Forskningsfremgang på prosessen og mekanismen for inflammatorisk respons etter cerebral iskemi-reperfusjonsskadeⅡ

3 inflammatoriske responsceller

Den inflammatoriske responsen etter cerebral iskemi involverer aktivering av det medfødte immunsystemet og det adaptive immunsystemet, som er de to hovedgrenene av vertebrats immunsystem [14]. Det medfødte immunsystemet kan aktiveres raskt, men dets spesifisitet er ikke sterk, og det er en mønstergjenkjenningsreseptor med et bredt spekter av funksjoner. Det adaptive immunsystemet er svært spesifikt og virker først og fremst på høyaffinitetsreseptorer, nemlig T-cellereseptorer og immunglobuliner. Post-iskemiske inflammatoriske responsceller er involvert i begge immunsystemene.

3.1 Nøytrofiler

Nøytrofiler spiller en svært viktig rolle i det medfødte immunsystemet og er de viktigste sekretoriske og fagocytiske cellene til medfødte immunceller. Nøytrofiler inneholder forskjellige typer cellegranuler og sekretoriske vesikler. Den primære lagringen av store pro-inflammatoriske molekyler i granuler og vesikler, inkludert induserbar nitrogenoksidsyntase, NADPH-oksidase, myeloperoksidase, MMP-8, MMP-9, trypsin og katepsiner. Etter cerebral iskemi fester nøytrofiler seg til de cerebrale vaskulære endotelcellene på det iskemiske stedet og migrerer inn i vevet, og initierer derved en akutt inflammatorisk respons [15]. Nøytrofiler infiltrerer inn i det iskemiske hjernevevet innen 30 minutter til flere timer med fokal cerebral iskemi, og infiltrasjonstoppen vises på 3. til 7. dag, og avtar deretter raskt og forsvinner [16].

Klikk til organisk Cistanche for cerebral iskemi-reperfusjonsskade

I dyremodeller av cerebral iskemi kan hemming av adhesjonen og funksjonen til nøytrofiler redusere størrelsen på infarktet og forbedre nevrologisk funksjon i det senere stadiet. Proteinkinase C spiller en ekstremt viktig rolle i prosessen med nøytrofiladhesjon, degranulering og superoksidgenerering. Etter forbigående cerebral iskemi ble infarktområdet til rotter slått ut av proteinkinase C redusert sammenlignet med kontrollgruppen [17].

3.2 Mikroglia

Mikroglia er hovedsakelig avledet fra det hematopoietiske systemet og er de medfødte immuncellene i sentralnervesystemet [18]. Microglia kan produsere TNF, IL-1, reaktive oksygenarter (reaktive oksygenarter, ROS) og andre inflammatoriske mediatorer. TNF og IL-1 kan fremme migrasjon og infiltrasjon av hvite blodceller over blodkarveggen, forverre den inflammatoriske responsen og forverre ødeleggelsen av blod-hjerne-barrieren. I tillegg kan mikroglia også skille ut IL-10, transformerende vekstfaktor (TGF-) og vekstfaktorer, som bidrar til oppløsning av inflammatoriske responser og vevsreparasjon. Mikrogliaceller har en spredningstopp innen 2-3 dager etter fokal cerebral iskemi og kan vedvare i flere uker [5, 19].

3.3 Makrofager

Makrofager er begrenset mellom den vaskulære basalmembranen og hjerneoverflaten (glialbegrensende membran). I motsetning til mikroglia, rekrutteres makrofager kontinuerlig av hematopoietiske forløperceller. Makrofager kan deles inn i to grupper: M1-type makrofager produserer pro-inflammatoriske cytokiner (IL-1, IL-12, IL-23 og TNF), kjemokiner, ROS , og NEI, og fremmer dermed Th1--type immunrespons. I kontrast produserte M2-makrofager antiinflammatoriske cytokiner (IL-10 og TGF-), IL-1-reseptorantagonister og arginase [20]. Etter cerebral iskemi fremmer cytokiner produsert av perivaskulære makrofager infiltrasjon av inflammatoriske celler og tilsvarende responser[21], og flere makrofager infiltrerer det skadede hjernevevet enn 3-7 dager etter iskemi[22].

