Farmakologisk studie av effekten av cistanche på behandlingen av Parkinsons sykdom

For mer informasjon:ali.ma@wecistanche.com

Yu Yingchun, Zhao Yang, Liang Suping, Zheng Jinghui*

(Ruikang Hospital tilknyttet Guangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanning, Guangxi 530001)

Nøkkelord: Cistanche; Parkinsons sykdom; nettverk farmakologi; mekanisme

Parkinsons sykdomer en progressiv, multifokal nevrodegenerativ sykdom som rammer rundt 1 prosent av personer over 60 år (1), og forekomsten øker gradvis med alderen. For tiden er etiologien til PD ukjent, og dens spesifikke patogenese er ikke klar. Det antas hovedsakelig å være relatert til nevroinflammasjon, oksidativt stress, genmutasjon, immunologisk abnormitet, celleapoptose, mitokondriell skade, etc. [2 setninger. Den mest brukte behandlingen forParkinsons sykdomi klinisk praksis er dopaminerstatningsterapi, men kun kontrollerende kliniske motoriske symptomer kan ikke forhindre utviklingen av sykdommen, og langvarig medikamentell behandling kan føre til alvorlige og irreversible motoriske komplikasjoner. Andre behandlingsmetoder inkluderer hovedsakelig kirurgisk behandling, som destruktiv kirurgi, dyp hjernestimulering, etc., stamcelleterapi, TCM-akupunktur, treningsterapi, musikkterapi og andre adjuvante terapier for å behandleParkinsons sykdom, men ingen av dem kan helbredes fullstendig.

Cistancheekstrakt er avledet fra Rehmannia glutinosa Yinzi, fra "Huangdi Neijing-Suwen-Xuanming Lunfang". Det er en kjent resept for å styrke nyrene og løse slim. Det er et mesterlegemiddel, og de to stoffene jobber sammen for å utøve sin effekt. Blant dem,Cistanchehar effekten av å nære lever og nyre, fylle på astringens og stivne, etc. Moderne farmakologiske studier har vist at det har åpenbare effekter av antioksidasjon, anti-inflammatorisk og sterilisering, og senking av blodsukkeret.Cistanchehar effekten av å nære nyre-yang, nære essens og blod og fukte tarmen. Moderne farmakologisk forskning viser detCistanchehar funksjonene nevrobeskyttelse, antioksidasjon, antialdring og immunregulering. For tiden er det Cornus-russiske medisinparet mye brukt i klinisk behandling avParkinsons sykdom, men den nøyaktige mekanismen for behandlingen avParkinsons sykdomer fortsatt uklart. Og handlingsmålet blir screenet, og målet matches med målet for Parkinsons sykdom, nøkkelhandlingsmålet knyttet tilCistanchebehandling av PD screenes, og det materielle grunnlaget og virkningsmekanismen for behandling av PD analyseres videre.

Klikk for å finne svar for Parkinsons sykdom

1 Materiale og metoder

1.1 Informasjonsinnhenting og sortering av Cistanche-sammensetning

Bruk den farmakologiske databasen og analyseplattformen for tradisjonell kinesisk medisinsystemer (farmakologidatabase og analyseplattform for tradisjonell kinesisk medisinsystemer, TCMSP) for å samle forbindelsene til tradisjonell kinesisk medisinCistancheogCistanche, og bruk oral biotilgjengelighet (OB) N 30 prosent , medikamentlikhet (medikamentlikhet, DL) NO. 18, fordi studier har funnet at blod-hjerne-barrieren til pasienter medParkinsons sykdomer skadet ⑹, er blod-hjerne-barriere-permeabiliteten (BBB) ​​N-0.85 satt som den begrensende betingelsen Screen de innsamlede forbindelsene, og opprett en effektiv forbindelsesdatabase for de endelig screenede forbindelsene.

