Forskningsfremgang på ikke-motoriske symptomer i den prodromale fasen av Parkinsons sykdom

Ta kontakt med:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Parkinsonssykdomer en vanlig nevrodegenerativ sykdom, og tidlig diagnose og intervensjon kan effektivt forbedre prognosen til pasienter med Parkinsonssykdom. The International Society of Movement Disorders i 2015 understreket viktigheten av det prodromale stadiet avParkinsonssykdom, der pasienter har utviklet sentrale eller perifere nevropatologiske forandringer, og pasienter kan ha ulik grad av ikke-motoriske symptomer og tegn, men begrenset bevegelse. Symptomer er fortsatt ikke nok til å stille en diagnoseParkinsonssykdom. Forstå de nåværende egenskapene til ikke-motoriske symptomer og mulige biomarkører i prodromalstadiet avParkinsonssykdomvil hjelpe klinikere med å identifisere mistenkteParkinsonssykdompasienter tidligere. Karakteristikkene og mulige mekanismene til motoriske symptomer (hyposmi, søvnforstyrrelser, kognitiv nedgang, nevropsykiatriske symptomer og autonom dysfunksjon) og relaterte artikler er klassifisert og beskrevet, for å forbedre klinikeres forståelse av ikke-motoriske symptomer i prodromal.Parkinsons sykdom. Vær oppmerksom på og styrk relevante kliniske retrospektive eller prospektive studier.

Bakgrunn

Parkinsons sykdom(PD) er en av de vanligste sakte progressive nevrodegenerative sykdommene hos eldre. Unormal avsetning i kroppen er den viktigste patologiske endringen [1]. De typiske motoriske symptomene på PD(Parkinsons sykdom)er skjelving, stivhet, bradykinesi, og postural gangavvik. Nyere studier har vist at karakteristiske nevrologiske patologiske endringer forekommer år eller mer enn et tiår før utbruddet av typiske motoriske symptomer ved PD(Parkinsons sykdom)pasienter. I tillegg til miljømessige og genetiske faktorer, finnes mange ikke-motoriske symptomer også i prodromalfasen av PD(Parkinsons sykdom)pasienter, som hyposmi, søvnforstyrrelser, kognitiv svikt, affektiv forstyrrelse og autonom dysfunksjon [2]. Tidlig diagnose av PD er avgjørende for rettidig og effektiv intervensjon i sykdomsprogresjon [1]. I 2015 reviderte International Parkinson's and Movement Disorders Association de diagnostiske kriteriene for prodromal PD(Parkinsons sykdom), som spesielt understreket viktigheten av kliniske ikke-motoriske symptomer som tidlige markører for PD(Parkinsons sykdom)[3]. Det følgende vil i hovedsak beskrive sammenhengen mellom vanlig PD(Parkinsons sykdom)prodromale ikke-motoriske symptomer og PD(Parkinsons sykdom).

cistanche urter salsa fordelertilPD og AD

Parkinsons sykdom prodromale ikke-motoriske symptomer

2.1 hyposmi

Luktdysfunksjon er en av de ikke-treningsmanifestasjoner av PD(Parkinsons sykdom). En nasjonal tverrsnittsstudierapport viste at 88． 43 prosent av PD(Parkinsons sykdom)pasienter vil ha hyposmi [4]. Lukteinformasjonen kommer hovedsakelig inn i den primære olfactory cortex direkte fra olfactory bulb gjennom olfactory tract, inkludert den fremre olfactory nucleus, piriform cortex, olfactory tubercle, entorhinal area, periamyg dala cortex, og medial amygdala, og videre prosjekter til den sekundære olfactory cortex. , slik som Hippocampus, amygdalakompleks [5]. Samtidig innebærer overføring av lukt regulering av flere transmittere som dopamin, acetylkolin, noradrenalin og serotonin. I følge den klassiske Braak-stagingen, spekulerer noen studier at den prodromale luktedysfunksjonen ved PD(Parkinsons sykdom)pasienter skyldes hovedsakelig utseendet til en synapse i de primære og sekundære luktsentrene og andre luktrelaterte områder før de perifere nervene, midthjernen, hjernebarken og andre deler er involvert. Patologisk avsetning av nukleære proteiner [6]. Samtidig har studier vist at olfaktorisk dysfunksjon kanskje ikke er fullstendig relatert til patologien til olfaktorisk struktur. Neurodegenerasjon av amygdala og funksjonelle endringer av sykdomsrelaterte nevrotransmittere kan også føre til fremveksten av luktdysfunksjon ved PD(Parkinsons sykdom) [6,7].