3.4 Mastceller

Mastceller i hjernen er hovedsakelig lokalisert i thalamus, fordelt rundt blodårer, og også i nær kontakt med nervefibre. Mastcellegranulat inneholder mange stoffer, som vasoaktive stoffer (histamin), cytokiner (TNF), antikoagulanter (heparin), matrisemetalloproteinaser (MMP-2, MMP-9), etc. [23]. Histamin i mastceller utgjør 50 prosent av hele hjernen, og histamin er involvert i ødeleggelsen av blod-hjerne-barrieren og dannelsen av hjerneødem i det tidlige stadiet av cerebral iskemi-reperfusjonsskade. I tillegg kan mastceller også indusere leukocyttkjemotaksi under virkningen av deres inflammatoriske mediatorer, og derved utløse en inflammatorisk respons.

3,5 Monocytter

Monocytter i blodet er forløpere til vevsmakrofager. Minst 2 forskjellige typer monocytter er identifisert hos mennesker og mus basert på overflatemarkører og funksjon. "Anti-inflammatoriske monocytter" produserer det anti-inflammatoriske cytokinet IL-10, mens "pro-inflammatoriske monocytter" produserer TNF. Etter cerebral iskemi rekrutteres monocytter raskt til skadestedet, noe som vil føre til aggregering og infiltrasjon av makrofager og dendrittiske celler [24].

3.6 Dendrittiske celler

Dendrittiske celler er de kraftigste profesjonelle antigenpresenterende cellene i kroppen. I normalt hjernevev kan dendrittiske celler oppstå i hjernehinnene, choroid plexus og cerebrospinalvæsken under antigenstimulering. Etter cerebral iskemi er dendrittiske celler hovedsakelig avledet fra mikroglia og uttrykker major histocompatibility complex II (major histocompatibility complex, MHC) molekyler [24]. Eksperimenter har vist at i det tidlige stadiet av cerebral iskemi kan antall dendrittiske celler øke til mer enn 20 ganger normalområdet [25].

3.7 Lymfocytter og deres undergrupper

Lymfocytter er viktige inflammatoriske celler i medfødte og adaptive immunresponser etter cerebral iskemi. Under antigenstimulering kan B-lymfocytter differensiere til plasmaceller, syntetisere og utskille immunglobuliner, og hovedsakelig utføre kroppens humorale immunitet [14]. T-lymfocytter aktiveres av antigener for å differensiere og proliferere, produsere effektorceller og utøve deres cellulære immunitetsfunksjoner. På grunn av CD4- eller CD8-glykoproteinet uttrykt på overflaten av T-celler, er deres funksjoner og roller forskjellige. CD4 pluss T-celler, som hjelper-T-celler (Th)-celler, har ikke en cytotoksisk funksjon, men fungerer som "assistenter" for å koordinere og regulere immunresponsen [26]. Cellene deles inn i ulike undergrupper i henhold til cytokinene de produserer.

Effektorcellene av 1-typen skiller hovedsakelig ut pro-inflammatoriske faktorer som IFN-, TNF og IL-12, for å utøve sin cytotoksiske respons i iskemisk hjernevev. Th2-celler skiller hovedsakelig ut antiinflammatoriske faktorer som IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 og IL-13, fremmer humoral immunitet og kjemper direkte mot patogener utenfor kroppen, og beskytter iskemisk hjernevev [26]. Studier har vist at under virkningen av transkripsjonsfaktoren GATA-3, kan IL-4 fremme differensieringen av Th2-celler [26]. Regulatoriske T-celler (regulatoriske T-celler, Treg) er naturlig tilstede i kroppen eller produseres av andre undertyper av Th-celler under påvirkning av TGF-. Oppstrøms transkripsjonsfaktoren til Treg-celler er FoxP3, og Treg-celler kan skille ut IL-10 og TGF, og derved indusere immunundertrykkelse [26]. Derfor spiller Treg-celler en nøkkelrolle i å opprettholde homeostasen til immunsystemet ved å hemme den overdrevne forekomsten av inflammatoriske responser og spiller en viss beskyttende rolle i cerebrale iskemiske inflammatoriske responser.

4 Reduksjon av inflammatorisk respons og vevsreparasjon

Den postiskemiske inflammatoriske responsen er en selvbegrensende prosess som til slutt løser opp og utvider omfanget for den strukturelle og funksjonelle omorganiseringen av den skadede hjernen. Flere og flere bevis viser at regresjonen av inflammatorisk respons ikke passivt reduserer uttrykket av det inflammatoriske responssignalet, men den hemmende inflammatoriske responsen ved å regulere inflammatoriske mediatorer[27-28]. Veiene for effektivt å hemme den inflammatoriske responsen inkluderer hovedsakelig fjerning av apoptotiske celler, et effektivt antiinflammatorisk miljø og vekstfaktorer som fremmer vevsrekonstruksjon og reparasjon [27-28].

