Nyrebeskyttende effekt av sacubitril/valsartan hos pasienter med hjertesvikt

Hui-Ling Hsieh et al

Sacubitril/valsartan er en kombinert neprilysinhemmer/angiotensin II-reseptorblokker utviklet for behandling av hjertesvikt (HF). Ikke desto mindre er detnyrebeskyttende effekt forble et spørsmål om debatt. Denne retrospektive kohortstudien undersøktenyrebeskyttende effekt av sacubitril/valsartan hos HF-pasienter. HF-pasienter på sacubitril/valsartan eller valsartan i > 30 dager ble matchet for kjønn, alder, estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) og venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) som skulle inkluderes i analysen. Oppfølgingsperioden var 18 måneder. Resultatene inkluderte end eGFR,nyrefunksjonsnedgang definert som en 20 prosent reduksjon av eGFR, dødelighet og HF-relatert sykehusinnleggelse. Hver gruppe hadde 137 pasienter etter matching. Gjennomsnittsalderen var 72,7 år og 65,7 prosent var menn. Gjennomsnittlig eGFR var 70,9 ml/min/1,73 m2 og LVEF var 54,0 prosent ved baseline. Totalt sett var eGFR for sacubitril/valsartan-gruppene signifikant høyere enn valsartangruppen på slutten (P< 0.01).="" subgroup="" analysis="" showed="" that="" the="" difference="" in="" egfr="" was="" significant="" in="" subgroups="" with="" lvef≥="" 40%="" or="" egfr≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2.="" multivariate="" cox="" regression="" model="" showed="" that="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" significantly="" reduced="" risk="" for="" renal="" function="" decline="" (hazard="" ratio:="" 0.5,="" 95%="" confidence="" interval:="" 0.3–0.9).="" kaplan–meier="" curve="" showed="" no="" difference="" in="" the="" risk="" for="" cardiovascular="" mortality,="" all-cause="" mortality,="" or="" hf-related="" hospitalization.="" we="" showed="" a="" renal="" protective="" effect="" of="" neprilysin="" inhibition="" in="" hf="" patients="" and="" specified="" that="" subgroups="" with="" lvef="" ≥="" 40%="" or="" egfr≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2="" were="" sensitive="" to="" this="" effect,="" suggesting="" an="" optimal="" subgroup="" of="" this="">

Hjertesvikt (HF) rammer så mange som 26 millioner pasienter over hele verden og har blitt et viktig globalt helseproblem1,2. I USA er prevalensen av HF spådd å øke fra 2,42 prosent i 2012 til 2,97 prosent i 2030, noe som resulterer i en årlig kostnad på 69,8 milliarder amerikanske dollar3. I en rapport utgitt av National Health Insurance of Taiwan, hadde over 22,000 mennesker av den totale 2,3 millioner befolkningen i Taiwan blitt innlagt på sykehus på grunn av HF i 20144. Disse rapportene antyder en enorm HF-relatert medisinsk byrde. En annen studie utført i USA viste at etter diagnosen HF hadde 83,1 prosent av pasientene vært innlagt på sykehus minst én gang. Spesielt i denne rapporten skyldtes bare 16,5 prosent av sykehusinnleggelsen HF, og 61,9 prosent var ikke-kardiovaskulær sykehusinnleggelse, noe som viser en viktig rolle for ikke-kardiale komorbiditeter hos HF-pasienter5.

Klikk til Cistanche tubulosa pulver for nyre

Hos pasienter med HF er tilstedeværelsen avKronisk nyre sykdom(CKD) hadde vist seg å forutsi sykehusinnleggelse av alle årsaker, noe som tyder på en interaksjon mellom dysfunksjonen til disse to vitale organene5–8. Oppfatningen av kardiorenalt syndrom (CRS) ble foreslått i 2008, som inkluderer 5 typer klassifisert etter forskjellig patofysiologi. Blant alle typer omfatter type 2 CRS kronisk HF som forårsaker progresjon av CKD, som oppfyller scenariet til en stor del av pasienter med kombinert HF og CKD9. I løpet av det siste tiåret har klassifisering, patofysiologi, diagnose og behandlingsstrategier for CRS blitt bedre anerkjent. For tiden var bærebjelken i behandlingen for CRS blokkeringen av renin-angiotensin-aldosteron-aksen, som var basert pånyreresultater av en stor mengde forskning10. Imidlertid forblir behandling spesifikt rettet mot HF-relatert CKD fraværende til dags dato.

