgapet ved hypertensjon innebærer bruk av kateterbaserte tilnærminger fornyresympatisk denervering (RDN) som en terapeutisk strategi for å nedregulere både afferent og efferent sympatisk nerveaktivitet (10). Denne teknikken er en engangs, minimalt invasiv, kateterbasert prosedyre som ablaterernyresympatiske nerver på en bilateral måte ved bruk av radiofrekvensenergi, ultralydenergi eller kjemisk ablasjon. RDN har vist seg å ha klinisk relevante blodtrykkssenkende effekter hos pasienter med hypertensjon (11–13). Mens innledende kliniske studier var positive, ble disse studiene ikke blindet på riktig måte og manglet falske kontroller (14, 15). En påfølgende studie (16) som involverte en falsk behandlingsarm og passende blinding av forsøkspersoner klarte ikke å demonstrere en signifikant reduksjon i blodtrykket hos hypertensive pasienter. Nyere RDN-katetre har blitt utviklet for klinisk bruk, brukere har fått mer erfaring med eksperimentelle RDN-enheter, og kliniske utprøvingsdesign har blitt modifisert og optimalisert for å involvere de mest responsive pasientpopulasjonene. Det har nå blitt klart at RDN reduserer blodtrykket betydelig ved hypertensjon. Til tross for fokuset på kateterbasert RDN-terapi for resistent hypertensjon, har grunnleggende forskning som undersøker denne modaliteten i sammenheng med HF kommet i forgrunnen (17, 18). Denne gjennomgangen oppsummerer den nåværende tilstanden til preklinisk og klinisk forskning knyttet til bruk av RDN og alternative autonome modulatoriske tilnærminger for å behandle HF.

Nøkkelord:sympatisk nervesystem; hjertefeil; kardiorenalt syndrom; renal denervering; høresvikt med bevart ejeksjonsfraksjon; Nyre, nyre

REGULERING AV SYMPATETISK NERVESYSTEM VED HJERTESVIKT

HF er preget av hjertets manglende evne til å opprettholde hjertevolum og passende organperfusjon (19). Endringer i hjertevolum og blodtrykk oppdages av både mekano- og kjemoreseptorer i sirkulasjonen som videresender denne informasjonen til kardiovaskulære sentre i sentralnervesystemet (20). Informasjon gitt av kjemo- og trykkreseptorene er integrert for å regulere hjerte-,nyre,og vaskulær funksjon som opprettholder blodtrykket innenfor det normale, fysiologiske området via nivået av aktivering av det parasympatiske og sympatiske nervesystemet. I innstillingen av HF (Figur 1), aktiveres SNS maksimalt og uhensiktsmessig som et resultat av en betydelig reduksjon i hjertevolum og blodtrykk som resulterer i underperfusjon av organer i hele kroppen. I dette tilfellet resulterer vedvarende aktivering av hjertesympatiske efferente nerver i patologisk hjertehypertrofi, fibrose og arytmier. Vaskulaturen (makro- og mikrosirkulasjon) er utsatt for endotelcelledysfunksjon, glattmuskelcellehypertrofi og vasokonstriksjon etter aktivering av de sympatiske nervene som innerverer vaskulaturen. Til slutt øktnyresympatisk aktivitet øker natriumreabsorpsjon,nyrefrigjøring av renin og aktivering av RAAS, ognyreskade. Patologiske effekter inyrerfølgendenyreSNS-aktivering øker til slutt sirkulerende blodvolum, vevsødem og systemisk vasokonstriksjon via angiotensin II for å betydelig forverre HF.

CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE-/NYREFUNKSJONEN

ET HISTORISK PERSPEKTIV PÅ NYREDENERVERING

I 1924, den første kirurgiskenyredenerveringsprosedyre ble utført av Papin & Ambard (21) som en intervensjon for nefralgi og begrenset hydronefrose. I fire av seks tilfeller av kirurgisknyredenervering, smerte ble lindret; Imidlertid ble hydronefrose ikke kontrollert i alle tilfeller her(21). Et tiår senere, i 1934, før epoken med antihypertensiva, det første tilfellet av kirurgisknyredenervering ble utført hos en pasient med ukontrollert hypertensjon og nefritt (22). Kirurgisk denervering hos denne pasienten førte ikke til blodtrykksfall og hadde ingen effekt pånyrefunksjon (22). En påfølgende oppfølgingsstudie, i 1935, viste et fall i blodtrykket over uker og måneder; blodtrykkssenkende effekter var imidlertid ikke permanente (23). Forfatterne konkluderte i fire av de fem tilfellene,nyredenervering (a) svekket proteinuri, (b) bevartnyreeffektivitet i clearance på urea, og (c) til tross for initiale blodtrykkssenkende effekter, hadde ingen stor effekt på blodtrykket over tid (23). I 1953 ble en klinisk forskningsstudie av 1266 pasienter som led av essensiell hypertensjon som gjennomgikk splanknikektomi vurdert for blodtrykkssenkende effekter og påfølgende dødelighet (24). Resultatene viste en 45 prosent reduksjon i arterielt blodtrykk ved 5-året postoperativ oppfølging; Forfatterne la imidlertid vekt på å nøle med å velge kirurgiske metoder fremfor medikamentell behandling på grunn av manglende overlegenhet(24). Videre led kirurgiske pasienter av komplikasjoner, inkludert ortostatisk hypotensjon, impotens og inkontinens. Følgelig ble sympatolytisk kirurgi foreldet med utviklingen av mer tolerable og effektive antihypertensive farmakoterapier (24).