Olfaktorisk dysfunksjon kan deles inn i luktgjenkjenningsforstyrrelse, luktdiskrimineringsforstyrrelse og luktminneforstyrrelse, og relaterte manifestasjoner kan til og med dukke opp flere tiår før PD(Parkinsons sykdom)er diagnostisert. En prospektiv studie rapporterte at luktdysfunksjon var den tidligste prodromale ikke-motoriske manifestasjonen i en populasjon med sporadisk søvnforstyrrelse i rask øyebevegelse (iRBD), som dateres tilbake til 22 år før utbruddet av typiske motoriske symptomer i PD(Parkinsons sykdom) og den diagnostiske nøyaktigheten var høy ({{0}}.889, 95 prosent CI 0.825-0.954) [8]. Olfaktorisk dysfunksjon er mer spesifikk ved PD(Parkinsons sykdom)sammenlignet med andre ikke-motoriske manifestasjoner av PD(Parkinsons sykdom)prodromal fase. En prospektiv studie av 1847 50-år gamle mennesker uten PD(Parkinsons sykdom)viste at 60 prosent av pasientene diagnostisert med PD(Parkinsons sykdom)etter 5 års oppfølging hadde hyposmi ved baseline, sammenlignet med bare 29 prosent av de uten diagnose PD(Parkinsons sykdom). There is hyposmia at the baseline level [9]. Another retrospective study showed that anosmia was 75% sensitive and 86% specific for differentiating patients >50 år med diagnosen PD(Parkinsons sykdom)5 år, og anosmi i PD(Parkinsons sykdom)og demens med Lewy-legemer (Demens med Lewy-legemer, DLB) ser ut til å være en spesifikk manifestasjon i prodromalfasen, og det er foreløpig ingen bevis for at det er anosmi i prodromalfasen av Huntingtons sykdom, spinocerebellar ataksi eller progressiv supranukleær parese [10 ]. Samtidig har noen studier vist at det er en delvis overlapping mellom de patofysiologiske endringene av luktdysfunksjon i prodromalstadiet av PD(Parkinsons sykdom)og andre ikke-motoriske symptomer, som kognitiv svikt og søvnforstyrrelser [11].

Anti-Parkinsons sykdom: Cistanche urtemedisin

2.2 Søvnforstyrrelser

80 prosent av PD(Parkinsons sykdom)pasienter har søvnproblemer [12]. I tillegg til de motoriske symptomene og ikke-motoriske symptomene ved PD(Parkinsons sykdom), som kan forårsake søvnforstyrrelser hos pasienter, noen PD(Parkinsons sykdom)pasienter kan også ha søvnforstyrrelser som de viktigste kliniske manifestasjonene i prodromalfasen. De vanlige symptomene er relatert til PD(Parkinsons sykdom). Søvnforstyrrelser inkluderer hovedsakelig: søvnløshet, rastløse ben-syndrom, RBD, overdreven søvnighet på dagtid, obstruktiv søvnapné og søvnrytmeforstyrrelser [13]. Blant dem har rask RBD den høyeste følsomheten når det gjelder å forutsi forekomsten av PD(Parkinsons sykdom), og søvnrytmeforstyrrelser, søvnapné og søvnløshet er også mulige risikofaktorer for PD(Parkinsons sykdom).