1.2 Bruken av Cistanche for å forutsi handlingsmålet

Bruker et bioinformatikkanalyseverktøy for den molekylære mekanismen til tradisjonell kinesisk medisin (BATMAN-TCM) for å forutsi målet for den effektive forbindelsen til Cornus-Cistanchemedisin screenet av TCMSP.

1.3 Angående Parkinsons sykdom-relatert genscreening

"Parkinsons sykdom"brukes som søkeord, og Parkinsons sykdom-relaterte mål søkes gjennom GeneCards database (https://www.genecards, org/). Gene Cards-databasen bruker Gifts-algoritmen, den kan nøyaktig beregne korrelasjonen mellom målet og sykdommen, og rangere den i henhold til korrelasjonen. I denne studien ble de 237 beste målene med den laveste poengsummen på mer enn 20 poeng valgt for forskning, og den høyeste poengsummen var 146,47, og de tilsvarende målskårene ble hentet ut. Standard gennavn.

1.4 Cistanche-prediksjon av Parkinsons sykdomsmål og bygging av PPI-nettverk

For det første det spåddeCistanchesitt mål og de utvalgte Parkinson-relaterte sykdomsmålene ble importert til VENNY2.1, det felles målet for de to er avledet, det vil si målet som kan virke påParkinsons sykdom. Deretter tilsvarer det oppnådde felles målet dets forbindelse, og det sammensatte målkartet lages ved hjelp av Cytoscape 3.6.1-programvaren. Laste oppCistanchesitt mål forParkinsons sykdomtil STRING 10.5-databasen (https://string-db. org), velg forskningsarten som "Homo- sapiens", sett det laveste punktet mellom målene. Tilknytningspoengsummen er 0,4. De urelaterte målene er skjult, og nettverksdiagrammet for målforbindelsen oppnås. Til slutt importeres diagrammet inn i Cytoscape 3.6.1-programvaren for å konstruere PPI-nettverksdiagrammet.

1.5 GO-analyse og KEGG-analyse av Cistanche-mål for Parkinsons sykdom

ImportCistanchesine mål forParkinsons sykdominn i DAVID Bioinformatics Resources 6.8-databasen, velg dens molekylære funksjon (molekylær funksjon), biologisk prosess (biologisk prosess) og cellulær komponent (cellulær komponent) brukes til å utføre GO-anrikningsanalyse påCistanchesine mål iParkinsons sykdom, og screen for biologiske prosesser med betydelige forskjeller og pålitelig Target pathway, og bruk GraphPad Prism 7-programvare for å lage GO-anrikningsanalyseresultater som oppfyller P<0.05 into="" a="" visual="" bar="" graph.="" select="" kegg="" for="" target="" gene="" pathway="" annotation="" analysis,="" and="" use="" omicshare="" to="" make="" a="" visual="" bubble="" chart="" with="" the="" results="" obtained="" and="" satisfy=""><0.05 as="" an="" important="">

2 resultater

2.1 Screening av Cistanches aktive ingredienser

Søk etter alle forbindelser avCistanchegjennom TCMSP-databasen (frist til 2. desember018), og i henhold til oral biotilgjengelighet (OB) N 30 prosent , medikamentlikhet (DL) m0. 18 og blod-hjernebarriere permeabilitet (BBB) ​​N-0.85 ble brukt som screeningsbetingelse for å screene og oppnå 16 potensielt aktive ingredienser av Cistanche og 6 potensielleaktive ingredienser i Cistanche.

2.2 Forutsigelse av målet for Cistanche-forbindelsen

Last opp Pubchem Cid-koden tilCistanche. kjøttaskemasse til BATMAN-TCM-databaseplattformen, og sett terskelen for likhetsmodellen til "Score cutoff=20" for å oppnå det potensielle målet som tilsvarer hver forbindelse, og følg returmålet. For å score, velg første 20 mål av hver forbindelse, og alle mindre enn 20 er inkludert, og etter fjerning av dupliserte mål, 164 mål avCistanchesammensatt og 94 mål avCistancheforbindelsen oppnås til slutt.