Sacubitril/valsartan er en kombinert neprilysinhemmer/angiotensin II-reseptorblokker (ARB), som forlenger de gunstige effektene av natriuretiske peptider og blokkerer den uønskede effekten fra angiotensin II-akkumulering11–14. Nylig viste kliniske studier at sacubitril/valsartan var overlegen angiotensin-konverterende enzymhemmer (ACEI) når det gjelder å forbedre resultatene av HF-pasienter med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF) (PARADIGM-HF-studie)15 og senke N-terminal pro-B-type natriuretisk peptid hos pasienter innlagt på sykehus på grunn av akutt dekompensert HF16. Ved oppmerksomheten, i PARADIGM-HF-studien, viste sacubitril/valsartan-gruppen betydelig færre hendelser avnyrefunksjonsnedgang, noe som antyder at neprilysinhemming kan ha ennyrebeskyttende effekt15. Ikke desto mindre, i PARADIGM-HF-studien, ble kontrollgruppen behandlet med ACEI ognyreutfall mellom de to gruppene kan være partiske fra den differensielle effekten av ARB og ACEI. Dessuten viste en lignende utformet studie med rekruttering av HF-pasienter med en median estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) på 58 ml/min/1,73 m2 ubetydelige forskjeller inyreresultater, som hevder at eksisterendenyreverdifall kan forvirrenyreeffekt av sacubitril/valsartan17. Som sådan, å avslørenyreeffekter av neprilysin-hemming, bør en studie utformes for å sammenligne forskjellen mellom sacubitril/valsartan og valsartan med stratifisering ved tilstedeværelse av eksisterende nedsatt nyrefunksjon.

I denne studien antok vi at sacubitril/valsartan har et tilleggnyrebeskyttende effekt sammenlignet med valsartan hos pasienter med undergrupper av spesifikke områder avnyrefunksjon. For det formål gjennomførte vi en retrospektiv, longitudinell kohortstudie for å registrere HF-pasienter på enten sacubitril/valsartan eller valsartan. Te nyreutfall vil bli analysert i undergrupper stratifisert etter baseline eGFR for å identifisere pasienter som er følsomme for den nyrebeskyttende effekten av neprilysinhemming.

Kontakt: ali.ma@wecistanche.com

Materialer og metoder

Studiedesign og fag.

Denne studien ble utført ved Wanfang Hospital, Taipei Medical University mellom 1. januar 2016 og 31. oktober 2018. Pasienter fra poliklinisk avdeling som oppfylte følgende 3 kriterier ble inkludert i matchingsprosedyren: (1) Diagnose av HF gjort av behandlende kardiolog som dokumentert i medisinske journaler; (2) Alder over eller lik 20 år; (3) Bruk av sacubitril/valsartan eller valsartan i mer enn 30 dager i løpet av studieperioden. Diagnosen HF var basert på 2019 Focused Update of the Guidelines of the Taiwan Society of Cardiology for the Diagnosis and Treatment of HF. HF er mistenkt hos pasienter med ett av følgende funn: (1) typiske symptomer eller tegn på HF (f.eks. tretthet, dyspné, perifert ødem) (2) lungeødem eller kardiomegali vist ved røntgenfil (3) T-inversjon eller ST-depresjon vist ved elektrokardiogram. Den mistenkte pasienten med HF gjennomgikk deretter en test av plasma NT-proBNP. Plasma NT-proBNP på mindre enn eller lik 300 pg/mL utelukker diagnosen HF. Pasienter diagnostisert med HF fikk deretter ekkokardiografi for måling av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF)18. Beslutningene om bruk av sacubitril/valsartan var etter behandlende leges skjønn basert på individuelle krav til behandling HF uavhengig av forsikringsrefusjonskriterier. Kvalifiserte pasienter gjennomgikk datainnsamling som kreves for matchingsprosedyren, inkludert kjønn, alder, baseline eGFR og LVEF målt ved ekkokardiografi. Denne samsvarsprosedyren hadde som mål å finne to grupper av sacubitril/valsartan- og valsartan-brukere med lignende alvorlighetsgrad av HF og nyrefunksjon ved baseline. Pasienter med manglende verdier, sluttstadiumnyresykdom (ESRD) ved baseline, og matchingssvikt ble ekskludert. Endelig datainnsamling ble deretter utført hos pasienter som hadde gjennomgått en vellykket matchingsprosess i en 18-månedsperiode siden oppstart av sacubitril/valsartan eller valsartan for å vurdere prediktorene og resultatene. Andre medisiner enn sacubitril/valsartan og valsartan ble ikke kontrollert. Denne studien ble godkjent av etikkkomiteen og Institutional Review Board ved Taipei Medical University (N202005099), og det informerte samtykket ble frafalt. Denne studien ble også utført i samsvar med prinsippene i Helsinki-erklæringen fra 1975, som ble revidert i 2000.

Definisjoner av kovariatene og utfall.

