Forskningsfremgang for Alzheimers sykdomssyndrom kombinert med dyremodeller
Feb 11, 2025
Abstrakt Alzheimers sykdom (AD)er en vanlig nevrodegenerativ sykdom. Tradisjonell kinesisk medisin er effektiv i behandling av AD. Kombinasjonen av sykdom og syndrom med dyremodell er grunnlaget og forutsetningen for relatert forskning. I denne artikkelen er studier på ikke-transgene AD-dyremodeller og AD-sykdom og syndrom kombinert dyremodeller oppsummert. Det ble funnet at det er åtte vanlige ikke-transgene AD-dyremodeller, inkludert aldringstype (naturlig aldringstype, hurtig aldringstype, indusert aldringstype) og injeksjonsindusert skadetype (en injeksjonsdyrmodell, tau-skadetype, kolinerg systemskademodell, neuroinflammasjonsmodell og aluminiumforgiftningsmodell). AD -syndromer kombinert med dyremodeller inkluderer nyremangel/nyremangel/nyremangel Masse tom, slim turbiditetsblokkerende åpning, blodstasis blokkerende kollateraler, slimstasis interlocking, leverdepresjon og slim -væske stagnasjonsvarme. I denne artikkelen blir fordelene og ulempene med hver modellreplikasjonsmetode gjennomgått for å gi referanse og støtte for den fremtidige studien av AD -sykdom og syndrom kombinert med dyremodeller.
Nøkkelord Alzheimers sykdom; dyremodell;kombinasjon av sykdom og syndrom;Forskningsfremgang
Alzheimers sykdom (AD)er en nevrodegenerativ sykdom nært knyttet til aldring, preget av progressiv kognitiv og hukommelseshemming [1]. Forekomsten av AD øker med alderen. AD er den vanligste årsaken til demens, og utgjør 60% til 70% av demenstilfeller [2]. Det er nesten 15,07 millioner pasienter med demens i mitt land, hvorav omtrent 9,83 millioner er AD -pasienter [3]. Sykdommen har et lumsk begynnelse og er preget av kontinuerlig progresjon, som alvorlig påvirker pasientens livskvalitet og pålegger pasientens familie og samfunn [4] en enorm økonomisk belastning.
Dyreforsøk er en viktig drivkraft for utvikling av medisin og en bro mellom grunnleggende og klinisk medisin. Å etablere en riktig dyremodell er et uunnværlig eksperimentelt grunnlag og forutsetning for å gjennomføre dyreforsøk. For øyeblikket er de ofte brukte AD-dyremodellene omtrent delt inn i fire typer: "Aldringstype, injeksjonsindusert type, transgen type og kombinert type" [5].
Nye urte cistanche-tilskudd for anti-Alzheimers sykdom (AD
Sykdomssyndrom kombinert dyremodell er et derivatprodukt utviklet under veiledning av kombinasjonen av ideene om tradisjonell kinesisk medisin differensiering og moderne medisinske teorier. Egenskapene til modellen er at den gjenskaper de samme eller lignende faktorene som menneskelige sykdommer og syndromer hos dyr, mens de simulerer informasjon relatert til "sykdom" og "syndrom". Det er mer overbevisende enn dyremodeller av enkel "sykdom" eller enkelt "syndrom" [6]. For å utforske virkningsmekanismen til tradisjonell kinesisk medisin i behandlingen av AD og evaluere effekten av tradisjonell kinesisk medisin, er å etablere en standardisert sykdomssyndrom kombinert dyremodell et viktig middel for å fremme moderniseringen av tradisjonell kinesisk medisin og er av stor betydning [7]. Derfor gjennomgår denne artikkelen systematisk forberedelsesmetodene til vanlige ikke-transgene AD-dyremodeller og deres respektive fordeler og ulemper. På dette grunnlaget oppsummerer den de eksisterende AD-sykdomssyndrom-kombinerte dyremodeller, og oppsummerer konstruksjonsmetodene deres, evalueringsmodeller osv. For å gi en referanse for forskningen på sykdomssyndrom kombinerte dyremodeller og gi et dyremodell basis for fremtidig TCM-forskning på AD (figur 1).