RBD manifesteres som parasomni relatert til dårlige drømmer i den raske øyebevegelsesfasen (rem) under søvn [14]. Patogenesen til RBD fokuserer hovedsakelig på av/på av rem søvnfasen i hjernestammen og medulla oblongata. Locus coeruleus, dorsolateral tegmental nucleus, pontine peduncle nucleus, raphe nucleus, medulla oblongata gigantisk celle reticulum og ventrolateral reticulospinal tract, som er involvert i reguleringen av rem søvn, kan alle forårsake RBD. Forekomsten av sykdommen diagnostiseres hovedsakelig klinisk ved polysomnografi [15, 16]. Aktuelle studier tyder på at iRBD er det tidlige stadiet av -synukleinopati, og de fleste iRBD-pasienter har unormal avsetning av -synuklein hovedsakelig lokalisert i hjernestammen (sublocus coeruleus og gigantisk cellekjerne), diencephalon, amygdala og omfattende hjerne. Neocortex [17]. Ikke bare det, iRBD-pasienter har også unormale patologiske forandringer av -synuklein i perifere nerver, som kan involvere den paravertebrale sympatiske kjeden, gangliene i det epicardiale fettvevet og myenteric plexus [17]. Med forlengelsen av RBD-symptomer øker også sannsynligheten for pasienter med kognitiv svikt, autonom lidelse og hyposmi gradvis, noe som kan være relatert til avsetningsstedet for -synuklein [18]. Schenck et al. gjennomførte prospektive studier i henholdsvis 1996 og 2013, og fant at andelen iRBD-pasienter som utviklet PD(Parkinsons sykdom)var 38 prosent etter 4 års oppfølging, og andelen PD(Parkinsons sykdom)utviklet etter 16 års oppfølging økt til 44,5 prosent. 8 prosent [19]. En nylig prospektiv studie av 174 iRBD-pasienter med en gjennomsnittlig oppfølging på 4 år viste at 65 pasienter utviklet synuklein-relaterte nevrodegenerative sykdommer, hvorav 24 var PD(Parkinsons sykdom)[18]. Selv om RBD, som en viktig klinisk manifestasjon av PD(Parkinsons sykdom)prodromalt stadium, hvordan initiere eller akselerere PD(Parkinsons sykdom)Progresjonen er fortsatt uklar, klinisk er det mulig å forbedre prediksjonen om fremtidig PD(Parkinsons sykdom)gjennom kasuskarakteristikkene til iRBD-pasienter, som høy alder, mannlig kjønn, søvnighet på dagtid og kliniske komorbiditeter. Pasientene lider av hyposmi, fargediskrimineringsforstyrrelser, depresjon, autonom dysfunksjon og kognitiv svikt, eller avbildningstrekk ved unormal avsetning av -synuklein i sentralnervesystemet [15, 20].

I tillegg til RBD er nattlig søvnapné en uavhengig risikofaktor for PD(Parkinsons sykdom). En studie som involverte 1944 pasienter med søvnapné viste at 0.0 prosent av pasientene utviklet PD(Parkinsons sykdom)etter 3 år sammenlignet med vanlige kontroller. Blant dem er det mer sannsynlig at menn og pasienter med søvnapné over 60 år lider av PD(Parkinsons sykdom)[21]. Dette kan ha sammenheng med det faktum at kronisk hypoksi-indusert oksidativt stress og inflammatorisk respons forårsaket av nattlig søvnapné akselererer skaden av substantia nigra dopaminneuroner [15]. Noen forskere mener at nedgangen i søvnkvalitet og søvnrytmeforstyrrelser som følger med aldring også er den patogene faktoren til PD(Parkinsons sykdom). Studier har vist at den reduserte aktiviteten til saktebølgesøvn hos eldre vanligvis er assosiert med atrofi av den mediale prefrontale grå substansen, mens saktebølgesøvnaktivitet gjenspeiler synaptisk tetthet eller styrken til kortikale synapser [15]. En annen studie viste at søvnrytmeubalansen forårsaket av aldring direkte påvirker det glutamaterge systemet i sentralnervesystemet for å fjerne unormale proteiner i cerebrospinalvæsken, inkludert -synuklein, amyloid (amyloid-betaprotein, A ), TDP-43 og fosforylert tau-protein, etc., og den overdrevne avsetningen av disse proteinene er relatert til forekomsten og utviklingen av PD(Parkinsons sykdom)sykdom [22]. Ikke bare det, søvnrytmeforstyrrelser eller kronisk søvnløshet forårsaket av arbeid eller livsstil er også risikofaktorer for prodromal PD(Parkinsons sykdom). En prospektiv studie viste at sykepleiere som ofte jobber nattskift har økt risiko for PD(Parkinsons sykdom)sammenlignet med sykepleiere som ikke jobber nattskift. [23], pasienter med kronisk søvnløshet over 3 m har høyere risiko for å utvikle PD(Parkinsons sykdom)enn normale mennesker, noe som kan være relatert til unormal melatoninkonsentrasjon forårsaket av endringer i døgnrytme, mens serummelatonin- og kortisolkonsentrasjoner ved PD(Parkinsons sykdom)pasienter er høyere enn hos normale mennesker. Forekomsten av søvnighet på dagtid i prodromalfasen av PD(Parkinsons sykdom)kan også være korrelert med endringer i døgnrytme [15], men den spesifikke mekanismen må fortsatt utforskes i store prøvestudier.