Baseline demographic profiles, laboratory data, and LVEF measurements were defined as values obtained within 3 months before the initiation of sacubitril/valsartan or valsartan treatment. The definition and classification of HF were adapted from the 2019 Focused Update of the Guidelines of the Taiwan Society of Cardiology for the Diagnosis and Treatment of Heart Failure18. In brief, patients with typical symptoms or signs of HF, NT-proBNP >300 pg/mL og ekkokardiografisk LVEF < 40="" prosent="" ble="" definert="" som="" hfref;="" pasienter="" med="" typiske="" symptomer="" eller="" tegn="" på="" hf,="" ekkokardiografisk="" lvef="" større="" enn="" eller="" lik="" 40="" prosent,="" og="" sentrale="" ekkokardiografiske="" endringer="" av="" hf="" ble="" definert="" som="" hf="" med="" bevart="" ejeksjonsfraksjon="" (hfpef)19.="" begge="" typer="" ble="" ansett="" som="" kvalifisert="" hf="" i="" denne="">

Andre komorbiditeter, inkludert diabetes mellitus (DM), hypertensjon og atrieflimmer (AFib) ble definert i henhold til diagnosen dokumentert i medisinske journaler. Spesielt ble både paroksysmal og vedvarende AFib betraktet som lik AFib i denne studien. Pasienter som fullførte matchingsprosessen ble fulgt for serumkreatininnivå, eGFR og LVEF etter 3, 6, 12 og 18 måneder. I denne studien ble ekkokardiografisk LVEF målt av behandlende kardiologer og eGFR ble beregnet ved ligningen foreslått av ChronicNyreSykdomsepidemiologisk samarbeid i 200920.

Endepunktet for oppfølgingen inkluderte seponering av sacubitril/valsartan eller valsartan og død uansett årsak. Pasienter som nådde endepunkter før 18 måneders oppfølging ble sensurert i statistikk som involverte overlevelsesanalyser. Det primære resultatet av denne studien varnyrefunksjonsnedgang, definert som en reduksjon av eGFR Større enn eller lik 20 prosent til enhver tid i oppfølgingsperioden. Spesielt noennyrefunksjonsnedgang som gikk over i løpet av 3 måneder ble definert som akuttnyreskade og ble ikke regnet som utfallshendelser. De sekundære resultatene inkluderte forskjeller i eGFR, LVEF, hemoglobin og serumkaliumnivåer mellom de to gruppene, død av kardiovaskulære årsaker, død av alle årsaker og HF-relatert sykehusinnleggelse. Dødsårsaken og sykehusinnleggelsen var basert på diagnostisering av medisinske journaler av det indekserte utskrivningssammendraget.

Statistisk analyse.

Continuous variables with normal distribution were presented as a mean ± standard deviation, and continuous variables that deviated from normal distribution were presented as the median and interquartile range. Statistical analyses for continuous variables with normal distribution were conducted using a two-tailed t-test for independent samples. Statistical analysis for the difference of a single sample at two-time points was conducted by using a t-test for dependent samples. For continuous variables that deviated from a normal distribution, Wilcoxon-Mann–Whitney two-sample tests were used. Normality of data distribution was tested by using Kolmogorov–Smirnov test, in which P-value >0.05 indikerte normalfordeling. Kategoriske variabler ble presentert som frekvens og prosent. Statistiske analyser av kategoriske variabler ble utført ved å bruke kjikvadrattesten.

Variablene som involverer gjentatte målinger, inkludert eGFR, LVEF, hemoglobin og serumkaliumnivåer målt ved 3, 6, 12 og 18 måneder ble analysert ved å bruke generalisert estimeringsligning (GEE)21,22. I en analyse som involverte GEE, ble manglende data administrert av standardinnstillingen til statistisk programvare. Spesielt var manglende data helt tilfeldig og påvirket derfor ikke modellen23.

Analyse fornyrefallhendelser ble utført ved å bruke Cox proporsjonal regresjonsmodell, der assosiasjonen mellom prediktorer og utfall ble uttrykt som hazard ratio (HR) med 95 prosent konfidensintervall (CI). Analyser for kardiovaskulær dødelighet, dødelighet av alle årsaker og HF-relatert sykehusinnleggelse ble utført ved å bruke Kaplan-Meier-kurver med log-rank test. P-verdier<0.05 were="" considered="" significant.="" statistical="" analysis="" was="" performed="" using="" sas="" 9.4="" (sas="" institute="" inc,="" cary,="" nc,="">

For å vurdere muligheten for gjenværende forstyrrende faktorer og forbedre den interne validiteten til den ikke-randomiserte studien, ble det utført en falsifikasjonsanalyse24,25. I vår studie vurderte vi hendelser med kreft, lungebetennelse og brudd som forfalskning, som ikke hadde noen biologisk plausibel effekt på reduksjonen av eGFR, død av kardiovaskulære årsaker, død av alle årsaker og HF-relatert sykehusinnleggelse.

Pasient- og offentlig engasjement.Denne forskningen ble gjort uten pasientinvolvering.

Etikkgodkjenning.Dette manuskriptet er originalt og har ikke blitt vurdert for publisering eller publisert andre steder i noen form eller språk. Dataene og teksten i dette manuskriptet presenteres helt uten splittelse. Resultatene presenteres tydelig, ærlig og uten fabrikasjon, forfalskning eller upassende datamanipulering.

Resultater

Baseline egenskaper.

