Årsaken til nyresvikt: Eksponering for tungmetaller

DEL Ⅰ: Den aldrende nyren – påvirket av tungmetalleksponering og selentilskudd

For mer informasjon:ali.ma@wecistanche.com

Jan Aaseth, Jan Alexander, Urban Alehagen, Alexey Tinkov, Anatoly Skalny, Anders Larsson, Guido Crisponi og Valeria Marina Nurchi

1. Introduksjon

Denyreser ut til å være et stort sted for aldersrelaterte endringer, i tillegg til å være et mål for mange miljøgifter [1]. Langvarig eksponering fortungmetallersom kvikksølv, bly og kadmium kan akselerere aldersrelatert nyreforringelse, noe som delvis kan tilskrives tendensen til akkumulering avtungmetallerinyrerunder behandlingen av primær urin. På grunn av den økte forventede levetiden til mennesker som lever i den moderne verden, sammen med et økende nivå av miljøgifter med metallforurensninger med lange eliminasjonshalveringstider, er det sannsynlig at eldre individer i dag akkumulerer høyere nivåer av slike giftige stoffer enn individer gjorde for noen tiår siden. . Videre øker antallet eldre individer. Globalt er mer enn 10 prosent av befolkningen over 60 år, og denne prosentandelen er spådd å stige betydelig innen 2050 [2]. En grundig forståelse av alders innvirkning på ulike organer, inkludert pånyrer, er avgjørende når man administrerer generell helsetjeneste siden eldre individer utgjør en betydelig del av helsepasientene.

Tallrike fysiologiske endringer forekommer i aldringnyrer, spesielt etter fylte 70. Selv om friske eldre individer ser ut til å være i stand til å opprettholde normal nyrefunksjon til tross for betydelige strukturelle og fysiologiske endringer, oppnås dette på bekostning av nyrefunksjonsreserven. Men når den funksjonelle reserven går tapt, har nyrene redusert kapasitet til å svare på ytre utfordringer, noe som innebærer redusert evne til å eliminere giftstoffer. Dermed kan gamle individer være mer utsatt enn yngre når de blir utsatt forgiftigmetallerfra miljøet.

Aldringsprosessen resulterer i mange endringer på celle- og molekylnivå. En av disse endringene innebærer en redusert evne til å reparere skadede celler [3]. Samtidig uttrykkes akuttfasereaktanter som f.eks. C-reaktivt protein (CRP), tumornekrosefaktor-alfa (TNF-ax) og interleukin-6 (IL-6) ved høyere nivåer [ 4].

Mitokondrielle skader ser ut til å være en viktig faktor i cellulær senescens. Frie radikalteorien om aldring [5] sier at generering og lekkasje av ROS (reaktive oksygenarter) fra mitokondriell respirasjonskjede øker med alderen og fører til intracellulær oksidativ skade. Forringelse av mitokondrielt DNA vil svekke funksjonen til respirasjonskjeden, som er ledsaget av ytterligere ROS-dannelse og DNA-skader. Disse hendelsene antas å involvere en kontinuerlig syklus av reaktiv radikaldannelse som kan føre til akselerert aldring [6]. Flere studier har indikert at aldring er relatert til et synkende uttrykk for ulike antioksidativt stressrelaterte enzymer som superoksiddismutaser (SOD1 og SOD2), katalase og glutationperoksidaser (GPX) [7]. En reduksjon i aktivitetene til disse beskyttende enzymene kan føre til en ytterligere økning i oksidativt stress og cellulær aldring. Eksponering for kvikksølv, kadmium eller bly, selv på en lavgradig skala, er kjent for å påvirke antioksidative enzymsystemer [8,9] og kan dermed fremme aldersavhengige organforandringer, spesielt inyrer[10]. Målet med denne gjennomgangen er å diskutere nyretoksisiteten til kvikksølv, kadmium og blyforbindelser hos eldre personer, og den mulige beskyttende rollen til svovel- og selenforbindelser.