KATETERBASERT NYREDENERVASJON I INTERVENSJONELL KARDIOLOGI

De første forsøkene på å modulere aktiviteten i det autonome nervesystemet ved bruk av en perkutan endovaskulær katetertilnærming ble utført i en preklinisk modell av atrieflimmer (25). Studieforfatterne forsøkte å kontrollere hjertefrekvensen gjennom avbrudd i det parasympatiske nervesystemet. Schauerte et al. (25) viste at atrieradiofrekvensablasjon opphevet vagaldrevet atrieflimmer. Dette arbeidet ga proof-of-concept resultater for konseptet med å implementere radiofrekvente energibaserte kateterenheter gjennom en intervensjonell tilnærming. Den første bruken av et radiofrekvent energiablasjonskateter for å denerverenyrervar av Ardian, Inc., et USA-basert selskap kjøpt opp av Medtronic, Inc. Vaskulær sikkerhet ble først demonstrert ved prekliniske studier i en svinemodell (26). Symplicity®-kateteret ble brukt i en sikkerhet og proof-of-concept klinisk studie publisert i 2009 (27). Dette katetersystemet og den kliniske utprøvingen var hjørnesteinene for utviklingen av flere andre systemer i løpet av det neste tiåret, inkludert fem radiofrekvensbaserte katetre: Symplicity Flex® og Spyral® (Ardian-Medtronic); EnligHTN® (tidligere St. Jude Medical, nå Abbott); V2 (Vessix Vascular®; Boston Scientific); og RENLANE® (Cordis Corporation); ett ultralydbasert kateter, Paradise® (ReCor Medical); og ett kjemisk ablasjonskateter, Peregrine System® (Ablative Solutions). Etter hvert som katetrene ble utviklet, ble fokuset rettet mot å designe katetre med multielektrode for mer fullstendig periferisk denervering og katetermanøvrerbarhet for potensiell kronglete vaskulatur. Nye kateterdesigner og modifikasjoner resulterte i mer pålitelig og effektiv RDN hos hypertensive pasienter. Til tross for første suksess med å behandle hypertensjon, var utviklingen av RDN ikke uten ulykker og feil. I løpet av det siste tiåret har hindringer med hensyn til teknologien, klinisk utprøvingsdesign, pasientvalg og passende studieendepunkter alvorlig hemmet den kliniske oversettelsen av denne lovende teknologien.

Etter feilen i Symplicity HTN-3-studien, viste flere strenge oppfølgingsstudier effektivitet. Disse har vekket fornyet interesse for det terapeutiske potensialet til RDN for hypertensjon. Noen av disse forsøkene inkluderer SPYRAL HTN-OFF (13) (NCT02439749) og ON MED (NCT02439775) forsøk (12), og RADIANCE-HTN SOLO/TRIO studien (NCT02649426) (11). Disse forsøkene har alle lignende design, med strenge inklusjons-/eksklusjonskriterier (28) og etablerte prosedyrer som vil tillate maksimal effekt av RDN på å senke blodtrykket. Disse nyere kliniske studiene har vist signifikante og klinisk relevante reduksjoner i blodtrykk sammenlignet med falske kontroller (11–13). Nøye design og godt utførte studier har reetablert RDNs evne til å gi klinisk meningsfulle blodtrykkssenkende effekter. Dette åpnet døren for alternative denerveringssystemer, som Peregrine-kateteret, der alkoholablasjon avnyreinterstitium utføres. Pågående kliniske studier i USA og Europa evaluerer for tiden sikkerheten og effekten til denne enheten (NCT02910414 og NCT03503773). I tillegg er pivotale forsøk nå i gang, slik som SPYRAL PIVOTAL – SPYRAL HTN-OFF MED (NCT02439749) studien og RADIANCE II Pivotal Study (NCT03614260), med ferdigstillelsesdatoer i henholdsvis 2022 og 2024.