Figur 1 Generelt for AD-ikke-transgen dyremodell og sykdomssyndrom kombinert dyremodell
Tabell1 Sammendrag av kjennetegn på ikke-transgene AD-dyremodeller
1.1 Dyremodeller for aldrende annonse
AD er en nevrodegenerativ sykdom nært knyttet til aldring. Det er av stor betydning å konstruere en dyremodell som ligner aldring og i samsvar med de kliniske manifestasjonene av eldre pasienter for å studere aldring videre. Foreløpig inkluderer de vanlige aldrende annonsemodellene tre typer: "naturlig aldringstype, rask aldringstype og indusert aldringstype".
1.1.1 Naturlig aldringstype
AD er vanlig hos personer over 65 år [21]. Naturlige aldringsmodeller bruker vanligvis mus og rotter. Alderen på alderen mus er 12 til 20 måneder, alderen til tidlige aldringsrotter er 21 til 26 måneder [22], og alderen til sen-aldringsrotter er 30 til 32 måneder [23]. Den naturlige aldringsmodellen viser en nedgang i lærings- og hukommelsesevne, ledsaget av atrofi av hjerneneuroner, noe som er i samsvar med de kliniske manifestasjonene av eldre pasienter [5]. Sammenlignet med ikke-menneskelige primater, har gnagereksperimenter en kortere eksperimentell syklus, er relativt økonomiske og sparer tid og krefter [8]. Ulempen er at naturlig aldrende dyremodeller ikke kan simulere alle manifestasjonene av AD og er utsatt for døden under eksperimentet. For eksempel Lu Xia et al. [9] fant tau -protein med høy molekylvekt i det grå stoffet, hvitt materiale og ryggmarg hos rotter over 24 måneder gammel. De fant også at innholdet av middels molekylvekt tau i gråstoffet og hvite stoffer til disse rottene var betydelig høyere enn i voksengruppen, noe som kan være en kompenserende respons på aldringsprosessen. Gao Lin et al. [10] fant at minneevnen til eldre rotter (over 12 måneder gammel) var svekket, og en stor mengde av en 1-42 ble avsatt i hippocampus, ledsaget av krymping eller tap av nevroner og infiltrasjon av glialceller.
1.1.2 Rask aldringstype
Senescence Accelerated Mouse (SAM) er avledet fra innavl av AKR/J -mus og er delt inn i ni underlag. Blant dem er SAMP8 en allment anerkjent aldringsmodell. Hjernevevet inneholder en stor mengde avsatt amyloid -protein (A), noe som indikerer at SAMP8 -modellen har egenskaper som ligner de viktigste patologiske AD -endringene. Derfor er det en relativt moden modell for å studere AD [24] og brukes ofte i studiet av lærings- og hukommelsesunderskudd og aldringsrelaterte mekanismer [25-26]. SAMP8 mus viste tegn på aldring som håravfall ved 4 måneders alder. Ved 5 måneders alder ble en reduksjon i antall nevroner, unormal nevrotransmitter metabolisme og nervecelleatrofi observert i musene. Samtidig skjedde endringer som redusert læring og hukommelsesevne og kognitiv svikt. Ved 8 måneders alder dukket det opp endringer i dendritter, synapser og nevroner, som var i samsvar med de kliniske egenskapene og nevropatologiske endringer av AD -pasienter. Imidlertid gjør den korte livssyklusen, høye prisene og komplekse mekanismene det uegnet for langsiktig forskning og studier på ett sted.
Forskning på mekanismen [27-28]. Zan Shujie et al. [11] fant at SAMP8 mus viste tegn til nedsatt romlig læringsevne og korttidsminne ved 4 måneders alder, og uttrykket av en 1-42 i hippocampus ble betydelig økt. Duan Liqi et al. [29] etablerte en rask aldrende mus SAMP8 -modell og fant at administrering av xixin -avkok forbedret deres romlige lærings- og hukommelsesevner og reduserte generering og avsetning av en 1-42 i hippocampus og tykktarmsvev.