Hvordan tungmetalleksponering påvirker nyrene

Klikk for å cistanche pulver helsefordeler og Cistanche produkter

2. Kvikksølv, kadmium og bly – nefrotoksiske miljøforurensninger

Giftigmetallerer rikelig i det generelle miljøet, og på enda høyere nivåer i noen yrkesmiljøer, noe som antyder at menneskelig eksponering for dissemetallerer uunngåelig. Den kumulerte eksponeringen hos eldre individer for disse nefrotoksiske forurensningene kan fremme aldersavhengig progresjon av nyreforverring [11]. På grunn av deres funksjon som hovedvei for utskillelse fra kroppen,nyrerhos eldre individer er spesielt utsatt fortungt metalltoksisitet[10], mest for kvikksølv (Hg), kadmium(Cd) og bly (Pb). Når det gjelder kvikksølv, kan selv mindre eksponeringer fra bruk i tannamalgam, vaksiner, øyedråper og tradisjonelle folkemedisiner gi opphav til nefrotoksiske effekter, som kan være vanskelige å vurdere fordi effektene vanligvis oppstår måneder eller år etter en lav eller moderat eksponering. [12,13]. Kvikksølv er kjent for å påvirke menneskelige biokjemiske prosesser betydelig ved å forstyrre det komplekse redoksmaskineriet som brukes til å regulere celleoverlevelse og mitokondriell funksjon [14]. Celler med økt oksidativt stress, for eksempel på grunn av en inflammatorisk reaksjon hos et eldre individ, antas å være mer utsatt for Hg-toksisitet enn friske celler under kontrollerte forhold. Kvikksølv forekommer i tre hovedformer, nemlig. elementært kvikksølv (Hg), organisk kvikksølv (f.eks. CH3Hgt, her betegnet MeHg), og uorganisk kvikksølv (Hg2 pluss , Hg), sistnevnte dannes ofte som salter (f.eks. HgCl2)[15]. Alle disse formene har effekter pånyrer[16]. Mens uorganiske Hg-forbindelser er velkjente nefrotoksiske midler, kan eksponering for elementær kvikksølvdamp eller organisk kvikksølv også innebære nefrotoksisitet i tillegg til deres nevrotoksisitet. Elementært kvikksølv (Hg") er en tung væske ved romtemperatur; den er svært flyktig og ved metning, ved 25 grader inneholder en m3 luft 20 mg Hg" som raskt kan absorberes ved innånding [17]. Etter opptak blir en del av Hg" oksidert til den nefrotoksiske Hg2 pluss-formen [18].

Epidemiologiske studier ga tegn på nyreskade etter ikke bare akutt, men også kronisk eksponering for ulike former for kvikksølv [19,20]. Den mest alvorlige nefropatien induseres etter eksponering for uorganiske salter av Hg2 pluss [16,21]. Akkumulering av kvikksølv i proksimale tubulære celler har vist seg å ha negative effekter på antioksidative enzymer [22]. Langtidseksponering for kvikksølv er derfor rapportert å redusere nyreekspresjonen av enzymer involvert i beskyttende handlinger som NADPH-kinonoksidoreduktase og glutation S-transferase [23]. I eksperimenter med friske rotter eksponert for HgCl ble nyrenivåene av SOD, katalase og glutation (GSH) senket, noe som indikerer de oksidative effektene av Hg2 pluss [24]. Tilsynelatende ligner mange av de skadelige cellulære effektene av langtidseksponering for kvikksølv, selv ved lave doser, de som induseres av aldring.

Når det gjelder kadmium(Cd), ble alvorlig forurensning med dette metallet først anerkjent av dets skjelettmanifestasjon kalt Itai Itai-sykdommen i Japan [25]. Noen tiår senere avslørte eksperimentelle studier de skadelige konsekvensene av Cd pluss med alvorlig skade og histologiske endringer inyrer, sammen med nedsatt nyrefunksjon [25].