4.1 Clearance av apoptotiske celler

Fjerning av apoptotiske celler spiller en viktig rolle i reparasjonen av hjerneskade etter iskemi. Mikroglia og makrofager er hovedkomponentene i fagocytter. Hovedfunksjonen til disse fagocyttene er å fjerne apoptotiske celler og nekrotisk vev etter hjerneslag [29], og denne prosessen krever frigjøring av "lokalisering" og "fagocytose"-signaler. "Lokaliseringssignal" refererer til frigjøring av puriner fra skadede celler og kjemokiner, slik som uridintrifosfat (UTP) og adenosintrifosfat (ATP), som tiltrekker mikroglia og makrofager til skadestedet gjennom purin P2Y2-reseptorer [30- 31] . Disse fagocytiske cellene kommuniserer med døende eller døende celler ved å frigjøre "fagocytiske signaler".

"Fagocytosesignal", inkludert uridinfosforylase (UDP) og fosfatidylserin (PtdSer), UDP binder seg til purin P2Y6-reseptorer for å aktivere mikroglia, og utøve sin fagocytose for å fjerne apoptotiske celler. PtdSer er en klasse av allestedsnærværende fosfolipider, vanligvis lokalisert i det indre laget av cellemembranen, og overført til det ytre laget av cellemembranen etter apoptose. PsdSer kan fjerne apoptotiske celler etter å ha kombinert dem med relaterte proteiner. Sentralnervesystemets immunoglobulinantistoffer produsert etter iskemisk slag fremmer deres fagocytose av apoptotiske celler ytterligere ved å binde seg til Fc-reseptorer på fagocytter.

4.2 Inflammatoriske faktorer som TGF og IL-10

TGF og IL-10 er pleiotrope immunmodulerende cytokiner som spiller avgjørende roller i vevsreparasjon og anti-inflammasjon. Fagceller som fagocytiserer og fjerner apoptotiske celler kan fremme produksjonen av cytokiner [28]. Etter iskemi skjer oppreguleringen av TGF hovedsakelig i mikroglia og makrofager. I tillegg til å beskytte nerver, påvirker det også immunceller. Selv om det har vist seg å ha pro-inflammatoriske effekter, har TGF også anti-inflammatoriske effekter ved å hemme Th1- og Th2-immunresponser og fremme Treg-cellegenerering [32].

På samme måte har det immunregulerende cytokinet IL-10 produsert av Treg-celler også nevrobeskyttende og antiinflammatoriske aktiviteter [33]. Derfor kan TGF og IL-10 generert etter iskemi fremme vevsreparasjon, fremme oppløsningen av den inflammatoriske responsen og beskytte overlevende celler i det iskemiske området [34]. I tillegg har nyere studier vist at visse inflammatoriske faktorer, som lipoksiner, resolviner og protectiner, bidrar til oppløsning av inflammatoriske responser og vevsreparasjon. Arakidonsyre- og omega-3-fettsyremetabolitter spiller en viktig rolle i oppløsningen av inflammatoriske responser i andre organer [27-28]. Men rollen til disse inflammatoriske faktorene på hjernens immunsystem etter et slag må fortsatt bevises.

4.3 Vekstfaktorer

Økningen av vekstfaktorer etter iskemi bidrar til å etablere et miljø som bidrar til nervespirer, nevroutvikling, angiogenese, gliacelle-regenerering og matrise-reorganisering [35]. Inflammatoriske celler, nevroner og astrocytter kan alle produsere store mengder vekstfaktorer [36-37]. Vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), en nøkkelvekstfaktor for angiogenese etter cerebral iskemi, produseres av reaktive astrocytter [38]. Aktivering av astrocytter kan kreve matrisemetalloproteinaser produsert av nøytrofiler. Det kan sees at det er en sammenheng mellom inflammatoriske celler og angiogenese. Imidlertid kan tidlig iskemisk eller overdreven VEGF-ekspresjon forverre iskemisk skade [39].