I løpet av studieperioden ble 227 pasienter forskrevet med sacubitril/valsartan og 23 945 pasienter forskrevet med valsartan som oppfyller inklusjonskriteriene, registrert for matching. Etter å ha ekskludert pasienter med manglende verdier som kreves for matching, gjensto 221 pasienter i sacubitril/valsartan-gruppen og 14 030 pasienter i valsartan-gruppen å gjennomgå matchingsprosedyren (tilleggstabell 1). Etter matching for kjønn, alder, eGFR og LVEF ble 173 pasienter valgt ut i hver gruppe. Etter å ha ekskludert pasienter med manglende data og ESRD ved baseline, forble 137 pasienter i hver gruppe for oppfølging av resultatene (Supplerende Fig. 1).

Blant de inkluderte pasientene var gjennomsnittsalderen 72,7 ± 14,9 år og 65,7 prosent var menn. Gjennomsnittlig eGFR var 70,9 ± 24,7 mL/min/1,73 m2 og LVEF var 54,0 ± 15,7 prosent ved baseline. Delene av DM eller hypertensjon var ikke signifikant forskjellig mellom de to gruppene. Sacubitril/valsartan-gruppen hadde signifikant flere pasienter med AFib og flere tidligere HF-relatert sykehusinnleggelse. Baseline eGFR og serumkreatinin var ikke signifikant forskjellig mellom de to gruppene (tabell 1). Når det gjelder ekkokardiografiske målinger, hadde sacubitril/valsartan-gruppen en litt høyere venstre ventrikkel end-systolisk diameter enn valsartangruppen. Ellers var LVEF, relativ veggtykkelse, venstre ventrikkelmasseindeks sammen med andre ekkokardiografiske målinger, sammen med frekvensen av klaffedefekter, ikke signifikant forskjellig mellom de to gruppene (tabell 2). Bruken av -blokkere, nitroglyserin, amiodaron, aspirin, klopidogrel, rivaroksaban, febuksostat, statin og ivabradin var signifikant mer i sacubitril/valsartan-gruppen (tabell 3). Selv om vi hadde matchet LVEF i et forsøk på å inkludere pasienter med lignende alvorlighetsgrad av HF, angående forskjellen i AFib-pasienter, tidligere HF-relatert sykehusinnleggelse og medisineringsprofil, kan pasienter i sacubitril/valsartan-gruppen ha høyere alvorlighetsgrad av HF sammenlignet med pasienter med valsartangruppen.

Effekt av sacubitril/valsartan på eGFR i forhold til valsartan.

Ettersom inkluderte pasienter hadde blitt matchet, var eGFR-verdiene for de to gruppene like ved baseline (70,9 ±24,7 ml/min/1,73 m2). Etter 18 måneders oppfølging sank eGFR til 69,4 mL/min/1,73 m2 i henholdsvis sacubitril/valsartan-gruppen og 63,9 mL/min/1,73 m2 i valsartangruppen. Reduksjonen av eGFR i begge gruppene var signifikant sammenlignet med respektive grunnlinjeverdier (P < 0.01,="" tilleggsfigur="" 2).="" forskjellen="" i="" egfr="" mellom="" de="" to="" gruppene="" ble="" analysert="" ved="" å="" bruke="" gee,="" som="" ble="" signifikant="" etter="" 18="" måneder,="" og="" viste="" at="" egfr="" for="" sacubitril/valsartan-gruppen="" var="" 7,2="" (95="" prosent="" ki:="" 2,9–11,5)="" ml/min/1,72="" m2="" høyere="" enn="" det="" av="" valsartangruppen="" (p="">< 0,01,="" fig.="" 1a).="" forskjellen="" i="" lvef-,="" hemoglobin-="" og="" serum="" k-nivåer="" mellom="" de="" to="" gruppene="" var="" ikke="" signifikant="" gjennom="" hele="" studieperioden="" (fig.="">

Forskjellen i eGFR ble deretter analysert separat i undergrupper med bevart og redusert LVEF. Hos pasienter med LVEF større enn eller lik 40 prosent, utvidet forskjellen i eGFR med tiden, og eGFR for sacubitril/valsartan-gruppen var 8,2 (95 prosent KI: 3,8–12,6) ml/min/1,72 m2 høyere enn for valsartangruppen (P < 0,01,="" fig.="" 2a).="" hos="" pasienter="" med="" lvef="">< 40="" prosent="" var="" forskjellen="" på="" egfr="" ikke="" signifikant="" forskjellig="" mellom="" sacubitril/valsartan-gruppen="" og="" valsartan-gruppen="" (fig.="" 2b).="" disse="" funnene="" antydet="" at="" sacubitril/valsartan="" viste="" nyrebeskyttende="" effekt="" hos="" pasienter="" med="">

Differensiell effekt av sacubitril/valsartan på eGFR i forhold til valsartan i undergrupper stratifisert etter baseline eGFR.