NYRESYMPATISK DENERVERING VED HJERTESVIKT MED REDUSERT EJEKJONSFRAKSJON

HF med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF) [venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF)<40%] (29)="" is="" primarily="" characterized="" by="" a="" significant="" deficit="" in="" the="" systolic="" function="" of="" the="" heart,="" with="" or="" without="" congestion="" depending="" on="" the="" progression="" of="" the="" hf="" syndrome.="" previous="" research="" (30)="" has="" demonstrated="" a="" substantial="" increase="" in="">nyrenoradrenalinspillover hos HF-pasienter. Sammenlignet med individer med essensiell hypertensjon (31), vil nivåene av noradrenalin-smitte franyrerhos HF-pasienter er signifikant høyere (30), noe som tyder på økt SNS-aktivitet. Økning i muskel sympatisk nerveaktivitet var positivt korrelert til økt HF alvorlighetsgrad og viste en tidoblet økning i perifer muskel sympatisk nerveaktivitet (32). Effektiviteten til nevrohormonelle modulatorer, som betablokkere, ACEi, ARB, aldosteronantagonister, diuretika og neprilysinhemming, som standarder for omsorg for å håndtere HFrEF, er et bevis på den betydelige rollen SNS spiller i å forverre alvorlighetsgraden av HF (9, 33–35). Til tross for suksessen til disse farmakoterapiene med å redusere sykelighet og tidlig dødelighet, fører resistens mot farmakoterapier, bivirkninger utenfor målet og manglende pasientoverholdelse til legemiddelregimer (36, 37) fortsatt til forverrede HF-symptomer over tid. Det bør også bemerkes at de for øyeblikket tilgjengelige legemidlene for å behandle HFrEF forsinker utviklingen av sykdommen, men de stopper eller reverserer ikke denne tilstanden. Derfor eksisterer det fortsatt et klinisk udekket behov for tilleggs- eller alternative terapeutiske strategier for å bekjempe HFrEF.

Prekliniske studier har undersøkt de potensielle fordelaktige effektene av RDN i sammenheng med myokardiskemi-reperfusjon og asymptomatisk HFrEF (17, 18, 38). I en spontant hypertensiv rottemodell, Polhemus et al. (38) undersøkte rollen til RDN på SNS-modulasjon ved iskemi-reperfusjonsskade for å evaluere de potensielle akutte kardiobeskyttende effektene avnyresympatisk denervering. Denne studien belyste de nye fjernkondisjonerende kardiobeskyttende mekanismene til RDN i setting av iskemi-reperfusjon i forbindelse med kronisk hypertensjon. Resultatene viser en signifikant reduksjon i myokardinfarktstørrelse og bevaring av hjertefunksjon 7 dager etter reperfusjon etter RDN-forbehandling sammenlignet med falsk kontroll (38). RDN-behandling hos spontant hypertensive rotter resulterte i markert demping av oksidativt stress, redusert G-proteinkoblet reseptorkinase 2 (GRK2) patologisk signalering i hjertet, og økt myokardial nitrogenoksid biotilgjengelighet (38).

Påfølgende studier involverte undersøkelser av effekten av RDN i HFrEF etter akutt hjerteinfarkt. Polhemus et al. (17) rapporterer om de gunstige effektene av forsinket radiofrekvens RDN for å forbedre resultatene i innstillingen av HFrEF hos rotter utsatt for myokardiskemi og reperfusjon. Denne studien ble utført på både spontant hypertensive og normotensive Wistar Kyoto-rotter som gjennomgikk 45 minutter med myokardiskemi etterfulgt av 12 ukers reperfusjon. Ved 4 uker, etter hjerteinfarkt, ble rottene randomisert til sham RDN eller radiofrekvens RDN. De radiofrekvens-RDN-behandlede dyrene viste betydelig forbedring i venstre ventrikkelfunksjon, vaskulær reaktivitet og redusert hjertefibrose. Videre observerte disse etterforskerne mer enn to ganger økning i plasmanivåer av natriuretiske peptider [NPs; B-type (BNP), atrial (ANP) og C-type (CNP)] som ble mediert via hemming avnyreneprilysinaktivitet (17).

CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE-/NYREINFEKSJON

For å evaluere det kliniske potensialet til radiofrekvens RDN i innstillingen av kronisk HFrEF, har vi nylig begynt på eksperimenter med bruk av en svinemodell av HF sekundært til akutt hjerteinfarkt (18). Disse studiene brukte St. Jude EnligHTN radiofrekvens RDN-systemet for å utføre omkrets RDN i både de proksimale og distale regionene avnyrearterier etter utbruddet av HFrEF på et tidspunkt da LVEF ble betydelig redusert. Normotensive Yucatan mini-svin gjennomgikk 75 minutter med myokardiskemi og påfølgende reperfusjon i 18 uker. Etter manifestasjon av redusert LVEF (<40%), animals="" were="" randomized="" in="" a="" blinded="" manner="" to="" receive="" sham="" rdn="" or="" radiofrequency="" rdn="" treatment="" and="" 12="" weeks="" of="" follow-up.="" there="" was="" a="" significant="" reduction="" in="">nyrenoradrenalin, en biomarkør fornyresympatisk nerveaktivitet, og svært signifikante reduksjoner i både sirkulerende angiotensin I og II etter radiofrekvent RDN-behandling (18). Disse dataene bekrefter robust hemming avnyresympatisk nerveaktivitet kombinert med demping av renal renin-angiotensin-systemaktivering som en nøkkel gunstig effekt av RDN i HF. Denne svinestudien bekreftet tidligere resultater oppnådd i rottestudien (17) som bevist av økte NP-nivåer og forbedret venstre ventrikkelstruktur og funksjon etter radiofrekvens RDN sammenlignet med falsk RDN. Vi observerte også forbedret vasorelaksasjon i koronararterien til endotelavhengige og -uavhengige vasodilatorer. Lignende funn er rapportert av andre i både små (39–41) og store (42, 43) dyre HFrEF-modeller. Figur 2 oppsummerer funnene våre om de beskyttende virkningene av radiofrekvens RDN i gnager- og svinstudier av HFrEF sekundært til akutt hjerteinfarkt.

