Omprogrammering av energimetabolisme ved nyresykdom

Abstrakt

Nyretubuli har høy metabolsk aktivitet for å støtte transport av oppløste stoffer og andre cellulære funksjoner. Energiproduksjon inyreer i stor grad avhengig av mitokondriell oksidativ fosforylering, spesielt i de proksimale tubuli. Viktige endringer i veiene for energigenerering og cellulær metabolisme har blitt identifisert i de tidlige ogsene stadier av nyresykdom. Denne gjennomgangen gir et kortfattet sammendrag av gjeldende litteratur om den sentrale rollen til energimetabolisme i patofysiologien til akutt ogKronisk nyre sykdom.

KLIKK HER FOR Å FÅ CISTANCHE FORBEHANDLING AV KRONISK NYRESYKDOM

Introduksjon

Renal energimetabolisme har fått fornyet oppmerksomhet de siste årene. Dens viktige rolle i patofysiologien til nyresykdom har blitt understreket i preklinisk og klinisk litteratur. Spesielt har proksimal tubulær metabolisme forrang ved akutt og kronisk nyresykdom blitt påvist i økende grad. Som kjent er proksimale tubuli blant de mest metabolsk aktive segmentene av nefronet og bruker mitokondriell oksidativ fosforylering for ATP-generering for å støtte de høye hastighetene av tubulær transport av forskjellige ioner. Preferansesubstrater for ATP-produksjon i proksimale tubuli inkluderer fettsyrer, aminosyrer og laktat for å generere metabolitter for trikarboksylsyresyklusen (TCA) i mitokondriene

Under fysiologiske forhold filtrerer nyrene store mengder glukose (180 g/dag). Nesten alt dette blir reabsorbert av den proksimale tubuli via natrium-glukose-kotransportører på den apikale siden og frigjort til sirkulasjonen gjennom tilretteleggende glukosetransportører på den basolaterale membranen. Den tubulære glukosekonsentrasjonen overstiger plasmakonsentrasjonen til enhver tid for å tillate tilrettelagt transport ut av de proksimale tubulære cellene til de peritubulære kapillærene. Proksimale tubuli genererer også glukose via glukoneogenese, med omtrent 60 % av endogen glukose frigjort i den postprandiale perioden. Dermed blir proksimale tubuli utsatt for høy glukoseflux (~20 mmol/L/min), men har begrenset kapasitet til å katabolisere glukose som et metabolsk drivstoff under fysiologiske forhold [1]. Av de tre segmentene av de proksimale tubuli har S3-segmentet den høyeste glykolytiske kapasiteten. Andre nefronsegmenter kan bruke glukose som et substrat, og katabolismen i prosessen med glykolyse genererer pyruvat i cytosolen. Pyruvat kan ha forskjellige skjebner avhengig av tilgjengeligheten av oksygen i omgivelsene. Det kan omdannes til acetyl CoA og transporteres til mitokondriene for TCA-syklusen under normoksiske forhold eller omdannes til laktat under hypoksiske forhold.

Nyreenergimetabolisme og metabolsk omprogrammering ved nyresykdom

De siste årene har endret metabolisme blitt beskrevet i enforskjellige nyresykdommer. Spesielt har fettsyreoksidasjon, glykolyse og oksidativ metabolisme fått betydelig oppmerksomhet i patogenesen og patofysiologien til nyresykdom. Økt metabolsk fluks med oppregulering av glykolyse, fettsyreoksidasjon og TCA-syklus i cortex hos diabetiske mus er rapportert [2]. Dette ble ledsaget av bevis formitokondriell dysfunksjon. Lignende funn ble observert i nyrebiopsiprøver av pasienter med type 2 diabetes på transkriptomiske analyser [2]. Dessuten har økte glykolytiske og TCA-metabolitter i urinen hos pasienter med diabetes blitt funnet og faktisk forutsagt sykdomsprogresjon [2].