1.1.3 Indusert aldring
Den induserte senescence-typen er en AD-dyremodell der metabolske lidelser induseres av subkutan eller intraperitoneal injeksjon av D-galaktose (D-gal) for å indusere aldring. Denne modelleringsmetoden har fordelene med lave eksperimentelle kostnader, stabile eksperimentelle resultater, enkel modelleringsmetode, kort modelleringstid og høy repeterbarhet, og har blitt mye brukt av lærde hjemme og i utlandet [30]. For eksempel har Yu et al. [31] brukte en D-gal-indusert aldrende rotte-modell og fant ut at rømningsforsinkelsen til modellrottene ble forlenget og tiden de ble liggende i målkvadranten ble redusert etter Morris vann labyrintesting. I tillegg til de ovennevnte fordelene, har bruk av D-Gal for å konstruere en aldrende AD-modell fremdeles ulempene med en lang modelleringssyklus, det er veldig sannsynlig at dyrene utvikler andre sykdommer eller dør under modellering, og det er ingen AD-relatert karakteristisk patologi som en avsetning i hjernevevet [32]. Derfor brukes det ofte til å etablere en sammensatt modell og for å konstruere en AD -dyremodell sammen med andre induksjonsmetoder. For eksempel Qu Yan et al. [12] etablerte en AD-modell ved å kombinere subkutan injeksjon av D-gal med injeksjon av en 1-42 oligomerer i hippocampus. Resultatene viste at modellmusene viste angstlignende atferd og svekkelse av romlig læringsminne og episodisk hukommelse. I tillegg er det også sammensatte modelleringsmetoder som D-Gal kombinert med en oligomerer, D-Gal kombinert med aluminiumklorid (ALCL3) og D-Gal kombinert med natriumnitritt [33], som kan overvinne begrensningene i en enkelt modell som ikke kan simulere alle patologiske manifestasjoner av AD.
1.2 Injeksjonsindusert skadeannonsemodell
Etiologien og patogenesen av AD er relativt komplisert. Basert på forskjellig patogenese er det foreslått flere hypoteser, inkludert A -hypotesen, den unormale fosforylering av tau -proteinhypotese, den kolinergiske hypotesen, den inflammatoriske skadehypotesen og aluminiumforgiftningshypotesen [34]. På grunnlag av å forstå etiologien og patogenesen av AD, er det å etablere en AD-dyremodell som er nært knyttet til sykdomshypotesen av stor betydning for behandlingsevaluering og nyskapende forskning av AD.
1.2.1 En injeksjonsdyrmodell
Patogenesen av AD er kompleks og involverer flere patogene faktorer, hvorav en hypotese inntar en dominerende stilling blant nåværende hypoteser [35]. Avsetningen av en boks utløser en kaskadereaksjon, fremmer strukturell degenerasjon av nevronale nettverk, induserer synaptisk skade og neuronalt tap, og forårsaker irreversibel neuronal atrofi og nevrodegenerasjon i hjernen, som er en nøkkelfaktor som forårsaker AD [36]. A -induserte AD -dyremodellen innebærer hovedsakelig injeksjon av et fragmenter i spesifikke hjerneområder av dyr for å indusere en avsetning. Vanlige injiserte hjerneområder inkluderer hippocampus og laterale ventrikler. For eksempel har Zhang Jingfan et al. [13] repliserte AD -rotte -modellen ved å injisere 5 μl av en 1-42 løsning (10 ug) i den bilaterale hippocampus hos rottene. Etter replikering viste Morris Water Maze -testresultatene at rømningsforsinkelsen til modellrottene var betydelig forlenget sammenlignet med den blanke gruppen, og antall ganger plattformen ble krysset og tiden brukt i plattformkvadranten ble betydelig redusert;
Samtidig avslørte hematoksylin-eosin (HE) farging at antallet nevroner i de replikerte modellrottene ble redusert, og noen av cellekjernene viste krymping; Et stort antall en -positive celler ble også sett i CA1 -regionen av hippocampus. Ovennevnte forskningsresultater antyder at injeksjon av en 1-42 kan forårsake en avsetning, skade på hippocampale nevroner og nedsatt lærings- og hukommelsesevner hos rotter. A -indusert modell er en akutt skade som raskt kan produsere en AD -patologisk modell. Gjentatte injeksjoner er nødvendige for å oppnå stabilitet. I tillegg kan feil injeksjon lett føre til en akkumulering på injeksjonsstedet, noe som resulterer i overdreven lokale konsentrasjoner og lokale skader.