For å undersøke de differensielle effektene av sacubitril/valsartan på eGFR hos pasienter med ulike grader avnyresvekkelse, ble pasientene delt inn i tre undergrupper i henhold til baseline eGFR: eGFR Større enn eller lik 60 ml/min/1,73 m2, eGFR på<60 to="" ≥30="" ml/min/1.73="" m2,="" and="" egfr="" <="" 30="" ml/min/1.73="" m2.="" in="" patients="" with="" egfr="" ≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" difference="" between="" the="" two="" groups="" expanded="" with="" time="" and="" was="" significant="" at="" 18="" months,="" showing="" that="" the="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" egfr="" of="" 8.0="" (95%="" ci:="" 1.3–14.6)="" ml/="" min/1.73="" m2="" significantly="" higher="" than="" that="" of="" valsartan="" group="" (p="0.02," fig.="" 3a).="" in="" patients="" with="" egfr="" of=""><60 to="" ≥30="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" egfr="" of="" 12.7="" (95%="" ci:="" 5.7–19.8)="" ml/min/1.73="" m2="" sig-="" instantly="" higher="" than="" that="" of="" the="" valsartan="" group="" (p="" <="" 0.01,="" fig.="" 3b)="" at="" 18="" months,="" but="" exhibited="" a="" fluctuated="" pattern="" during="" the="" follow-up="" period.="" in="" patients="" egfr="" <="" 30="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" difference="" in="" egfr="" was="" insignificant="" between="" the="" two="" groups="" (p="0.94," fig.="" 3c).="" these="" are="" findings="" suggested="" that="" the="" renal="" protective="" effect="" of="" sacubitril/="" valsartan="" was="" significant="" in="" patients="" with="" egfr="" ≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2.="" in="" patients="" with="" egfr="" of=""><, 60="" to="" ≥30="" ml/="" min/1.73="" m2,="" the="">nyrebeskyttende effekt av sacubitril/valsartan kan være mindre sikker i en lengre periode.

Effekt av sacubitril/valsartan på risikoen for nedsatt nyrefunksjon.

Definisjonen avnyrefunksjonsnedgang var en reduksjon av eGFR Større enn eller lik 20 prosent sammenlignet med baseline-verdier. I denne delen av analysen ble all demografi, laboratorievariabler og medisiner evaluert ved univariat Cox proporsjonal regresjon, og de med univariat P-verdi<0.05 were="" included="" in="" the="" multivariate="" cox="" proportional="" regression="" model="" for="">nyrefunksjonsnedgang. Blant alle tilgjengelige demografiske og laboratorievariabler var alder og hemoglobinnivå tilstrekkelig til å bli inkludert i den multivariate modellen (tilleggstabell 2). Blant tilgjengelige medisiner viser bruken av -blokkere, statiner og sacubitril/valsartan (med referanse til valsartanbruk) betydningen som skal inkluderes (tilleggstabell 3). Men siden bruken av -blokkere og statiner var sterkt korrelert til bruken av sacubitril/valsartan (som vist i tabell 3), ble ikke disse to medikamentene inkludert i den multivariate modellen for å unngå multikollinearitet. Den endelige multivariate Cox proporsjonale regresjonsmodellen inkluderte alder, hemoglobinnivå og sacubitril/valsartan- eller valsartangruppe. Den viste at sacubitril/valsartan-gruppen hadde en betydelig redusert risiko fornyrefunksjonsnedgang sammenlignet med valsartangruppen (tabell 4).

Effekt av sacubitril/valsartan på dødelighet og HF-relatert sykehusinnleggelse.

Totalt var det 21 dødsfall av alle årsaker og 17 kardiovaskulære dødsfall ved slutten av studien. I løpet av studieperioden hadde 42 pasienter HF-relatert innleggelse (tabell 5). Risikoen for kardiovaskulær dødelighet, dødelighet av alle årsaker og HF-relatert sykehusinnleggelse var ikke signifikant forskjellig mellom sacubitril/valsartan-gruppen og valsartan-gruppen (fig. 4A–C). Som nevnt tidligere, til tross for at de to gruppene hadde blitt matchet for LVEF, angående høyere AFib, tidligere HF-relatert sykehusinnleggelse og forskjellig medikamentprofil, kan pasienter i sacubitril/valsartan-gruppen ha høyere alvorlighetsgrad av HF sammenlignet med pasienter i valsartan-gruppen . Som et resultat, selv om risikoen for dødelighet ikke var signifikant forskjellig mellom de to gruppene, antydet resultatet den gunstige effekten av sacubitril/valsartan hos HF-pasienter, angående reduksjon av dødelighet og sykehusinnleggelsesrate.

Falsifikasjonsanalyse.

Forfalskningsresultatanalysen ble utført ved å bruke Kaplan-Meier-kurven med log-rank test. Alle falsifikasjonsresultater viste ingen forskjell mellom sacubitril/valsartan-gruppen og valsartan-gruppen, noe som tyder på en lav sannsynlighet for bias-effekt (tilleggsfig. 3).