I leveren og annet vev danner Cd2 pluss et kompleks med lavmolekylært protein metallothionein (MT), som kan transporteres til og filtreres av glomeruli, etterfulgt av reabsorpsjon i det proksimale tubulinet. Intracellulært, i tubulære celler, frigjør MT-komplekset fritt Cd2 pluss ved overbelastning, og forårsaker dermed nyreskade, bl.a. gjennom forstyrrende kalsiumhomeostase, indusering av oksidativt stress og nedregulering av mitokondrielle enzymer [26,27l. Den Cd-pluss-induserte skaden på proksimalt tubulin, identifisert som en reabsorptiv dysfunksjon, manifesteres av karakteristisk proteinuri som kan inkludere albumin, men ellers domineres av lavmolekylære proteiner hvorav 2-mikroglobulin og N-acetyl{{ 9}}D-glukosaminidase brukes som markører [28]. En helseundersøkelse i Sverige av kvinner rundt 60 år avslørte sammenhenger mellom lave nivåer av urin-Cd (rundt 0,6 ug/L) og økte nivåer av N-acetyl- -D-glukosaminidase i urin, og også effektene på GFR [29]. Effektene av lavt nivå Cd-eksponering på renal tubulær funksjon ble også observert i en senere studie av Wallin et al. [30]. En økt følsomhet for pasienter med diabetes for å utvikle tubulær dysfunksjon ved lav til moderat Cd2-eksponering er observert [31]. Assosiasjoner mellom kadmiumeksponering og arteriell hypertensjon er også rapportert [32].

Når det gjelder forbindelser av bly (Pb), absorberes disse forurensningene vanligvis lett av tarmene så vel som av lungene ved eksponering. Fra sirkulasjonen distribueres Pb2 pluss til forskjellige vev og organer, inkludert leveren ognyrer, hvor det kan forårsake oksidativ skade på celler, bl.a. ved å koble fra respirasjonskjeden i mitokondrier [33]. Ulike hypoteser har blitt videresendt for å forklare nyretoksisiteten til Pb2 pluss. På grunn av ioniske likheter kan Pb2 pluss dysregulere kalsiumhomeostase. Som et resultat stimuleres Ca2 pluss frigjøring fra mitokondrier, ledsaget av åpningen av de mitokondrielle overgangsporene, noe som resulterer i generering av reaktive arter og oksidativt stress [34]. Blant nyrecellene ser proksimalt tubulin ut til å være spesielt følsomt for Pb2 ​​pluss-indusert skade, og studier på primærkulturer av proksimale tubulære rotteceller samsvarte med antakelsen om at Pb2 pluss øker cytosol Ca2 pluss på bekostning av mitokondriell Ca2 pluss [35] . Epidemiologiske assosiasjoner mellom blyeksponering og arteriell hypertensjon er observert [36]. I en prospektiv studie [37] så den observerte nedgangen i nyrefunksjonen blant middelaldrende og eldre individer ut til å avhenge både av blylagre og sirkulerende bly, hvor nedgangen i nyrefunksjonen var mest uttalt blant individene med diabetes eller hypertensjon ved inkludering. En annen prospektiv studie på en kohort med alder ved inkludering av nesten 60 år og en oppfølgingsperiode på 16 år viste at selv lavt nivå blyeksponering var assosiert med nedsatt nyrefunksjon [38].

Tungmetall påvirker nyrefunksjonen

3. Funksjonelle endringer i aldrende nyrer og rollen til miljøforurensninger

I følge Denic et al.[39] blir nesten 40 prosent av nyrenes glomeruli sklerotisk innen det åttende tiåret av livet. Patogenesen av glomerulosklerose antas å involvere flere faktorer, inkludert endringer i blodstrømmen og økt mottakelighet for inflammatoriske cytokiner [40]. Fenomenet økt inflammatorisk respons hos eldre kan være relatert til redusert ekspresjon av sirtuins J41. Eksisterende data indikerer at eksponering for Cd, Hg og Pb kan hemme SIRT1-aktivitet og dermed utøve pro-inflammatoriske virkninger [42]. Ettersom nefroner går tapt på grunn av aldring og betennelse, oppstår kompenserende endringer i de gjenværende nefronene som fører til glomerulær hyperfiltrering og proteinuri [43].