CistancheGensengøke kognitiv og forbedre hukommelse

2.3 Kognitiv tilbakegang

Forskning viser at 32,9 prosent av nydiagnostisert PD(Parkinsons sykdom)pasienter har mild kognitiv svikt (mild kognitiv svikt, MCI) [24], og 83 prosent av PD-MCI pasienter vil utvikle seg til PD(Parkinsons sykdom)demens i en oppfølgingsstudie på opptil 20 år ( Parkinsons sykdom demens, PDD) [25]. Kognitive svikt relatert til PD(Parkinsons sykdom)er hovedsakelig manifestert i kognitive domener som oppmerksomhet, utøvende makt, språk og visuospatial orientering [26]. Studier har vist at PD-MCI-pasienter med mer alvorlig bakre cortex-relatert funksjonsskade sammenlignes med frontallappens skade. Alvorlige PDMCI-pasienter er mer sannsynlig å utvikle seg til PDD [27]. Sammenlignet med andre degenerative sykdommer, fenomenet hukommelsessvikt ved PD(Parkinsons sykdom)pasienter i tidlig fase er ikke fremtredende, og i PDD-stadiet, på bakgrunn av ovennevnte kognitive domeneskade, utvikler den seg videre til visuelt og ordminne, arbeid og læring og hukommelse. Skaden [28] ]. Den kognitive svikten forbundet med PD(Parkinsons sykdom)er hovedsakelig relatert til degenerasjon av subkortikale nevroner og atrofi av tilsvarende kjerner eller cortex forårsaket av unormal avsetning av synuklein, som vanligvis ikke involverer hippocampus [28, 29]. Degenerasjonen av subkortikale nevroner kan forårsake unormal sekresjon av en rekke nevrotransmittere, blant annet den reduserte evnen til kolinerge nevroner til å overføre acetylkolin er tydelig manifestert i nucleus basalis av Meynert (nbM), mens den lille Lewis unormale avsetningen av kroppen også er svært vanlig i nbM, og nevronal degenerasjon av nbM anses for tiden å være en av de viktige indikatorene for å skille PD(Parkinsons sykdom)fra Alzheimers sykdom (AD) [30].

Karakteristisk kognitiv domenesvikt er en viktig klinisk manifestasjon av prodromalstadiet av PD(Parkinsons sykdom). En nylig prospektiv studie bekreftet at gjennomsnittlig pre-diagnose av PD(Parkinsons sykdom)pasientene var 5. Innen 6 år hadde Mini-Mental State Examination (MMSE) score allerede vist en nedadgående trend; 7. Innen 1 år hadde pasientene signifikant svekket bokstav-siffer-substitusjonstest (LDST); og Stroop-testoppgaver ble også diagnostisert i PD(Parkinsons sykdom)pasienter sammenlignet med vanlige kontroller. Førstnevnte gjennomsnitt 3. 8 til 6. Forskjeller oppstod innen 2 år; og hukommelsesnedgang skjedde før PD(Parkinsons sykdom)diagnose 1. 5 y manifesteres gradvis [31]. Hvis prodromalfasen er ledsaget av postural balanseforstyrrelser, somnolens på dagtid, autonome forstyrrelser eller RBD hos MCI-pasienter, er risikoen for progresjon til PDD betydelig økt [28, 32]. I tillegg til de karakteristiske kognitive domeneskadekarakteristikkene, er bærere av apolipoprotein E (ApoE) ε4 allel, tau (mikrotubule-assosiert protein tau, MAPT) genmutasjon, H1/H2 haplotype og glukosehjerne Mutasjoner i glucocerebrosidase (GBA) genet. risikofaktorer for kognitiv svikt assosiert med prodromal PD(Parkinsons sykdom)[28]. I tillegg med utvikling av medisinsk bildeteknologi hos pasienter med prodromal PD(Parkinsons sykdom)og pasienter med PD-MCI og PDD med en klar diagnose, gir det også en viss opplysning for pasienter med MCI i prodromalstadiet. Studier har vist at funksjonell magnetisk resonanstomografi (fMRI) ) og metabolsk-relatert positronemisjonstomografi (positronemisjonstomografi, PET) hos PD-pasienter med kognitiv svikt som er mer utsatt for den bilaterale frontallappen, occipitallappen, parietallappen og kaudat nucleusatrofi og hypometabolisme [33,34], diffusjonstensor imaging (DTI) viste at pasienter som utviklet PDD hadde større sannsynlighet for å ha økt gjennomsnittlig diffusivitet (MD) i den sentrale hvite substansen [35], og kolinerg PET antydet at pasienter som utviklet PDD var mer sannsynlig å utvikle PDD. Den kolinerge aktiviteten til frontale og temporale cortex er tilbøyelig til å reduseres [36]. På samme måte kan noen biomarkører i cerebrospinalvæsken også spille en rolle i å forutsi retningen til kognitiv svikt ved PD(Parkinsons sykdom), og studier har vist at lave nivåer av A 42, høye nivåer av hjertefettsyrebindende protein og høye nivåer av -synukleus. Alle proteiner kan spille en rolle i å forutsi den fallende trenden for kognitiv funksjon assosiert med prodromalperioden for PD(Parkinsons sykdom) [28].