Et av de uventede funnene fra studier av RDN i HFrEF er effekten av RDN for å hemme neprilysin inyreunder HF for å øke biotilgjengeligheten til NP og forbedre myokard- og vaskulær funksjon. NP-er er en veletablert biomarkør for alvorlighetsgrad av HF (44–46). Det ble oppdaget for fire tiår siden at hjertet var et endokrint organ (47), som produserer og utskiller en familie av hormoner kjent som NP-er (48–50). NPs primære virkningsmekanisme er reduksjon av kardial preload og afterload for til slutt å redusere myokardveggstress som oppstår når HF utvikler seg i alvorlighetsgrad (51). Dilatasjon av venstre ventrikkelkammer og veggfortynning fremmer økt strekk som registreres av ventrikulære myocytter, og stimulerer NP-sekresjon. NP-er signaliserer til vaskulaturen, som induserer glattmuskelavslapningsmediert vasodilatasjon for å redusere perifer vaskulaturmotstand. Inyre, fremmer det natriurese og diurese for å redusere blodvolum, og reduserer deretter arterielt trykk i et forsøk på å korrigere patologisk myokardveggspenning (52). I tillegg fremkaller de autokrine effektene av NP-er kardiobeskyttende signalering i hjertet. NP-er signaliserer gjennom NP-reseptorer A, B og C (53, 54). To av reseptorene (A og B) er G-proteinkoblet, og aktiverer guanylylcyklasegenerering av syklisk guanosinmonofosfat (53, 55). Denne signalkaskaden fører til aktivering av proteinkinase G (56), som har vist seg å hemme hypertrofisk remodellering og forbedre hjertets kontraktilitet (57, 58). NP-er kan også dempe transformerende vekstfaktor-beta-aktivering av fibroblaster i myokardiet, noe som fører til demping av fibrose (59). Figur 3 oppsummerer de kraftige kardiobeskyttende effektene som kan oppstå ved økt sirkulerende NP (52).

Etter RDN i innstillingen av HFrEF fant vi at det primære enzymet som er ansvarlig for NP-nedbrytning, neprilysin, ble betydelig hemmet (17, 18). Neprilysin er en membranmetalloendopeptidase som hovedsakelig finnes inyreog lunger som spalter hormonpeptider (60). I figur 4 antyder hypotesen vår at SNS spiller en kritisk rolle inyreneprilysin-aktivitet, som senere påvirker NP-er som beskrevet. Under tilstander med kronisk SNS-overaktivering er det vår oppfatning atnyre1-adrenerg signalering øker neprilysinaktiviteten gjennom posttranslasjonelle modifikasjoner som ennå ikke er definert. Dette fører til økt nedbrytning av NP og tap av kardiobeskyttende effekter som tillater ytterligere ugunstig kardiovaskulær ombygging og forverring av HF. Neprilysin-hemming er i forkant av dagens HF-behandlingsstrategier(61). Sacubitril, en neprilysinhemmer kombinert med ARB-valsartan, har vist seg å være svært effektiv i HFrEF for å redusere kardiovaskulær dødelighet. I PARADIGM-HF-studien (62) reduserte sacubitril/valsartan kombinerte primære endepunkter for kardiovaskulær død og sykehusinnleggelse med 20 prosent sammenlignet med enalapril hos 8 442 pasienter med HFrEF. Interessant nok hemmer radiofrekvent RDN ikke bare neprilysinaktiviteten, men stanser aktiveringen av renin-angiotensin-systemet svært betydelig, noe som resulterer i lave sirkulerende nivåer av angiotensin I og II (17, 18). Disse dataene tyder på at RDN virker på en veldig lik måte som kombinasjonsterapien av neprilysinhemming og angiotensinreseptorblokkering (dvs. LCZ696, sacubitril/valsartan). En potensiell fordel med RDN fremfor LCZ696 er at RDN bare trenger å utføres én gang i motsetning til daglig medikamentdosering over mange år.