Aldersrelaterte endringer forekommer også i nyretubulin, bl.a. med interstitiell betennelse og fibrose [4]. Avsetning av kollagener, mediert av invaderende celler, er involvert i patogenesen av en sakte utviklende fibrose. Strukturelle endringer er parallelt med endringer i tubulær funksjon, noe som fører bl.a. til redusert evne til å konsentrere urinen.

Det er estimert at den glomerulære filtrasjonshastigheten (GFR) reduseres i gjennomsnitt med omtrent 10 prosent per tiår av livet etter en alder på omtrent 50-60 år [43]. Denne nedgangen har delvis blitt tilskrevet en reduksjon i det totale antallet fungerende nefroner [45]. Aldring påvirker også renal blodstrøm, antagelig gjenspeiler endringer i hjertevolum og endret vaskulær motstand i afferente og efferente arterioler [46].

Hos pasienter med sykdommer som diabetes og hypertensjon er nedgangen i nyrefunksjonen vanligvis mer uttalt enn hos personer uten disse sykdommene [47]. Det har også vist seg at progresjon av nyresvikt, for eksempel på grunn av dårlig kontrollert diabetes, skjer raskere hos eldre personer sammenlignet med yngre. Hypertensjon, kardiovaskulær sykdom, diabetes eller metabolsk syndrom med insulinresistens, som er vanlig i den eldre befolkningen, anses som betydelige risikofaktorer for utvikling av åpenbar nyresvikt [48]. I USA, som i Europa, har omtrent 65 prosent av voksne over 60 år blitt diagnostisert med hypertensjon, og en lignende trend eksisterer for diabetes [49]. Altså, sammen med akkumulering avtungmetallerog andre miljøforurensninger, sykdommer som hypertensjon og diabetes kan akselerere den fysiologiske aldersrelaterte nedgangen i nyrefunksjonen [10].

Tungmetallerer i stor grad avsatt i nyretubulin og fører dermed til mye høyere konsentrasjoner avtungmetalleri rørformede celler enn i resten av kroppen. Sidentungmetallerhovedsakelig forårsake skade på de tubulære cellene, et typisk mønster ved tungmetallforgiftning er tubulær proteinuri. Reabsorpsjon og konsentrasjon av metallioner i de rørformede cellene er vanligvis en energikrevende prosess, da de i de fleste tilfeller bæres av aminosyretransportører. Generelt er en tidlig urinmarkør for tubulær skade nyreskademolekylet (KIM-1)50]. Urin 2-mikroglobulin ( , M) brukes regelmessig for å overvåke nyrestatus og mistenkte skader hos industriarbeidere som er utsatt fortungmetaller.

En kombinasjon av to typer eksponeringer, aterosklerose ogtungmetaller, vil mest sannsynlig øke risikoen for skade. Nyreskader i klinisk medisin overvåkes hovedsakelig av urinalbumin og urinalbumin/kreatinin-ratio, som hovedsakelig oppdager glomerulære skader, selv om bruk av biomarkører for tubulær skade kan gi viktig tilleggsinformasjon.

Selv om urinutskillelse av lavmolekylært protein er et tidlig tegn på kadmium-indusert nyreskade, representerer hyperkalsiuri også et tegn på tubulær dysfunksjon, og kan sammen med forstyrrelse av vitamin D-metabolismen bidra til utvikling av osteoporose [51] .

Eksponering for uorganisk kvikksølv kan føre til kraftig proteinuri med hypoproteinemi og ødem [52]. I dag er den vanligste eksponeringsveien for menneskelig eksponering for kvikksølvforbindelser via inntak av mat, først og fremst av fisk som er forurenset med MeHg. Store rovfisker, som sverdfisk og haier, kan inneholde høye nivåer av MeHg og representere en viktig kilde til kvikksølveksponering [53]. Ved inntak absorberes MeHg raskt av mage-tarmkanalen, og noe blir distribuert tilnyrer, mest etter biotransformasjon til den uorganiske formen [54].