Beskytt nevroner og forbedre hukommelsen:cistanche kosttilskudd

2.4 Nevropsykiatriske symptomer

30 prosent av PD(Parkinsons sykdom)pasienter har ulike grader av angst og depresjonssymptomer, hvorav depressive symptomer er de viktigste manifestasjonene [37]. I tillegg til sekundære faktorer er PD-relaterte psykiatriske symptomer hovedsakelig relatert til ubalanse mellom nevrotransmittere i sentralnervesystemet. Klinisk statistikk har funnet at tidsvinduet fra første utbrudd av depressive symptomer til diagnosen PD(Parkinsons sykdom)kan variere fra 1 m til 36 år, med en gjennomsnittlig prodromal periode på 10 år [38]. På grunn av mangelen på spesifisitet i forekomsten av depresjon i befolkningen [39], er bare depressive symptomer av liten betydning for diagnosen prodromal PD(Parkinsons sykdom)[40]. Prospektive studier har vist at pasienter med angst- og depresjonssymptomer i prodromalstadiet av PD(Parkinsons sykdom), sammenlignet med den normale kontrollgruppen, har ingen åpenbar spesifisitet i prodromalstadiet bortsett fra en liten nedgang i skårer, bare i prodromalstadiet 2. Affektive forstyrrelser i PD(Parkinsons sykdom)pasienter blir signifikante først etter ca 3 år [31]. Imidlertid tyder krysssymptomstudier også på at hvis deprimerte pasienter har en familiehistorie med PD(Parkinsons sykdom), hyposmi, forstoppelse, mild dyskinesi eller hyperekkoisk substantia nigra, er de også potensielle kliniske markører for progresjon til PD [40-43]. Nyere studier har vist at pasienter med alvorlig depresjon (MDD) og de ovennevnte samtidige symptomene har en betydelig høyere tendens til å utvikle PD(Parkinsons sykdom) [44].

2.5 Autonom dysfunksjon

Autonom dysfunksjon regnes som en av de ikke-motoriske manifestasjonene av PD(Parkinsons sykdom), selv 10–20 år før PD(Parkinsons sykdom)diagnose [45]. Samtidig er autonom dysfunksjon kombinert med andre ikke-motoriske symptomer, spesielt RBD og hyposmi, av stor betydning for differensialdiagnosen av -synukleinopatier [8]. En tverrsnittsstudie viste at rundt 84 prosent av PD(Parkinsons sykdom)Pasienter hadde autonom dysfunksjon [46], og dysfunksjoner i det kardiovaskulære systemet, fordøyelsessystemet, genitourinary system og pupillebevegelse var mer vanlig. Disse manifestasjonene kan være forårsaket av tidlig nevrodegenerativ sykdom som involverer den dorsale motorkjernen til vagusnerven og degenerasjon av alfa-synuklein i Lewy-nevrittene og Lewy-legemene i sympatiske ganglier sammen med hjertet, periadrenalt vev, blære, hud, tykktarm og sympatiske ganglier forårsaket av avsetning [10]. Kardiovaskulære symptomer er de mest oppdagede og studerte manifestasjonene av autonom dysfunksjon, som er nesten universelle ved PD(Parkinsons sykdom)pasienter og kan gå foran motoriske symptomer, inkludert ortostatisk hypotensjon, hypotensjon og liggende hypertensjon. , men det er sterkt påvirket av faktorer som medikamenter, alder, miljø, blodtrykksmåletid og prøvekarakteristikker. Det er rapportert at hvilepuls < 70="" bpm="" i="" ryggleie="" og="" pulsrespons="">< 10="" bpm="" etter="" posturale="" endringer="" er="" nært="" relatert="" til="" pd/dlb-fenotypetransformasjon="" etter="" ekskludering="" av="" blodtrykkssenking="" [47,="" 48].="" gastrointestinale="" symptomer="" inkluderer="" hovedsakelig="" forstoppelse,="" spytt="" og="" svelgevansker.="" blant="" dem="" er="" forstoppelse="" en="" vanlig="" klage="" i="" alle="" stadier="" av="" idiopatisk="">(Parkinsons sykdom), og forekomsten kan nå 70 prosent til 80 prosent før PD(Parkinsons sykdom)diagnose, og det kan vises 10 til 16 år før typiske motoriske symptomer på PD(Parkinsons sykdom)vises [8, 9]. Noen studier har vist at erektil dysfunksjon kan oppstå i de første 10 til 16 årene av prodromalperioden for PD(Parkinsons sykdom), og det vises suksessivt med ortostatisk hypotensjon. Urinveissymptomer vises hovedsakelig 7 til 9 år før PD(Parkinsons sykdom)fenotypetransformasjon, relativt sene og milde symptomer [8].