Det finnes omfattende litteratur om dysregulert metabolisme ipolycystisk nyresykdom(PKD) [3]. I dyremodeller og i nyrevev fra pasienter med PKD er det observert oppregulerte glykolytiske gener [4]. Hemming av glykolyse med 2-deoksyglukose reduserte cystogenese i dyremodeller og humane PKD-celler [4, 5]. Foruten metabolsk omprogrammering mot aerob glykolyse, har endringer i lipidmetabolismen også blitt rapportert i PKD. Transkriptomiske og metabolomiske analyser har avdekket redusert fettsyreoksidasjon i PKD-modeller [3]. Behandling med fenofibrat, en peroksisomproliferator-aktivert reseptor alfa (PPAR) agonist som regulerer fettsyreoksidasjon, reduserer cystogenese ved PKD [6]. I målrettede metabolomiske analyser av serum fra pasienter i HALT-PKD-studien ble det observert endringer i fettsyremetabolismen [3].

I modeller for avansert fibrose er reduserte enzymer og regulatorer av fettsyremetabolismen beskrevet [7]. I pasientenes nyrebiopsiprøver var ekspresjon av gener involvert i fettsyremetabolisme og deres transkripsjonsregulatorer lavere ved CKD [7]. Interessant nok var regulatorer av glykolyse også lavereCKD nyreprøver, noe som tyder på en generell nedregulering av nyremetabolismen. En reduksjon i fettsyreoksidasjon har vist seg å spille en kausativ rolle i patogenesen av nyrefibrose ved bruk av genetiske og farmakologiske tilnærminger [7]. I en nylig studie var betinget og induserbar overekspresjon av nøkkelfettsyreoksidasjonsenzym, carnitine palmitoyl-transferase 1A (CPT1A), i nyretubuli beskyttende i modeller av fibrose med forbedret nyrefunksjon og reduserte fibrosemarkører [8]. Det økte også mitokondriell DNA-kopiantall, noe som indikerer mitokondriell biogenese, mitokondriell bioenergi og ATP-nivåer

Dysregulert metabolisme har også vært implisert i ulike former for AKI [9]. Nedregulering av fettsyreoksidasjonsenzymer er konsekvent vist i iskemisk, nefrotoksisk og sepsisassosiert AKI som nylig gjennomgått [10]. Nedsatt fettsyreoksidasjon i mitokondriene og peroksisomer er påvist ved både iskemisk og cisplatinindusert AKI [11, 12]. Dette er ledsaget av akkumulering av frie fettsyrer i tubuli som depolariserer mitokondriell membranpotensial og kobler fra oksidativ fosforylering [12]. Oppregulering av transkripsjonsfaktorer som PPAR som aktiverer fettsyreoksidasjon, farmakologisk (fenofibrat) og genetisk (proksimal tubuli-spesifikk), er beskyttende mot AKI [11]. I cecal ligation and puncture (CLP) modellen av sepsis-assosiert AKI, observerte vi redusert ekspresjon av hastighetsbegrensende fettsyreoksidasjonsenzymer inkludert CPT 1 og 2 og acyl-CoA oksidase 2 [13].

Når det gjelder glukosemetabolisme, er litteraturen ganske variabel. Tidlig oppregulering av forskjellige glykolytiske enzymer innen de første 24 timene etter iskemi er sett i noen studier, men ikke i andre [10]. S3-segmentet har høyere glykolytisk kapasitet enn S1- og S2-segmentene i den proksimale tubuli, men er også det segmentet som viser mest skade etter iskemi. Under iskemiske forhold hemmes den glykolytiske kapasiteten til S3-segmentet, noe som resulterer i tubulær celledød. Endrede nivåer av glukose, laktat og pyruvat er rapportert etter iskemi [14], men disse kan ha forskjellige tolkninger da både glukoseutnyttelse (glykolyse) og glukosegenerering (glukoseogenese) forekommer i nyrene og kan påvirkes ved AKI. Faktisk har redusert ekspresjon av glukoneogeneseenzymer blitt rapportert 24 timer etter iskemi, og nedsatt glukoneogenese ble demonstrert ved redusert glukoseproduksjon og laktatkonvertering til glukose [15]. Redusert ekspresjon av noe glukoneogenese og økt ekspresjon av noen glykolysegener ble også observert etter 24 timer med RNA-sekvensering [15].