2.3 Screening av Parkinsons sykdom

Mål Totalt 5 597 mål som kan forårsakeParkinsons sykdomble hentet gjennom Gene Cards-databasen for"Parkinsons sykdom". Among them, Synuclein Alpha targets have the highest correlation (146.47 points). ). In this study, targets with a correlation score>20 ble valgt ut, og totalt 237 relaterte mål ble screenet.

2.4 Cistanches rolle i målprediksjon for Parkinsons sykdom

Det spåddeCistanchesammensatte mål og screening for å fåParkinsons sykdom-relaterte genmål, alle importert til VENNY2.1-programvaren i gennavnformat, ta skjæringspunktet mellom de to, få 19 forbindelser og vanlige sykdomsmål, 19 Den spesifikke målinformasjonen er vist i tabell 2, og det oppnådde Venn-diagrammet er vist i figur 1.

2.5 Konstruksjon av sammensatt-målnettverksdiagram.

Cistanchemedisiner, 21 aktive ingredienser og 19 nøkkelmålgener ble introdusert i Cytoscape.

2.6 Konstruksjon og analyse av PPI nettverk av nøkkelmål

De 19 målgenene tilCistanchetilParkinsons sykdomble importert til String-databasen for å oppnå proteininteraksjonsforhold, og målinteraksjonsnettverksdiagrammet ble hentet fra String-databasen. Resultatene er vist i figur 3, hvor "kanter" representerer interaksjonen mellom målene tilknyttet, noden representerer målpunktet. Det er 19 noder og 70 kanter i grafen, gjennomsnittlig nodegrad er 7,73, og gjennomsnittlig lokal klyngingskoeffisient er 0,661. Målene er representert av sirkulære noder. Jo tykkere forbindelsen mellom målene er, desto viktigere er målet i behandlingen avParkinsons sykdom.

3 resultater

Gjennom GO berikelsesanalyse ble det funnet atCistancheregulerer den biologiske hovedprosessen (BP) og dopaminsekresjon i behandlingen avParkinsons sykdom, regulering av dopaminmetabolisme, kjemisk synaptisk overføring, negativ synaptisk overføring, 5. serotoninreseptorsignalvei, G-proteinkoblet reseptorsignalvei, cellekalsiumhomeostase, atferdskontroll og andre store biologiske prosesser er relatert. Blant dem er reguleringen av dopaminsekresjon og reguleringen av dopaminmetabolismen nært knyttet til de relevante mekanismene for behandling av Parkinsons. FordiParkinsons sykdomer hovedsakelig forårsaket av en rekke årsaker, dopaminerge nevronskader og apoptose, og til slutt reduseres konsentrasjonen av dopamin i striatum, noe som fører til at hjernens tilbakemeldingsregulering blir ubalansert og sykdommen oppstår. Derfor kan medikamenter som virker på det dopaminerge systemet effektivt kontrollereParkinsons sykdomved å stimulere dopaminreseptorer og dopamintransportører. I den G-proteinkoblede reseptorsignalveien har studier funnet at i PD-musemodeller binder raloksifen seg til G-proteinkoblet østrogenreseptor 30 for å utøve en anti-inflammatorisk effekt, som kan hemme den inflammatoriske veien og redusere nivået av relatert inflammatorisk faktorer. , Derved hemme progresjonen av kronisk betennelse avParkinsons sykdom. Den viser at den G-proteinkoblede østrogenreseptoren (GPR30) er involvert i de antiinflammatoriske og nevrobeskyttende effektene av østrogen ved PD-betennelse (2). I serotoninreseptorens signalvei, Fan Lingling et al. fant at 5-HT7-reseptoragonister kan regulere den elektriske aktiviteten til de mediale prefrontale cortex (mPFC) pyramidale nevronene på en rekke måter, og substantia nigra striatum. Nedbrytningen av kroppsbanen fører lett til dysfunksjon av {{6 }}HT7-reseptorer på mPFC-kjegler og interneuroner. Dette gir en funksjonell og cytologisk forklaring på involveringen av 5-HT7-reseptorer i symptomene på depresjon og angst hos PD-pasienter og åpner for nye forskningsretninger forParkinsons sykdombehandling. Analyse av GO-anrikningsresultatene fant detCistanchesin biologiske prosess er hovedsakelig relatert til gener DRD2, DRD3, DRD4, SLC18A2, SLC6A3, HTR1A og HTR2A, noe som indikerer atCistanchekan behandle de to målene for dopaminreseptorer og serotoninreseptorer. PD. Beslektede studier har vist at HTR2A-reseptorantagonister kan redusere bivirkningene forårsaket av levodopa iParkinsons sykdommodell [2]; noen DRD2-agonister kan ikke bare forbedre de motoriske symptomene påParkinsons sykdommen også forårsake dyskinesier og psykiske sykdommer. Sannsynligheten for bivirkninger er lav, noe som indikerer at tradisjonell kinesisk medisin har gode bruksmuligheter i forebygging og behandling av PD. Den molekylære funksjonen i GO-anrikningsanalyse involverer dopaminbinding, dopaminnevrotransmitterreseptoraktivitet, gjennom Gi/Go-kobling, dopaminnevrotransmitterreseptoraktivitet, enzymbinding, acetylkolinesteraseaktivitet, kolinesteraseaktivitet, gallealkalibinding, og så videre. De cellulære komponentene i GO-anrikningsanalyse involverer hovedsakelig aksoner, dendritter, (nevronale) synapser, postsynaptiske membraner, plasmamembraner, membraner, membranflåter, etc., og involverer hovedsakelig nervesignaloverføring, nevronsammensetning og funksjon, etc.