Sammendrag og Outlook

For å oppsummere spiller ikke-motoriske symptomer i prodromalfasen til PD-pasienter en svært viktig rolle i den patofysiologiske utviklingen av PD(Parkinsons sykdom). Det patologiske grunnlaget for ulike ikke-motoriske symptomer og den tilsvarende nevronale degenerasjonen, -synaptisk kjerne Unormal proteinavsetning er relatert, men klinisk er rekkefølgen av prodromale ikke-motoriske symptomer ved PD(Parkinsons sykdom)pasientene er fortsatt uregelmessige. I tillegg har et stort antall studier bekreftet at forekomst og utvikling av ikke-motoriske symptomer i prodromalstadiet av PD(Parkinsons sykdom)overlapper og samhandler med hverandre. Den spesifikke patogenesen av skaden til hvert system i prodromalstadiet av PD(Parkinsons sykdom)er fortsatt uklart, og en storstilt prospektiv studie er fortsatt nødvendig i klinisk praksis. Observer egenskapene til forekomst og utvikling av ulike ikke-motoriske symptomer, bruk serum, cerebrospinalvæske, bildediagnostikk og andre biomarkører for omfattende analyse, og finn en kombinasjon av biomarkører med ekstremt høy sensitivitet og spesifisitet for å lette screeningen av spesifikk PD(Parkinsons sykdom)forløpere. For bedre å forutsi utviklingen av langsiktig PD(Parkinsons sykdom), bidrar det til tidlig diagnose og tidlig intervensjon av klinikere, og oppnår til syvende og sist formålet om å være til fordel for pasientene.

Referanser

［1］Boeve BF. Idiopatisk ＲEM søvnadferdsforstyrrelse i utviklingen avParkinsons sykdom［J］. Lancet Neurol, 2013,12( 5): 469482.

［2］Morley JF, Hurtig HI. Nåværende forståelse og styring avParkinsons sykdom: fem nye ting［J］. Neurology,2010,75( 18 Suppl 1): S9-S15．

［3］Berg D, Postuma ＲB, Adler CH, et al. MDS forskningskriterier for prodromalParkinsons sykdom［J］. Mov Disord, 2015,30: 1600-1609．

［4］Sun Q, Wang T, Jiang TF, et al. Klinisk profil av kinesisk langsiktigParkinsonsSykdomOverlevende med 10 års sykdomsvarighet og utover［J］. Aging Dis,2018,9( 1) : 8-16．

[5] Rhinology Group of Editorial Committee of Chinese Journal of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Rhinology Group of Chinese Medical Association Otolaryngology-Head and Neck Surgery Branch. Ekspertkonsensus om diagnose og behandling av luktforstyrrelser (2017) [J]. Chinese Journal of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, 2018, 53(7): 484-494.

［6］Ponsen MM, Stoffers D, Booij J, et al. Idiopatisk hyposmi som et preklinisk tegn påParkinsonssykdom［J］. Ann Neurol, 2004,56( 2) :173-181．

［7］Ｒoss GW, Petrovitch H, Abbott ＲD, et al. Forening av luktdysfunksjon med risiko for fremtidenParkinsons sykdom［J］. Ann Neurol,2008,63( 2): 167-173．

［8］Fereshtehneiad SM, Yao C, Pelletier A, et al. Evolusjon av prodromalParkinsons sykdomog demens med Lewy-kropper: en prospektiv studie［J］. Brain,2019,142( 7) : 2051-2067．

［9］Lerche S, Seppi K, Behnke S, et al. Ｒrisikofaktorer og prodromale markører og utvikling avParkinsons sykdom［J］. J Neurol,2014,261( 1): 180-187．

［10］Moscovich M, Heinzel S, Postuma ＲB, et al. Hvor spesifikke er ikke-motoriske symptomer i prodromet avParkinsons sykdomsammenlignet med andre bevegelsesforstyrrelser［J］. Parkinsonism Ｒelat Disord, 2020,10 ( 3) : 1353-8020．

［11］Bohnen NI, Müller ML. In vivo nevrokjemisk avbildning av luktdysfunksjon iParkinsonssykdom［J］. J Neural Transm (Wien) ,2013,120( 4): 571-576．

［12］Dhawan V, Healy DG, Pal S, et al. Søvnrelaterte problemer avParkinsonssykdom［J］. Age Ageing,2006,35( 3) : 220-228．

［13］Zuzuárregui J,Under EH. Søvnproblemer iParkinsonsSykdomog deres ledelse［J］. Nevroterapeutikk, 2020.