I modeller av sepsis-AKI har økt heksokinaseaktivitet blitt vist sammen med økte nivåer av fosfoenolpyruvat, pyruvat og laktat [10]. Vi observerte en økning i ekspresjonen av hastighetsbegrensende glykolytiske enzymer 24 timer etter CLP sammen med redusert ekspresjon av pyruvatdehydrogenase som letter omdannelsen av pyruvat til acetyl-CoA for mitokondriell TCA-syklus [13]. Men når funksjonell glykolyse ble vurdert i proksimale tubuli, var alle parametere inkludert basal og kompensatorisk glykolyse samt glykolytisk kapasitet og reserve lavere i CLP. Dette kan indikere utarmet glykolyse på grunn av overforbruk som en kilde til energiproduksjon eller nedsatt glukosetilgjengelighet forglykolyseå fortsette. Derfor kan detaljert funksjonell vurdering utover uttrykket av enzymer gi viktig innsikt i de metabolske endringene i AKI.

Nyere studier har undersøkt rollen til metabolsk omprogrammering i AKI til CKD-overgang, for det meste ved bruk av dyremodeller for iskemi-reperfusjon. 2 uker etter iskemi, mens flere tubuli så ut til å ha kommet seg, viste diskrete tubuli med atrofiert morfologi og omkringliggende fibrose også det høyeste uttrykket av glykolytiske enzymer [14]. Dette antyder at økt glykolytisk kapasitet til tubulære celler kan være assosiert med mangel på utvinning eller maladaptiv reparasjonsfenotype. Nylig, i en longitudinell modell av AKI med overgang til CKD etter administrering av aristolochic syre, var det nedregulering av flere gener involvert i glykolyse, TCA-syklus og fettsyreoksidasjonsveier som ble opprettholdt fra tidlige til sene stadier [16]. Interessant nok ble fettsyrebiosyntetiske veier oppregulert og assosiert med hyperlipidemi, noe som antyder at denne nyremetabolske omprogrammeringen kan resultere i lipidavvik sett ved CKD.

Sammendrag og perspektiv

Rollen til energimetabolisme har blitt stadig mer anerkjent i ulike etiologier av nyresykdom. Mens nyere litteratur har gitt viktig innsikt i dysregulering og omprogrammering av energimetabolisme, gjenstår flere ubesvarte spørsmål angående betydningen, tidsmessige effekter og adaptive versus den maladaptive effekten av AKI og CKD. Det kan postuleres at siden glykolyse muliggjør biomassesyntese, som er viktig for cellulær reparasjon og spredning, induseres den glykolytiske fenotypen som en adaptiv mekanisme etter tubulær skade. Dette kan være fordelaktig i den tidlige post-skadefasen for å støtte reparasjon og restitusjon. Imidlertid ser ut til å vedvare denne fenotypen å være assosiert med økt fibrose. Ytterligere forskning på den adaptive eller maladaptive effekten av metabolsk omprogrammering under skade, reparasjon og restitusjon er berettiget og vil forbedre utviklingen av potensielle terapeutiske midler for å målrette energimetabolismens dysregulering ved nyresykdom.

Referanser

1 Alsahli M, Gerich JE. Renal glukosemetabolisme under normale fysiologiske tilstander og ved diabetes. Diabetes Res Clin Practice. 2017;133: 1–9.

2 Sas KM, Kayampilly P, Byun J, Nair V, Hinder LM, Hur J, et al. Vevsspesifikk metabolsk omprogrammering driver næringsfluks i diabetiske komplikasjoner. JCI Insight. 2016; 1(15): e86976.

3 Nowak KL, Hopp K. Metabolic reprogrammering in autosomal dominantpolycystisk nyresykdom: bevis og terapeutisk potensial. Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15(4):577– 84.

4 Rowe I, Chiaravalli M, Mannella V, Ulisse V, Quilici G, Pema M, et al. Defekt glukosemetabolisme ved polycystisk nyresykdom identifiserer en ny terapeutisk strategi. Nat Med. 2013;19(4):488–93.