Anrikningsanalyse av gen-KEGG-veien viser detCistancheforhindrer PD som hovedsakelig regulerer dopaminerge synapser, nevroaktive ligand-reseptor-interaksjoner, cAMP-signalveier, gap-junctions, serotonerge synapser og signalveier Ni relaterte signalveier som veier ogParkinsons sykdomspille en rolle, noe som indikerer at målet forCistancheforbindelsen har flere veier, og den koordinerte effekten av hver vei kan brukes til å behandleParkinsons sykdom. I de tre nevrotransmitterrelaterte banene til dopaminerge synapser, nevroaktive ligand-reseptor-interaksjoner og signalveier, kan de virke på dopaminreseptorer [dopamintransportører, cannabinoidreseptorer 1, 5. serotoninreseptorer for å behandleParkinsons sykdomkan også øke antallet dopaminnevroner, redusere degenerasjonen av den substantia nigra polystriatale dopaminerge banen og opprettholde stabiliteten til dopaminnivåene.

Referanser:

[1] Jesper H, Niels H, Nils F, et al. Biomarkørforskning iParkinsons sykdomved hjelp av metabolittprofilering[J]. Metabolitter, 2017, 7 (3): 42.

[2] Sui YT, Bullock KM, Erickson MA, al. Alfa-synuklein transporteres inn og ut av hjernen av blod-hjerne-barrieren [J]. Peptides, 2014, 62: 197-202.

[3] Lei S, Powers R. NMR metabolomics analyse avParkinsons sykdom[J]. Curr Metabolomics 2013, 1(3): 191-209.

[4] Sommer A, Winner B, Prots L Den trojanske hesten-nevro-inflammatoriske virkningen av T-celler i nevrodegenerative sykdommer [J]. Mol Neurodegener7 2017, 12(1): 78.

[5] Jaclyn LG, Laura GC, Maria P, et al. Nevrale stamceller iParkinsons sykdom: en rolle for nevrogenese-defekter i utbrudd og progresjon [J]. Cell Mol Life Sci9 2015, 72(4): 773- 797.