1.2.2 Tau proteinskader
Tau -protein, et hyperfosforylert tubulin, spiller en viktig rolle i AD -neuronal apoptose. Den unormale fosforyleringshypotesen om tau -protein holder at overfosforylert tau -protein mister evnen til å binde seg til mikrotubuli og mister sin opprinnelige funksjon. Overfosforylerte tau -proteinaggregater i celler i form av doble spiralformede filamenter, rette filamenter og sammenfiltrede skjeletter for å danne intracellulære neurofibrillære floker (NFT), som til slutt fører til neuronal degenerasjon og død, og danner dermed AD [37]. Intracerebral injeksjon av tau-protein kan produsere NFTS-lignende strukturer og akselerere dannelsen av relaterte patologiske egenskaper i AD-modellmus [38-39]. Fordelene og ulempene med å injisere tau -protein for å gjenskape AD -modellen er de samme som for å injisere a. I tillegg er intracerebral injeksjon av fosfatidsyreinhibitorer som okadainsyre for tiden mye brukt, noe som også kan føre til hyperfosforylering av tau -protein. Hyperfosforylert tau -protein er til stede i NFT -er i nevroner, som er et viktig patologisk trekk ved AD [40]. Denne modelleringsmetoden har egenskapene til enkel drift, lave kostnader og kort modelleringssyklus [41], men modellen mangler amyloidlesjoner.
For eksempel Çakır et al. [14] injiserte okadainsyre i de bilaterale ventriklene til rotter for å gjenskape AD -modellen. Resultatene viste at nivåene av caspase -3, fosforylert-tau- (ser396), A, tumor nekrose faktor- (tnf-) og interleukin -1 (il -1) i den cerebral cortex og hippokampen -1) i modellen. Morris Water Maze -eksperimentet viste at injeksjonen av okadainsyre ville svekke den romlige hukommelsesevnen til rotter.
1.2.3 Kolinergisk systemskademodell
Det kolinerge systemet er ansvarlig for å regulere kroppens lærings- og hukommelsesevner, og forekomsten og utviklingen av AD er nært knyttet til avvik i dette systemet. Vanlige brukte kjemiske midler som skader det kolinerge systemet inkluderer kolkisin og scopolamin. Denne modellen mangler de typiske patologiske egenskapene til AD, og noen kjemiske midler som skader det kolinerge systemet har reversible effekter, noe som er i strid med den irreversible nevrologiske skaden av AD [42]. Colchicine er en alkaloid avledet fra frøene til planten Colchicum. Intracerebroventrikulær injeksjon av kolkisin kan forårsake progressiv hukommelseshemming og nevrodegenerasjon hos rotter, noe som er karakteristisk for en sporadisk modell av AD [43]. Lakshmisha et al. [15] brukte colchicine for å indusere AD -rottemodell for å evaluere effekten av resveratrol og resveratrol kombinert med donepezil på det numeriske uttrykket av mikroglia og astrocytter i frontalben og hippocampus hos modellrotter. Resultatene viste at antall mikroglia i AD -modellrotter ble betydelig økt. Sil et al. [16] fant at intracerebral injeksjon av kolkisin kan indusere cerebral
Hesteneuronal degenerasjon og neuroinflammatorisk respons, og økningen i neuronal degenerasjon er i samsvar med økningen i neuroinflammatorisk respons i dette området, noe som antyder at denne modellrotten kan tjene som en sporadisk modell av AD.
Den kolinerge hypotesen hevder at kolinergmangel forårsaket av tap av kolinerge celler og reduksjon av acetylkolin (ACh) er en viktig årsak til tidlig AD [44-45]. Scopolamin er en M-kolinerg reseptorantagonist som kan krysse blod-hjerne-barrieren for å nå nervesenteret og binde seg til M-reseptorene i sentralnervesystemet, og dermed blokkerer bindingen av reseptorene til å hemme, og til slutt for det sentrale nervesystemet, forårsaker læring og hukommelse, og hemmer for å få en hukommelse og hukommende [46-47]. Scopolamin er en av de mest brukte metodene for å etablere AD -modeller. Det kan hemme læring og hukommelse på kort sikt, men effekten er ikke-selektiv og kan ikke identifisere reseptortypen nøyaktig i et spesifikt hjerneområde. Det mangler også karakteristiske patologiske endringer av AD, for eksempel tau -proteinhyperfosforylering og en avsetning [48]. Yerraguravagari et al. [17] brukte scopolamin for å gjenskape en AD-rotte-modell med læring og hukommelseshemming og fant at lærings- og hukommelsesevnen til de replikerte modellrottene ble betydelig redusert, kolinesterase-nivåene ble betydelig økt, og den hjerneavledede nevrotrofiske faktoren (BDNF) ble redusert. I tillegg til de to kjemiske midlene som skader det kolinergiske systemet som er nevnt ovenfor, har noen få forskere brukt immunotoksinet 192- IgG-Saporin for å etablere en AD-modell av kolinerge systemskader [49].