Hjertearytmier er et resultat av kompleks autonom dysregulering av de elektrofysiologiske kretsene i hjertet under patofysiologiske forhold. Mange hjertearytmier er assosiert med en ubalansert økning i SNS-aktivitet og tilbaketrekking av parasympatisk regulering (63). Desynkroniseringen i hjertet kan føre til uønsket hjerteremodellering, og opprettholde en vedvarende og kronisk arytmogen tilstand, slik som tilbakevendende ventrikkeltakykardi eller atrieflimmer. Forekomsten av ventrikkeltakykardi er assosiert med iskemiske og ikke-iskemiske fornærmelser, hvor forstyrrelser i hjerteledningsveiene oppstår på grunn av tap av myokardvev og økt fibrose sett med iskemi eller hypertrofisk remodellering som forekommer ved hjertesvikt (64–66). Siden RDN potensielt kan modulere global sympatisk tone uten bivirkninger av hemodynamisk forstyrrelse, kan denne prosedyren være fordelaktig i denne sammenhengen. I en proof-of-principle murin modell av myokardiskemi-indusert HF, resulterte kjemisk RDN med fenol i redusert mottakelighet for ventrikulære arytmier (39). Den translasjonelle anvendelsen av dette arbeidet til en svinemodell av myokardiskemi validerte bruken av RDN for å undertrykke ventrikulær takykardi signifikant sammenlignet med sham-opererte dyr (67). I tilfeller der hjertesympatisk denervering mislyktes og vedvarende refraktær ventrikkeltakykardi er tilstede, utfører intervensjonister tilleggs-RDN til hjertesympatiske denerveringsprosedyrer. Hos 10 pasienter med kardiomyopati (20 prosent iskemisk) og HFrEF, Bradfield et al. (68) viste den potensielle fordelen med hjertesympatisk denervering med tilleggs-RDN sammenlignet med hjertedenervering alene, hvorved en signifikant reduksjon i kardioverter-defibrillatorsjokk ble sett hos pasienter 6 måneder etter RDN. Forfatterne konkluderte også med at RDN etter hjertedenervering tyder på dårlig prognose (68). Ytterligere kasusrapporter og kliniske studier er utført med sikte på å forstå effekten av RDN som primær eller tilleggsbehandling hos pasienter som lider av dilatert og hypertrofisk kardiomyopati samt refraktær ventrikkeltakykardi etter myokardiskemi (69, 70). Storskala prospektive studier er nødvendig for å validere RDN i denne sammenhengen.

Et unikt og potensielt viktig aspekt ved RDN sammenlignet med gjeldende farmakologiske terapier er at RDNs virkested for å hemmenyrenoradrenalin er oppstrøms for farmakoterapi som brukes i dag ved HF (f.eks. ACEi, ARB, betablokkere). Nåværende medikamentell behandling virker for å forstyrre signal- og endeorganreseptorer på middels nivå, og denne tilnærmingen klarer ikke å adressere kritiske og proksimale patologiske signaler som driver patologien til HF og sykdomsprogresjon. I motsetning til dette modulerer RDNnyreafferent signalering til sentralnervesystemet og hemming av efferent signalering tilnyreog potensielt andre organer. Reduksjon av noradrenalinnivåer i målvev og spillover i sirkulasjonen hemmer maladaptiv sympatisk signalering og dens nedstrøms signalveier (1-adrenerg signalering, RAAS-aktivering, økt neprilysinaktivitet, redusert sirkulerende NP), og gir gunstige effekter på HF-progresjon.

Til tross for de overveldende positive prekliniske dataene i HFrEF og kliniske data for hypertensjon, har lite blitt gjort klinisk for å evaluere sikkerheten og effekten av RDN hos HFrEF-pasienter. Davies et al. (71) publiserte den første-i-mann-kliniske studien som evaluerte RDN i kronisk systolisk HF (REACH Pilot-studie; NCT01584700). Hos 7 pasienter var det forbedrede HF-symptomer og treningskapasitet, målt ved en 6-min gangtest 6 måneder etter RDN uten bivirkninger (71). Denne studien gikk foran resultatene av Symplicity HTN-3-studien. I 2013 ble den kliniske PRESERVE-studien (NCT01954160) igangsatt for å studere sikkerhet, effekt og effekt av RDN pånyrenatriumutskillelse hos HFrEF-pasienter, men ble brått avsluttet av Data and Safety Monitoring Board da Symplicity HTN-3-resultatene ble publisert. Siden den gang har det vært mangel på data i alternative indikasjoner som HFrEF.

NYRESYMPATISK DENERVERING VED HJERTESVIKT MED BEHOLDT EJEKSJONSFRAKSJON

A recent reevaluation of the dichotomy within the HF population has shed light on the ever-growing number of patients that present with classical HF symptoms (dyspnea, fatigue, lack of functional reserve) yet maintain a preserved ejection fraction (HFpEF) (LVEF >50 prosent ) (29). HFpEF er et systemisk syndrom som består av multiorgan patofysiologiske abnormiteter og drivende endeorganskader, inkludert kardiovaskulær remodellering og anstrengelsesintoleranse (72). Av viktighet må utelukkelse av andre årsaker til HFpEF eller dyspné utelukkes, inkludert, men ikke begrenset til, klaffesykdom, perikardsykdom og infiltrativ myokarditt (73). HFpEF står for mer enn halvparten av alle HF-diagnoser, og behandlinger for denne raskt utviklende sykdommen er ekstremt begrenset, siden ingen US Food and Drug Administration (FDA) - det godkjente stoffet har vist seg å være effektivt ved bruk av HFpEF (74) . Nevrohormonelle terapier som ACEi (75), ARB (76, 77) og aldosteronantagonist (78), samt kombinasjonsterapi, er effektive i HFrEF (79), men har jevnt over ikke gitt meningsfull fordel hos HFpEF-pasienter (80). . Videre har nitrogenoksiddonorer (81) og løselige guanylatcyklaseaktivatorer (82) blitt testet i kliniske studier og ble funnet å være nøytrale sammenlignet med optimal medisinsk behandling. Det blir stadig tydeligere at HFpEF til en viss grad er drevet av en distinkt undergruppe av patofysiologiske mekanismer (74). SNS-aktivitet har vist seg å være forhøyet hos HFpEF-pasienter(83), men det som ikke kan skjelnes er hvilken prosess som er årsak og/eller resultat av den andre.

CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE/NYRE DIALYSEN

HFpEF er anerkjent som et systemisk syndrom som involverer en inflammatorisk respons forplantet av komorbiditeter, inkludert hypertensjon, diabetes mellitus, fedme ognyresykdom, som til slutt fører til HF preget av diastolisk dysfunksjon. Avhengig av det dominerende organsystemet som er berørt, kan den kliniske presentasjonen av HFpEF variere mye. Fenomartering, gjennom datamaskinbaserte algoritmer (84), har avdekket de dominerende fenotypene som presenteres klinisk; men ingen pasienter er like, og med mangel på terapeutiske intervensjoner kommer et behov for å utvikle nye strategier og prekliniske modeller for testing av sikkerhet og effekt. Her diskuterer vi de potensielle mekanismene som RDN kan være i stand til å påvirke de mest dominerende etiologiene til HFpEF-patobiologi.

Med den stadig utviklende kliniske kunnskapsbasen om HFpEF, har det vært en kamp for grunnleggende forskere å komme til enighet om riktige modeller for å belyse patologien til denne komplekse sykdommen og for testing av nye terapeutiske strategier. Små (85) og store (86) dyremodeller har blitt foreslått til dags dato, men hver av dem har bemerkelsesverdige begrensninger, med liten enighet om tolkningen av resultatene (87, 88). En forståelse av målfenotypen innenfor HFpEF bør tas i betraktning ved modellutvikling; for eksempel en modell av kardiometabolsk HFpEF. Videre må klinisk oversettelse være i forkant av modellutvikling og studiedesign. Selv om proof-of-concept-arbeid i gnagermodeller kan belyse mekanismer, oversettes det sjelden til mennesker med hensyn til patofysiologiske og terapeutiske responser (89). Vi tror at å fremme vår forståelse av de underliggende årsakene, sammen med utvikling og raffinering av strenge dyremodeller, vil begynne å gi en viss enighet mellom både grunnleggende og kliniske forskere. Figur 5 illustrerer de potensielle fordelaktige effektene som RDN kan ha i HFpEF, som fører til forbedrede HF-symptomer. Den sympatiske tonen er sterkt assosiert med HFpEF sammen med alle de kroniske komorbiditetene, inkludert metabolsk syndrom, hypertensjon, kronisknyresykdom, pulmonal hypertensjon og atrieflimmer (90–94). End-organ dysfunksjon på nivå med hjerte, lunger, vaskulatur, nyrer, og skjelettmuskulatur kan svekkes med RDN-modulering av SNS-aktivitet. Fremtidige prekliniske og potensielt kliniske studier er nødvendig for å teste effektiviteten av RDN i innstillingen av HFpEF, og gitt den mangfoldige og svært komplekse naturen til HFpEF-pasientpopulasjonen, er det avgjørende å bestemme hvilke HFpEF-pasienter som lider av SNS-overaktivering og kan være responsive til RDN-terapi.

I innstillingen av HFpEF kan økende NP-er gjennom RDN-indusert neprilysin-hemming være en effektiv måte å øke proteinkinase G-signalering og forbedre utfall via påvirkning på en rekke organer, inkludert hjertet. Kliniske studier har målrettet neprilysin-hemming ved bruk av en kombinasjon av sacubitril/valsartan (LCZ696) sammenlignet med valsartan hos HFpEF-pasienter. PARAGON-HF-studien (NCT01920711) (79) inkluderte 4 822 pasienter randomisert til en kombinasjon av behandling med kun valsartan. Studien viste ingen signifikant forskjell i antall sykehusinnleggelser eller kardiovaskulær-relatert dødelighet mellom behandlingsgruppene (79). Til tross for nøytrale resultater, kan denne virkningsmekanismen fortsatt være et levedyktig mål hvis RDN brukes. Vi understreker konseptet om at RDN jobber mer proksimalt på det underliggende problemet med SNS-overaktivering ved å hemmenyreafferent og efferent signalering, som kan gi eksterne kardiobeskyttende effekter i forbindelse med neprilysin-hemming.