Diskusjon

Oppsummert inkluderte denne studien to grupper av HF-pasienter på sacubitril/valsartan eller valsartan, som ble matchet etter kjønn, alder, baseline eGFR og LVEF. Etter 18 måneder av oppfølgingsperioden hadde sacubitril/valsartan-gruppene signifikant lavere eGFR-reduksjon, spesielt i undergrupper med HFpEF eller baseline eGFR større enn eller lik 60 ml/min/1,73 m2. I tillegg hadde sacubitril/valsartan-gruppen færrenyrefunksjonsnedsettelseshendelser. Samlet sett antydet funnene våre en uavhengignyrebeskyttende effekt av neprilysin-hemming. Når det gjelder risiko for dødelighet og HF-relatert sykehusinnleggelse, var det ingen signifikant forskjell mellom de to gruppene, noe som kan forklares med at flertallet av pasientene i denne studien hadde bevart EF.

I en randomisert dobbeltblind studie utført av UK HARP-III Collaborative Group, Haynes et al. sammenlignet forskjellen på eGFR mellom pasienter på sacubitril/valsartan og på irbesartan. Denne studien inkluderte CKD-pasienter med få tilfeller av HF og baseline eGFR var 20 til 60 ml/min/1,73 m2. eGFR målt etter 12 måneder var ikke signifikant forskjellig mellom de to gruppene26. Trefaktorer kan bidra til negative resultater i denne studien. For det første hadde rundt 40 prosent av pasientene i denne studien eGFR på < 30="" ml/min/1,73="" m2,="" som="" var="" mindre="" følsomme="">nyrebeskyttende effekt av sacubitril/valsartan som vist i vår studie. Tvert imot hadde flertallet av pasientene inkludert i denne studien eGFR på større enn eller lik 60 ml/min/1,73 m2, som var mer følsomme for den nyrebeskyttende effekten av sacubitril/valsartan. For det andre kan 12 måneders oppfølging være utilstrekkelig til å observere en signifikant forskjell inyrefunksjonsnedgang, ettersom den signifikante forskjellen i eGFR oppstod etter 18 måneder i denne studien. Av samme grunn avslørte lignende studier utført i kortere perioder negative resultater på nyreresultater16,17. For det tredje hadde bare 3–4 prosent av deltakerne i denne forrige studien HF. Tvert imot, denne studien inkluderte utelukkende pasienter med HF (HFpEF, 77,4 prosent; HFrEF, 22,6 prosent). Denne forskjellen i HF-status kan bidra til de forskjellige nyreresultatene mellom de to studiene. Også de forskjellige nyreresultatene antydet atnyreDen beskyttende effekten av neprilysinhemming kan være begrenset til pasienter med HF, spesielt hos de med HFpEF.

Hvorvidt neprilysin hemming uavhengig harnyrebeskyttende effekt hadde vært et spørsmål om debatt. I en sekundær analyse av PARADIGM-HF-studien som inkluderte 8399 pasienter med 44 måneder av oppfølgingsperioden, konkluderte Ziles gruppe at tillegg av neprilysin-hemming svekket nedsatt nyrefunksjon hos HF-pasienter med DM27. Ikke desto mindre ble kontrollgruppen av PARADIGM-HF-studier behandlet med enalapril ognyreResultatet av denne studien kan være partisk av forskjellen mellom valsartan og enalapril snarere enn effekten av neprilysin-hemming. Resultatet av denne studien, der kontrollgruppen var på valsartan, kan tjene som støtteinformasjon fornyrebeskyttende effekt av neprilysin-hemming.

Resultatene fra denne studien viste ingen signifikant forskjell mellom sacubitril/valsartan og valsartan når det gjelder kardiovaskulær dødelighet, dødelighet av alle årsaker og HF-relatert sykehusinnleggelse. En forklaring på resultatet kan være at sacubitril/valsartan-gruppen hadde høyere alvorlighetsgrad av HF ved baseline enn valsartangruppen i denne studien, som tidligere nevnt. En annen forklaring kan være at vår studie inkluderte for mange pasienter med bevart EF. I PARADIGM-HF studien som rekrutterte pasienter med HFrEF, reduserte sacubitril/valsartan signifikant risikoen for død og sykehusinnleggelse for HF15. Ikke desto mindre, i PARAGON-HF-studien som inkluderte pasienter med HFpEF, forbedret ikke sacubitril/valsartan signifikant dødelighet eller sykehusinnleggelse av noen årsak28. I følge resultatene fra disse to studiene er den gunstige effekten av sacubitril/valsartan på HF begrenset til pasienter med HFrEF. Dette kan også forklare finansieringen av kardiovaskulær dødelighet, dødelighet av alle årsaker og HF-relatert sykehusinnleggelse i denne studien.

Denne studien viste at sacubitril/valsartan haddenyrebeskyttelse spesielt hos pasienter med HFpEF. I PARAGON-HF-studien, som undersøkte effekten av sacubitril/valsartan versus valsartan hos pasienter med HFpEF, var gjennomsnittlig baseline eGFR 62–63 mL/min/1,73 m2, og det sammensatte nyreutfallet var forekomsten av nyrefall Større enn eller lik. til 50 prosent , utvikling av ESRD, død pganyrefeil. I denne rettssaken er forekomsten avnyreDet sammensatte utfallet var ikke signifikant forskjellig mellom de to gruppene. Ikke desto mindre var uønsket nyrehendelse (forhøyet serumkreatinin større enn eller lik 2,0 mg/dL) signifikant færre i sacubitril/valsartan-gruppen28. Resultatene av denne studien sammen med vår finansiering antydet at sacubitril/valsartan kan ha en nyrebeskyttende effekt hos pasienter med HFpEF.