1.2.4 Nevroinflammasjonsmodell
Foreløpig har flere og flere studier vist at neuroinflammasjon også spiller en avgjørende rolle i forekomsten og utviklingen av andre degenerative sykdommer som AD [2,50]. Nevroinflammasjonsmodellen til AD er hovedsakelig basert på cellemodellen. Mikroglia og astrocytter er viktige formidlere av nevroflammasjon. Aktivering og spredning av disse to cellene forekommer før dannelsen av A og NFTs [51]. AD -neuroinflammasjonsmodellen induseres hovedsakelig av lipopolysakkarid (LPS) og streptozocin (STZ). LPS er et klassisk inflammatorisk middel og en komponent i den ytre celleveggen til Gram-negative bakterier [52-53]. Hvis LPS kommer inn i menneskekroppen eller hjernen, forårsaker det betennelse og fungerer som et endotoksin, og dermed fremmer amyloidpatologi, tau -patologi og mikroglial aktivering, noe som fører til nevrodegenerasjon i AD [54].
Xie et al. [18] etablerte en neuroinflammasjonsmodell ved intraperitoneal injeksjon av LPS. Resultatene viste at mikroglia i hjernevevet til modellrottene ble aktivert, og nivåene av IL -1, Tnf- og IL -6 i hjernevevet ble økt, noe som indikerte at neuroinflammasjonsmodellen ble vellykket replikert. Spontan aktivitet, ny gjenkjenning av objekt og Morris vann labyrinteksperimenter viste at modellrottene hadde nedsatt læring og hukommelsesevne.
STZ er et nitrosourea -derivat. Lavdoseinjeksjon av STZ kan forstyrre homeostasen av insulinsignalering i hjernen, noe som fører til energimetabolismeforstyrrelser, en avsetning i hjernen, tau hyperfosforylering [55] og neuroinflammasjon [56], som er patologiske forandringer som ligner på sporadisk AD. Det kan også forårsake nedsatt lærings- og hukommelsesevner og kognitiv svikt [57]. AD-modellen indusert ved intracerebroventrikulær injeksjon av STZ har vist seg å øke nivåene av pro-inflammatoriske faktorer som TNF-, IL -1, og IL -6 i hjernen [58] og oppregulere kjernefaktor-κB (NF-κB) [59]. Imidlertid har denne modelleringsmetoden også mangler som ustabil modelleringssuksessrate og høy dødelighet under modellering [60]. Gáll et al. [19]
I 2015 ble AD-lignende symptomer indusert hos Wistar-rotter ved intracerebroventrikulær injeksjon av STZ. Resultatene av åpent felt, ny gjenkjenning av objekter og radiale arm labyrintester viste at modellrottene viste kognitiv atferdsnedgang og en betydelig økning i nivået av astrocytter i hippocampus.
1.2.5 induksjonsmodell for aluminiumforgiftning
"Aluminiumforgiftningshypotesen" hevder at aluminium er nevrotoksisk og kan skade nevroner etter å ha kommet inn i hjernen, samtidig som det reduserer funksjonen til det kolinerge nervesystemet og læring og hukommelsesevner [61]. I tillegg kan aluminium polymerisere med en i hjernen, og dermed produsere et stort antall oksygenfrie radikaler, fremme lipidperoksydasjon, noe som fører til membranskader av hippocampale nevroner og forårsaker kognitiv dysfunksjon [62]. Aluminiumforgiftningsmodeller er vanligvis etablert ved intrakraniell eller subkutan injeksjon av ALCL3 hos rotter. Det er også noen få studier som simulerer aluminiumforgiftningsmodeller ved oral administrering av ALCL3. Denne modellen er enkel å lage, rimelig, har en høy suksessrate og en lav dødelighet. Det er også av stor verdi å identifisere tidlige diagnostiske markører for AD og ytterligere formulere strategier for å forhindre og behandle AD. Imidlertid kan aluminiumforgiftningsmodellen bare vise en enkelt AD -patologisk funksjon og må vanligvis kombineres med andre modelleringsmetoder for å fremskynde dannelsen av AD -patologi. For eksempel har Cheng Houzhi et al. [20] Fed rotter med ALCL3 i 3 måneder på rad. Resultatene fra Morris Water Maze Navigation -eksperimentet viste at modellrottene hadde dårlig bevegelsesbane og avviket fra plattformen, noe som indikerer at den kroniske aluminiumforgiftningsdyrmodellen har en giftig effekt på kroppen og kan forårsake symptomer som redusert lærings- og hukommelsesfunksjon og kognitiv dysfunksjon.