［14］Schenck CH, Bundle SＲ, Ettinger MG, et al. Kroniske atferdsforstyrrelser ved menneskelig ＲEM-søvn: en ny kategori av parasomni［J］．Sleep, 1986,9(2): 293-308.

［15］Bohnen NI, Hu M. Søvnforstyrrelser som potensiell risiko og progresjonsfaktor forParkinsonsSykdom［J］. J Parkinsons Dis, 2019,9 ( 3): 603-614．

［16］Boeve BF, Silber MH, Saper CB, et al．Patofysiologi av ＲEM søvnadferdsforstyrrelse og relevans for nevrodegenerativ sykdom

［17］Braak H, Del TK, Ｒüb U, et al. Stadieinndeling av hjernepatologi relatert til sporadiskParkinsonssykdom［J］. Neurobiol Aging,2003,24( 2) :197-211．

［18］Iranzo A, Fernández-Arcos A, Tolosa E, et al. Risiko for nevrodegenerativ lidelse ved idiopatisk ＲEM søvnadferdsforstyrrelse: studie hos 174 pasienter［J］． PLoS One,2014,9( 2): e89741．

［19］Boeve BF, Silber MH, Ferman TJ, et al. Klinisk patologiske korrelasjoner i 172 tilfeller av søvnadferdsforstyrrelse med rask øyebevegelse med eller uten en sameksisterende nevrologisk lidelse［J］． Sleep Med,2013,14( 8) : 754-762．

［20］Burn DJ, Anderson K. Å sove, kanskje til dement: ＲBD og kognitiv nedgang iParkinsonssykdom［J］. Mov Disord, 2012,27 ( 6): 671-673．

［21］Chou PS, Lai CL, Chou YH, et al. Søvnapné og påfølgende risiko forParkinsons sykdom: en 3-årig landsomfattende befolkningsbasert studie［J］． Neuropsychiatr Dis Treat, 2017,13: 959-965.

［22］Liff JJ, Wang M, Liao Y, et al. En paravaskulær vei letter CSF-strømmen gjennom hjerneparenkymet og fjerning av interstitielle oppløste stoffer, inkludert amyloid ［J］． Sci Transl Med,2012,4( 147) :111-147．

［23］Chen H, Schernhammer E, Schwarzschild MA, et al. En prospektiv studie av nattskiftarbeid, søvnvarighet og risiko forParkinsons sykdom［J］. Am J Epidemiol, 2006,163( 8): 726-730．

［24］Santangelo G, Vitale C, Picillo M, et al. Mild kognitiv svikt hos nydiagnostiserteParkinsons sykdom: En longitudinell prospektiv studie［J］． Parkinsonism Ｒelat Disord,2015,21( 10): 1219-1226．

［25］Hely MA, Ｒeid WG, Adena MA, et al. Sydney multisenterstudie avParkinsons sykdom: uunngåelig demens ved 20 år［J］. Mov Disord, 2008,23( 6) : 837-844．

［26］Petrova M, Ｒaycheva M, Traykov L. Kognitiv profil av det tidligste stadiet av demens iParkinsons sykdom［J］. Am J Alzheimers Dis Other Demen,2012,27( 8) : 614-619．

［27］Williams-Gray CH, Mason SL, Evans JＲ, et al. CamPaIGN-studien avParkinsons sykdom: 10-årsutsikter i en hendelsespopulasjonsbasert kohort［J］． J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2013,84 ( 11) :1258-1264．

［28］ Hanagasi HA, Tufekcioglu Z, Emre M. Demens iParkinsons sykdom［J］. J Neurol Sci, 2017,374: 26-31．

［29］ Apostolova LG, Beyer M, Green AE, et al. Hippocampus, caudate og ventrikulære endringer iParkinsons sykdommed og uten demens［J］. Mov Disord,2010,25( 6): 687-695．

［30］ Liu AK, Chang ＲC, Pearce ＲK, et al. Nucleus basalis av Meynert revisited: anatomi, historie og differensiell involvering i Alzheimers ogParkinsonssykdom［J］. Acta Neuropathol,2015,129( 4) :527-540．