En av begrensningene i denne studien var det retrospektive designet som begrenset oss til å kontrollere alle HF-relaterte faktorer. Selv om vi matchet pasientene for alder, kjønn, LVEF og eGFR, var alvorlighetsgraden av HF klassifisert av New York Heart Association Function Class fraværende. I vår kohort hadde sacubitril/valsartan-gruppen flere pasienter med AFib og tidligere HF-relatert sykehusinnleggelse, noe som innebar høyere alvorlighetsgrad av HF. Ikke desto mindre, til tross for høyere HF-alvorlighet i sacubitril/valsartan-gruppen, viste resultatet vårt overlegentnyreresultater i denne gruppen, noe som tyder på detnyrebeskyttende effekt hos HF-pasienter. En annen begrensning var at albuminuri ikke ble inkludert i utfallsvariablene på grunn av en stor del av manglende verdier, som hadde vært et stort utfall i de fleste randomiserte kontrollerte studier. Denne begrensningen gjorde at vi ikke var i stand til å definere CKD-stadier 1 og 2 i denne studien. En tredje begrensning var det lille sakstallet, som begrenset statistisk makt. En fjerde begrensning var den enkelte etnisiteten i denne studien, som begrenset gyldigheten av å bruke resultatet vårt på ikke-asiatiske pasienter. Dessuten var ekkokardiografisk måling av E/E' fraværende i våre data, noe som begrenset vårt estimat av diastolisk dysfunksjon.

Som konklusjon viste denne retrospektive kohortstudien en nyrebeskyttende effekt av neprilysin-hemming hos HF-pasienter, spesielt i undergrupper med HFpEF eller baseline eGFR større enn eller lik 60 ml/min/1,73 m2. Funnene i denne studien antydet at sacubitril/valsartan kan være en optimal behandling for HF-pasienter med eGFR større enn eller lik 60 ml/min/1,73 m2. For å bekrefte funnene i denne studien, en klinisk studie som registrerer pasienter som er mottakelige for densnyrebeskyttende effekt er nødvendig i fremtiden.

Referanser

1. Ambrosy, APet al.Den globale helse- og økonomiske byrden av sykehusinnleggelser for hjertesvikt: lærdom fra sykehusinnlagte hjertesviktregistre.J. Am. Coll. Cardiol. 63(12), 1123–1133 (2014).

2. Savarese, G. & Lund, LH Global folkehelsebelastning av hjertesvikt.Card. Fail. Rev. 3(1), 7–11 (2017).

3. Virani, SSet al.Hjertesykdom og slagstatistikk—2020-oppdatering: en rapport fra American Heart Association.Circulatipå 141(9), e139–e596 (2020).

4. Wu, CKet al.Te Taiwan hjerteregistre: dens innflytelse på kardiovaskulær pasientbehandling.J. Am. Coll. Cardiol. 71(11), 1273–1283 (2018).

5. Dunlay, SM, Redfield, MM, Weston, SAet al. Sykehusinnleggelser etter hjertesviktdiagnose. Et samfunnsperspektiv.J. Am. Coll. Cardiol. 54 (18), 1695–1702 (2009).

6. Curtis, LHet al.Tidlige og langsiktige utfall av hjertesvikt hos eldre personer, 2001–2005.Arch. Intern. Med. 54(18), 1695–1702 (2008).

7. Braunstein, JBet al.Ikke-kardial komorbiditet øker forebyggbare sykehusinnleggelser og dødelighet blant Medicare-mottakere med kronisk hjertesvikt.J. Am. Coll. Cardiol. 42(7), 1226–1233 (2003).

8. Jencks, SF, Williams, MV & Coleman, EA Rehospitaliseringer blant pasienter i Medicares gebyr-for-tjeneste-programmet.N. Engl. J. Mutg. 360(14), 1418–1428 (2009).

9. Ronco, C.et al.Kardiorenalt syndrom.J. Am. Coll. Cardiol. 52(19), 1527–1539 (2008).

10. Rangaswami, J.et al.Kardiorenalt syndrom: klassifisering, patofysiologi, diagnose og behandlingsstrategier: en vitenskapelig uttalelse fra den amerikanske hjerteforeningen.Circulatipå 139(16), e840–e878 (2019).

11. Wilkins, MR, Redondo, J. & Brown, LA Te natriuretisk-peptidfamilie.Lancet 349(9061), 1307–1310 (1997).

12. De Bold, AJ Atrial natriuretisk faktor: et hormon produsert av hjertet.Science 230(4727), 767–770 (1985).

13. Benigni, A.et al.Vasopeptidasehemmer gjenoppretter balansen mellom vasoaktive hormoner ved progressiv nefropati. Nyre Int. 66 (5), 1959–1965 (2004).