[6] Chen Shenjian, Luo Mengqin, Li Xueli, et al. Gastrointestinale mikroorganismer ogParkinsons sykdom[J], Journal of Practical Medicine, 2016, 32(19): 3277-3279.

[7]Chen Qiaoxia, Yang Guangming, Pan Yang. Forskningsfremgang på utvinning og separasjon av funksjonelle komponenter fra Fructus Corni og deres biologiske aktivitet[J]. Jiangsu Tradisjonell kinesisk medisin, 2016, 48(1): 82-85.

[8] Xu Yida. Den nevrobeskyttende effekten av myr på MPTP-indusertParkinsons sykdommusemodell Beskyttende rolle[D]. Wuxi: Jiangnan University, 2017.

[9] Liu Xiong, Li Chengming, Gao Jiande, et al. Forskningsfremgang for kjøttaskepasta[J]. Science and Technology of Chinese Medicine, 2013, 20(5): 575-576.

[10] Wang Hu, Li Wenwei, Cai Dongfang, et al. Beskyttende effekt av kjøttbrokkekstrakt på celleskademodell avParkinsons sykdom[J]. Chinese Journal of Integrative Medicine, 2007, 5 (4): 407-411.

[11]Zhao Q, Gao J, Li W, et al. Nevrotrofiske og nevroredningseffekter av Echinacoside i den subakutte MPTP-musemodellen av Parkinsons sykdom [J]. Brain Res^ 2010, 1346: 224-236.

[12] Zhang Wanxin, Ma Jingyi, Chen Hong, et al. Effekter av Echinacea på monoaminnevrotransmittere i den ekstracellulære væsken i striatum og hippocampus avParkinsons sykdomrotter[J]. Chinese Pharmacological Bulletin, 2014, 30(8): 1131-1136.

[13]Bin SMS, Ameen S. Beta-sitosterol: Et lovende, men foreldreløst næringsmiddel for å bekjempe kreft [J ]. Nutr Cancer, 2015, 67(8): 1214-1220.

[14] Beaulieu JM, Gainetdinov RR. Fysiologien? Signalering og farmakologi av dopaminreseptorer [J]. Pharmacol Rev, 2011, 63(1): 182-217.

[15] Wu Jianfeng, Bai Jie. Rollen til dopaminsystemet i striatum og prefrontal cortex [J]. Chinese Journal of Gerontology, 2015, 35(20): 5950-5952.

[16] Feng Yaoyao, Zhang Changguo, Chen Jing, et al. Korrelasjonen mellom serum renin-angiotensin system ogParkinsons sykdomdepressive symptomer [JL Zhejiang Medicine, 2018, 40 (8): 878-879; 891.

[17]Dong MX, Xu XM, Hu L, et al. Serumbutyrylkolinesteraseaktivitet: en biomarkør forParkinsons sykdom og relatert demens[J]. Biomed Res Int, 2017, 2017: 1524107.

[18] Perry V H. Bidrag av systemisk betennelse til kronikk-degenerasjon [J]. Acta Neuropathol, 2010, 120 (3): 277-286.

[19]Kato M, Fukuda T, Wakeno M, et al. Effekt av 5-HT1A-genpolymorfismer på antidepressiv respons ved alvorlig depressiv lidelse [J]. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 2009, 150B(l): 115- 123.

[20] Wang Aiping, Liu Wanhui, Sun Kaoxiang, et al. Forskningsfremgang i fremstillingen av dopaminreseptoragonist nikotin forbehandling av Parkinsons sykdom[J]. Chinese Journal of New Drugs, 2014,23(16): 1881-1884; 1896.

[21] Cote M, Bourque M, Poirier AA, et al. GPER1 -mediert immunmodulering og nevrobeskyttelse i myenteric plexus til en musemodell av Parkinsons 5s sykdom [J ]. Neurobiol Dis, 2015, 82: 99-113.