Små retrospektive analyser og observasjonell klinisk forskning er utført for å undersøke RDN hos pasienter med HFpEF. I en randomisert klinisk studie av resistent hypertensjon ble en fjerdedel av pasientene klinisk diagnostisert med HFpEF og fikk RDN (95). Brandt et al. (95) rapporterte at 6 måneder etter RDN hadde de RDN-behandlede pasientene redusert venstre ventrikkelmasse, forbedret systolisk funksjon og indekser for diastolisk funksjon (mitral E retardasjonstid, E/e′-forhold) sammenlignet med optimal medisinsk behandling . I en nylig multisenter cardiac magnetic resonance (CMR) bildediagnostisk studie (96), gjennomgikk 16 pasienter med resistent hypertensjon og diagnostisert HFpEF RDN. Det var en betydelig forbedring i global longitudinell belastning, noe som tyder på en forbedret diastolisk funksjon hos disse pasientene. Mens CMR-avbildning er en mer pålitelig avbildningsmodalitet, med mindre interobservatørfeil, er store kliniske studier med langsiktig oppfølging virkelig nødvendige for å trekke mer konkrete konklusjoner. Den randomiserte kliniske studien RDT-PEF (NCT01840059) (97) skulle ta på seg denne oppgaven; På grunn av vanskeligheter med rekruttering var studien imidlertid uten kraft til å demonstrere forbedring i livskvalitet, trening og biomarkør- og hjerteremodellering. Imidlertid var prosedyren trygg hos de pasientene som ble registrert (97). Ettersom feltet kateterbasert denervering får regulatorisk godkjenning for sine primære indikasjoner, kan slusene snart åpne seg på alternative indikasjoner, som HFpEF. Først da vil vi begynne å få svar på klinisk effekt i en stadig voksende HF-populasjon.

ALTERNATIVE STRATEGIER FOR AUTONOM MODULERING VED HJERTESVIKT

Nyreintegrering i SNS har en stor innvirkning på det autonome nervesystemet i helse og sykdom, og RDN er klar til å bli en effektiv prosedyre for å bekjempe sympatisk overaktivitet observert i en myriade av sykdomstilstander. Til tross for dette er RDN ikke den eneste teknologien under utvikling for å dempe sympatisk overaktivitet for å behandle hypertensjon eller hjerte- og karsykdommer. Andre teknologier utvikles for å målrette mer sentralt plasserte autonome integrasjonssentre, inkludert baroreseptorrefleksen (98–100), så vel som vagal parasympatisk innervasjon (101, 102). MobiusHD®, av Vascular Dynamics, Inc. er en proprietært utviklet enhet som plasseres gjennom en endovaskulær prosedyre i den indre halspulsåren for å skape en geometrisk endring på halspulsåren, noe som fører til endringer i sinus carotid sinus-inngangen til den sentrale nervesystemet. Enheten kalles en endovaskulær barorefleksforsterkningsteknologi. Baroreseptorrefleksen går over tid tapt eller "tilbakestilt" hos pasienter med essensiell hypertensjon (103). Denne enheten, når den implanteres, endrer den pulserende belastningen av halspulsåren, og induserer dermed en reduksjon i blodtrykket. Den første pasientprosedyren ble utført i 2015 og rapporterte en blodtrykkssenkende effekt hos en enkelt pasient med resistent hypertensjon (100). En første-i-mann, multisenter, prospektiv, åpen studie (CALM-FIM_EUR; NCT01900897) rapporterte en signifikant blodtrykkssenkende effekt hos 30 pasienter med resistent hypertensjon (104). Studien viste at MobiusHD-enheten også hadde en akseptabel sikkerhetsprofil; den hadde imidlertid bivirkninger hos fire pasienter (104) (dvs. hypotensjon, forverret hypertensjon, intermediær claudicatio og en sårinfeksjon). Det er fire aktive/ikke-rekrutterende studier, hvorav én er CALM-2 pivotalstudien (NCT03179800), som er beregnet å inkludere 300 pasienter og måle endringer i 24-h systolisk arterielt blodtrykk fra baseline til 180 dager. MobiusHD er ikke den eneste enheten som retter seg mot barorefleksen.

CVRx, Inc. utviklet en teknologi som aktiverer barorefleksen gjennom en implanterbar pulsgenerator og et ledningssystem kalt Rheos® (98). Teknologien ble opprinnelig tenkt som en alternativ terapeutisk intervensjon for resistent hypertensjon (105). Enheten implanteres subkutant og sender pulsbølger til ledningen som er implantert nær carotislegemene for å rette opp den autonome ubalansen hos pasienter. For å forstå implikasjonene av barorefleksaktivering i patogenesen av HF, blir enheten testet i aktuelle kliniske studier (NCT00957073, NCT01471860 og NCT01720160). Innledende rapporter (99, 106) viser forbedret livskvalitet, 6-min gangstest og LVEF, og en reduksjon i HF-sykehusinnleggelse hos NYHA klasse III HF-pasienter. Andre har tatt en annen tilnærming til å forstå den autonome ubalansen ved å rette innsatsen for å stimulere vagusnerven og indusere parasympatisk aktivering. Mens flere kliniske studier har blitt utført (101, 102), tyder data på at sikre, gunstige eller nøytrale utfall ble observert hos pasienter over langtidsoppfølging. Resultatene viser en bedring i HF-symptomer, men ingen forskjell i dødelighet (101, 102).

Andre enheter tar en indirekte tilnærming til å gi autonom modulering. Et kjennetegn ved HF, observert klinisk, er kongestion, både pulmonal og/eller perifer (19, 29). Hjerteshuntenheter implementeres i håp om å gi lindring av overbelastning hos HF-pasienter. Selv om de ikke direkte påvirker SNS, kan strategisk plasserte shunts fremkalle endringer i arteriovenøs hemodynamikk og skifte blodvolum. Ved sentralt avlastning av venstre atria, kan det tillate venstre ventrikkel å arbeide mer effektivt. Disse endringene registreres av den autonome sensoriske afferente nerven, som blir integrert i sentralnervesystemet, og dermed påvirker SNS-efferente signaler til kardiopulmonale og kardiovaskulære systemer.