14. Kostis, JB, Packer, M., Black, HRet al. Omapatrilat og enalapril hos pasienter med hypertensjon: omapatrilat kardiovaskulær behandling vs. enalapril (OCTAVE) studien.Am. J. Hypertens. 17 (2), 103–111 (2004).

15. McMurray, JJVet al.Angiotensin-neprilysin-hemming versus enalapril ved hjertesvikt.N. Engl. J. Med. 371(11), 993–1004 (2014).

16. Velazquez, EJet al.Angiotensin-neprilysin-hemming ved akutt dekompensert hjertesvikt.N. Engl. J. Med. 380(6), 539–548 (2019).

17. Yazdani, B., Lutz, N. & Krämer, BK Angiotensin-neprilysin-hemming ved hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon.N. Engl.J. Med. 382(12), 1180–1183 (2020).

18. Wang, CCet al.2019 fokusert oppdatering av retningslinjene til Taiwan Society of cardiology for diagnose og behandling av hjertesvikt.Acta Cardiol. Sin. 35(3), 244–283 (2019).

19. Florea, VGet al.Hjertesvikt med forbedret ejeksjonsfraksjon: kliniske egenskaper, korrelater for utvinning og overlevelse.Circ. Heart Fail. 9(7), e003123 (2016).

20. Levey, ASet al.En ny ligning for å estimere glomerulær filtrasjonshastighet.Ann. Intern. Med. 150(9), 604–612 (2009).

21. Hardin, JW Generaliserte estimeringsligninger (GEE). IEncykluslopedia of Statistics in Behavioral Science. (Wiley, Chichester, 2005).

22. Zeger, SL & Liang, KY Longitudinell dataanalyse for diskrete og kontinuerlige utfall.Biometrics 42(1), 121–130 (1986).

23. Aloisio, KMet al.Analyse av delvis observerte grupperte data ved bruk av generaliserte estimeringsligninger og multiple imputasjoner.Stata J. 14(4), 863–883 (2014).

24. Pizer, SD Falsifkasjonstesting av instrumentelle variabler metoder for komparativ effektivitetsforskning.Health Serv. Res. 51(2), 790–811 (2016).

25. Dusetzina, SB, Brookhart, MA & MacIejewski, ML Kontrollutfall og eksponeringer for å forbedre intern validitet av ikke-randomiserte studier.Health Serv. Res. 50(5), 1432–1451 (2015).

26. Haynes, R.et al.Effekter av sacubitril/valsartan versus irbesartan hos pasienter med kronisk nyresykdom: en randomisert dobbeltblind studie.Circulatipå 138(15), 1505–1514 (2018).

27. Packer, M.et al.Effekt av neprilysinhemming på nyrefunksjonen hos pasienter med type 2 diabetes og kronisk hjertesvikt som mottar måldoser av hemmere av renin-angiotensin-systemet: en sekundær analyse av PARADIGM-HF-studien.Lancet Diabetes EndocriNeil. 6(7), 547–554 (2018).

28. Solomon, SDet al.Angiotensin-neprilysin-hemming ved hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon.N. Engl. J. Mutg. 17, 1609–1620 (2019).

Anerkjennelser

Vi takker pasientene, deres familier og deres leger for deres bidrag til denne studien.

Forfatterbidrag

Alle forfattere konseptualiserte og designet studien; HLH, SCH og CTL utarbeidet artikkelen; SCH, WCH, YMS, FYL, CMS, PHH og CTL reviderte studien; HLH, CYC og CTL utførte datakurering; HLH, SCH, YCC og CTL utførte den formelle analysen; Alle forfattere godkjente den endelige versjonen av manuskriptet og var ansvarlige for integriteten og nøyaktigheten til arbeidet.

Finansiering

Økonomisk støtte til dette arbeidet ble gitt av Wan Fang Hospital, Taipei Medical University (109-wf-swf-05); departementet for vitenskap og teknologi i Taiwan (MEST 108-2633-B-009-001); departementet for vitenskap og teknologi i Taiwan (MEST 104-2314-B-075-047); departementet for vitenskap og teknologi i Taiwan (MOST 106-2314-B-350-001-MY3); programmet Novel Bioengineering and Technological Approaches to Solve Two Major Health Problems in Taiwan-programmet, sponset av Taiwan Ministry of Science and Technology Academic Excellence Program (MOST 106-2633-B-009-001); helse- og velferdsdepartementet (MOHW106-TDU-B-211-113001); og Taipei Veterans General Hospital (V105C-0207, V106C-045). Disse finansieringsbyråene hadde ingen innflytelse på studiedesign, datainnsamling eller analyse, beslutning om å publisere eller utarbeidelse av manuskriptet.

Konkurrerende interesser

Forfatterne erklærer ingen konkurrerende interesser.