[22] Fan Lingling, Deng Bo, Yan Junbao, et al. Effekter av 5. Serotonin 7-reseptoragonister på eksitabiliteten til pyramidale nevroner i den mediale prefrontale cortex avParkinsons sykdommodellrotter[J]. Journal of Southern Medical University, 2016, 36(6): 756-762.

Riahi G, Morissette M, Parent M, et al. Hjerne 5-HT (2A) I cAMP-signalveien fungerer syklonnukleotid (cAMP) som de sentrale gud [23]-reseptorene i MPTP-aper og levodopa-induserte dyskinesier [J]. Eur J Neurosci, 2011, 33(10): 1823-1831.

[24]Watts RL, Lyons KE, Pahwa R, et al. Utbrudd av dyskinesi med tillegg av ropinirol depot- eller ekstra levodopa ved tidlig Parkinsons sykdom [J]. Mov Disord, 2010, 25 (7): 858-866 .

[25] Zhang Xue, Zhang Wen, Du Lida, et al. Forskningsfremgang ianti-Parkinsons sykdomnarkotika og deres mål[J]. International Journal of Pharmaceutical Research, 2016, 43(1): 87-96.

[26]Wu DM, Wang S, Wen X, et al. Hemming av mikroRNA-200a oppregulerer ekspresjonen av striatal dopaminreseptor D2 for å undertrykke apoptose av striatum via cAMP/PKA-signalveien hos rotter medParkinsons sykdom[J]. Cell Physiol Biochem, 2018, 51(4): 1600-1615.

[27] Han Xuefeng, Miao Xin, Liu Dandan, et al. Forskning på mekanismen for den nevrobeskyttende effekten av Crenatoside i kolonnen [J]. Journal of Chinese Medicine, 2018, 46 (6): 27-32.

[28] Belousov AB, Fontes JD, Freitas-Andrade M, et al. Gap-kryss og hemikanaler: kommuniserer celledød i nevroutvikling og sykdom [J]. BMC Cell Biol^ 2017, 18( Suppl 1): 4.

[29] Stenberg J, Moraga-Amaro R, Salazar C, et al. Frigjøring av gliotransmittere gjennom astroglial connexin 43 hemichannels er nødvendig for fryktminnekonsolidering i basolateral blant-dala[J], FASEB J, 2012, 26(9): 3649-3657.

[30]Speranza L, Chambery A, Di Domenico M, et al. Serotoninreseptoren 7 fremmer neurittutvekst via ERK- og Cdk5-signalveier [J]. Neuropharmacology, 2013, 67: 155-167.

[31] Rufer M, Wirth SB, Hofer A, et al. Regulering av connexin- 43, GFAP og FGF-2 er ikke ledsaget av endringer i astroglial kobling i MPTP-lesjon, FGF{{4} }behandlede parkinsonmus [J]. J Neurosci Res, 1996, 46 (5): 606-617. [23] reseptorer i MPTP-aper og levodopa-induserte dyskinesier [J]. Eur J Neurosci, 2011, 33(10): 1823-1831.

[24]Watts RL, Lyons KE, Pahwa R, et al. Utbrudd av dyskinesi med tillegg av ropinirol depot- eller ekstra levodopa ved tidlig Parkinsons sykdom [J]. Mov Disord, 2010, 25 (7): 858-866 .

[25] Zhang Xue, Zhang Wen, Du Lida, et al. Forskningsfremgang ilegemidler mot Parkinsons sykdomog deres mål[J]. International Journal of Pharmaceutical Research, 2016, 43(1): 87-96.

[26]Wu DM, Wang S, Wen X, et al. Hemming av mikroRNA-200a oppregulerer ekspresjonen av striatal dopaminreseptor D2 for å undertrykke apoptose av striatum via cAMP/PKA-signalveien hos rotter medParkinsons sykdom[J]. Cell Physiol Biochem, 2018, 51(4): 1600-1615.