Uavhengig av om en pasient lider av HFrEF eller HFpEF, er økt venstre atrietrykk og pulmonal kongestion utløsende symptomer på symptomatisk og akutt dekompensert HF; derfor bør disse shuntanordningene være fordelaktige for begge former for HF. Flere studier (107–109) har vist nytten av å utføre en permanent interatriell shunt. Ved å gi venstre atrie dekompresjon lindrer lungevaskulaturen fra ødem og resulterer i bedre gassutveksling og til slutt en lindring av dyspné i hvile og ved anstrengelse. Mens de fleste rapporter har fokusert på implementeringen av denne enheten i HFpEF (107, 108), på grunn av mangel på effektive terapeutiske midler, er det et begrenset datasett i HFrEF-populasjonen (109). Den kliniske V-wave-studien fulgte HF-pasienter (n=38) med interatriale shunter i 1 år (109). Denne første-i-mann kliniske studien implementerte en proprietært utviklet interatriell V-formet shunt i HF-pasienter med en NYHA-klasse III eller IV; 30 av pasientene ble diagnostisert med HFrEF, mens 8 led av HFpEF (109). Resultatene viste en forbedring i NYHA-klasse, livskvalitet og 6-min gangtest uten endringer i venstre- eller høyresidig hjertefunksjon (109). Forbedringen i 6-min gangtesten, som er en beregning av kardiovaskulær reserve, gir bevis på at shunten ikke bare resulterer i hjerteavlastning, men også reduserer dyspné. Denne vedvarende avlastningen over tid fremkaller systemiske endringer (potensielt til sympatisk tonus), som gir en eller flere fjernmekanismer for kardiovaskulær beskyttelse. I denne studien (109) var den største begrensningen shuntlukking over tid; etter 3 måneder var alle enheter patenterte; etter 12-måneder var imidlertid ~50 prosent okkludert eller ble stenotisk. Pasienter med patent-shunt viste vedvarende kardiovaskulære fordeler gjennom den 12-måneden studievarigheten (109). Andregenerasjons shunter er for tiden under utvikling, som forhåpentligvis vil bidra til å overvinne denne hindringen; videre er det nødvendig med storskala, randomiserte kliniske studier med langtidsoppfølging. Det er viktig å undersøke alle levedyktige alternativer med hensyn til supplerende terapeutiske strategier til optimal medisinsk terapi for å bekjempe utviklingen, manifestasjonen og alvorlighetsgraden av HF.

KONKLUSJON

HF, et klinisk syndrom med flere manifestasjoner, har en kompleks og ufullstendig forstått patofysiologi i spill som resulterer i betydelig sykelighet og dødelighet. Prevalensen av HF og den resulterende økonomiske byrden denne sykdommen påfører vil fortsette å øke over hele verden, og ingen retningslinjebasert optimal medisinsk terapi har vist seg å stoppe eller reversere sykdomsprogresjonen for de som lider av HFrEF. Godkjente HFrEF-terapier behandler kun HF-symptomer, men klarer ikke å reversere denne ødeleggende sykdommen. Den nåværende tilstanden er enda mer dyster for HFpEF, med en fullstendig mangel på effektive midler for å behandle denne formen for HF. Det er en overflod av grunnleggende og klinisk forskning som viser den kraftige kompenserende og påfølgende misadaptive responsen til det autonome nervesystemet på kardiovaskulær skade og HF. For det formål er for tiden medikamentbasert nevrohormonell modulering vår beste terapeutiske intervensjon. Likevel er det flere begrensninger for disse midlene, inkludert mangel på effekt hos noen pasienter, farmakoterapiresistens, uønskede bivirkninger og mangel på pasientens overholdelse av legemiddelregimet. Med dette landskapet er det viktig å utvikle og teste nye terapeutiske strategier i HF-miljøet.

Denyrerspille en kritisk rolle i SNS aktivitet og modulering. Terapeutisk målrettingnyreafferente og efferente sympatiske nerver, gjennom RDN, har gitt en alternativ strategi som utføres eksternt, men som gir sentral modulering av det autonome nervesystemet og kardiobeskyttende og vaskuloprotektive effekter ved HF. Gjennom samtidig hemming avnyreafferent og efferent aktivitet, kan RDN tilbakestille sentralnervesystemets integrering og dermed global efferent utgang. Videre, ved å dempe sympatisk efferent signalering til fjerntliggende mål ognyre, RDN modulerer globale katekolaminsignalveier, forbedrer global fysiologi og stopper den maladaptive aktiveringen av nyrenes nevrohormonale akser ved opprinnelsen. Terapeutiske mekanismer som RDN forbedrer resultatene i prekliniske modeller av HFrEF har ennå ikke blitt fullstendig belyst og er gjenstand for pågående forskningsinnsats.