［31］ Darweesh SK, Verlinden VJ, Stricker BH, et al. Baner for prediagnostisk funksjon iParkinsons sykdom［J］. Brain,2017,140 ( 2): 429-441．

［32］ Génier MD, Postuma ＲB, Escudier F, et al. Hvordan starter demens med Lewy-kropper? prodromale kognitive endringer i ＲEM søvnadferdsforstyrrelse［J］． Ann Neurol,2018,83( 5): 1016-1026．

［33］Peraza LＲ, Collopy SJ, Firbank MJ, et al. Ｒestende stat iParkinsonssykdomdemens og demens med Lewy-kropper: fellestrekk og forskjeller［J］. Int J Geriatr Psychiatry,2015,30( 11) :1135-1146．

［34］Pavese N. PET-studier iParkinsonssykdommotorisk og kognitiv dysfunksjon［J］. Parkinsonism Ｒelat Disord,2012,18( Suppl 1): S96-S99．

［35］Duncan GW, Firbank MJ, Yarnall AJ, et al. Avbildning av grå og hvit substans: En biomarkør for kognitiv svikt tidligParkinsonssykdom［J］. Mov Disord,2016,31( 1) : 103-110．

［36］HilkerＲ, Thomas AV, Klein JC, et al. Demens ved Parkinsons sykdom: funksjonell avbildning av kolinerge og dopaminerge veier ［J］． Neurology,2005,65( 11): 1716-1722．

［37］Barone P, Antonini A, Colosimo C, et al. PRIMO-studien: En multisentervurdering av ikke-motoriske symptomer og deres innvirkning på livskvalitet iParkinsonssykdom［J］. Mov Disord,2009,24( 11) : 1641-1649．

［38］Leentjens AF, Van den Akker M, Metsemakers JF, et al. Høyere forekomst av depresjon før utbruddet avParkinsonssykdom: en registerstudie［J］. Mov Disord, 2003,18( 4) : 414-418．

［39］Murray CJ, Vos T, LozanoＲ, et al. Disability-adjusted life years (DALYs) for 291 sykdommer og skader i 21 regioner,1990-2010: en systematisk analyse for Global Burden of Disease Study 2010［J］． Lancet,2012,380( 9859): 2197-2223．

［40］Postuma ＲB, Aarsland D, Barone P, et al. Identifisere prodromalParkinsonssykdom: premotoriske lidelser iParkinsonssykdom［J］．Mov Disord,2012,27( 5) : 617-626．

［41］Hoeppner J, Prudente-Morrissey L, Herpertz SC, et al. Substantia nigra hyperekogenisitet hos depressive personer er relatert til motorisk asymmetri og svekket ordflyt［J］． Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci,2009,259( 2): 92-97．

［42］ Liepelt-Scarfone I, Behnke S, Godau J, et al. Ｒelasjon av risikofaktorer og antatte premotoriske markører forParkinsonssykdom［J］. J Neural Transm ( Wien) ,2011,118( 4): 579-585．

［43］Walter U, Hoeppner J, Prudente-Morrissey L, et al.Parkinsonssykdom-lignende mellomhjernesonografiavvik er hyppige ved depressive lidelser［J］． Brain, 2007,130( Pt 7): 1799-1807．

［44］Walter U, HeilmannＲ, Kaulitz L, et al. Forutsigelse avParkinsonssykdometter alvorlig depresjon: en ti-års oppfølgingsstudie［J］． J Neural Transm ( Wien) ,2015,122( 6): 789-797．

［45］Postuma ＲB, Gagnon JF, Pelletier A, et al. Prodromal autonome symptomer og innloggingerParkinsonssykdomog demens med Lewy-kropper［J］. Mov Disord, 2013,28( 5) : 597-604．

［46］Arnao V, Cinturino A, Valentino F, et al. Hos pasienter med Parkinsons sykdom er autonome symptomer hyppige og assosiert med andre ikke-motoriske symptomer［J］． Clin Auton Ｒes,2015,25( 5) : 301-307．

［47］Palma JA, Carmona-Abellan MM, Barriobero N, et al. Er hjertefunksjonen svekket i premotoriskParkinsonssykdom? En retrospektiv kohortstudie［J］. Mov Disord, 2013,28( 5) : 591-596．

［48］ Kaufmann H, Norcliffe-Kaufmann L, Palma JA, et al. Natural history of pure autonomic failure: A United States prospective cohort［J］．Ann Neurol,2017,81(2) : 287-297．