Nyere epidemiologiske studier i menneskelige populasjoner indikerer at nyrebelastningen av kvikksølv øker med alderen [55]. Interessant nok har kronisk eksponering for MeHg blitt rapportert å korrelere med utviklingen av type II diabetes og hypertensjon [56]. Tilsynelatende kan eksponering for kvikksølv øke utviklingen av nyresvikt. En studie av beboere som bor i nærheten av en gruve i det sørvestlige Kina rapporterte at individer over 60 år hadde høyere blodkvikksølv og økt serumkreatinin sammenlignet med yngre voksne i samme område [57I. Til sammen har flere studier vist at langvarig eksponering fornefrotoksiskmetaller, som kvikksølv, kadmium og bly kan forverre nyreinsuffisiens hos eldre individer [58,59].

Cistanche beskytter nyrene og forbedrer nyrefunksjonen

4. Interaksjoner av tungmetaller med endogene tioler

Innen biologiske systemer, f.eks. i blod, er kvikksølvioner, og til en viss grad også kadmium og bly bundet til tiolholdige biomolekyler, som albumin, MT, glutation(GSH) og cystein(Cys-SH)[60] ( Figur 1). Når det gjelder nyreopptak, har forskning indikert at kvikksølvioner tas opp i proksimale tubulære celler over den luminale grensen som et Cys-S-konjugat [61]. Siden konjugatet Cys-S-Hg-S-Cys har likheter med aminosyren cystin(Cys-SS-Cys)(Figur 1), virker det rimelig at dette aminosyre-kvikksølvkonjugatet bruker cystintransportøren til å gå inn i tubularet. celler. På samme måte, på grunn av mimikk med metionin, har Cys-S-konjugatene til MeHg også blitt antatt å være substrater for den tilsvarende aminosyrebæreren [62]. I motsetning anses kadmium å bli tatt opp i de samme rørformede cellene som komplekser med lavmolekylært protein MT, hvoretter Cd-MT-komplekser overføres til lysosomer og brytes ned [63]. Intracellulært binder MT en betydelig del av kvikksølvioner i et kompleks som ikke lett kan transporteres ut av cellene, noe som fører til intracellulær retensjon av kvikksølvioner, i tillegg til retensjon av andre tungmetallioner [64].

Figur 1. Molekylformler for (a) glutation, (b) cystein og (c)cystin

Tungmetallioner, spesielt kvikksølvioner, har også en sterk affinitet for GSH og kan bindes og avgiftes av GSH intracellulært [17]. Fysiologisk er konsentrasjonen av GSH i renale tubulære celler ca 3 mmol/L, noe som gjør dette peptidet godt egnet for å binde opp intracellulære metallioner. Eksponering av forsøksdyr for HgC, senket nyrenivåer av intracellulært GSH [65], noe som tyder på at GSH brukes som et kompleksdannende og/eller beskyttende middel under eksponeringen. Selv om bindingen av tungmetallioner til intracellulære SH-molekyler representerer en beskyttende mekanisme, kan den samme bindingen også bidra til intracellulær retensjon avmetaller.

Ved kronisk lavdoseeksponering kan acetylcystein (Figur 2) brukes som et beskyttende middel på grunn av dets evne til å øke cellulære GSH-nivåer [66], som sekundært vil øke den enzymatiske aktiviteten til GPX [67]. Når det gjelder de chelaterende tiolene 2,3-dimerkaptopropan-1-sulfonsyre (DMPS) og 2,3-dimerkaptosuccinsyre (DMSA)(Figur 2), er disse legemidlene reservert for akutte forgiftningstilfeller [ 68].

Figur 2. Molekylformler for (a) DMSA, (b) DMPS og (c) acetylcystein.

KLIKK HER FOR DEL Ⅱ