5 Utsikter

Oppsummert kan man se at de inflammatoriske cellene i immunsystemet spiller en grunnleggende rolle i ulike stadier av cerebral iskemi. Basert på dagens forskningsstatus, selv om forholdet mellom sentralnervesystemet og immunsystemet fortsatt ikke er helt klart, er aktiveringen av immunsystemet virkelig et tveegget sverd med både fordeler og ulemper for iskemisk hjerneskade.

Den inflammatoriske responsen etter iskemi kan fremme forekomsten av cerebralt ødem og komprimere det normale hjernevevet rundt iskemi, og dermed forverre underskuddet av nevrologisk funksjon. Men i restitusjonsperioden etter hjerneslag spiller immunceller og inflammatoriske responser igjen en viktig rolle i vevsreparasjon. På dette stadiet har vi fullt ut innsett nødvendigheten og fordelene med antiinflammatorisk behandling for tidlig iskemisk hjerneslag. Men selv om antiinflammatorisk behandling i den akutte fasen kan redusere vevsskade, kan det også påvirke reparasjonsmekanismen til hjernevev, og dermed sette dets langsiktige utvinning i fare.

Siden det er få eksperimenter som undersøker effekten av antiinflammatorisk terapi på restitusjonsperioden for iskemisk hjerneskade, er det ingen klare data som beviser den post-iskemiske reparasjonsprosessen av antiinflammatorisk terapiintervensjon. Dette gir grunnlag for ytterligere forståelse av immunresponsen, fortsette å studere målrettede behandlinger for iskemisk hjerneskade, selektivt hemme skadevirkningene av inflammatoriske responser, og balansere nevrotoksisiteten og nevrobeskyttende effektene av inflammatoriske responser etter cerebral iskemi. fungerte som guide.

Hjerneslag er en sykdom med høy dødelighet og høy uførhet over hele verden. Selv om immunsystemet ikke er en tradisjonell forskningsretning for behandling av hjerneslag, gitt dets nære relasjon til sentralnervesystemet, gir det fortsatt en ny vei for fremtidig forskning på strategier for slagbehandling. For eksempel har klinikere erfart at statiner kan redusere antall makrofager i aterosklerotiske plakk som spiller en anti-inflammatorisk rolle, men vi må etablere en mer presis klinisk strategivei for å rimelig veilede bruken av statiner i den akutte fasen av hjerneslag.

Cistanche er den beste urten for iskemi-reperfusjonsskade

Cistanche inneholder en rekke aktive ingredienser som echinacoside og acteosid, som har vist seg å ha sterke antioksidanter og anti-inflammatoriske egenskaper. Når cerebral iskemi (manglende blodstrøm til hjernen) oppstår, kan det føre til akkumulering av skadelige frie radikaler og betennelse, noe som resulterer i celleskade og død. Når blodstrømmen gjenopprettes under reperfusjon, kan det forårsake ytterligere skade på hjernevev gjennom en inflammatorisk respons kjent som reperfusjonsskade. Cistanches aktive ingredienser kan bidra til å dempe disse skadelige effektene ved å nøytralisere frie radikaler og redusere betennelse, og dermed beskytte hjernevevet mot skade og forbedre utvinningsresultatene.

Zhang Ping, Ren Changhong, Ji Xunming, Zhu Yuhong

Fondsprosjekt: National Natural Science Foundation of China (81060102); Capital Health Development Research Project (første utgave 2011-1001-03)

Forfattertilknytning: Avdeling for nevrologi, The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University (Zhang Di, Zhu Yuhong), Kunming 650101, Kina; Institute of Hypoxia, Xuanwu Hospital, Capital Medical University (Ren Changhong, Ji Xunming)

Henvisning

［14］ Iadecola C, Anrather J. Immunologien til hjerneslag: fra mekanismer til oversettelse［J］． Nat Med,2011,17 ( 7 ) 796-808．

［15］ Yilmaz G, Granger DN. Leukocyttrekruttering og iskemisk hjerneskade［J］. Neuromolecular Med,2010,12( 2): 193-204．

［16］ Supanc V, Biloglav Z, Kes VB, et al. Rollen til celleadhesjonsmolekyler i akutt iskemisk slag［J］． Ann Saudi Med, 2011,31( 4): 365-370．

［17］ Huttemann M, Lee I, Grossman LI, et al. Fosforylering av pattedyrs cytokrom c og cytokrom c oksidase i reguleringen av celleskjebne: respirasjon, apoptose og menneskelig sykdom ［J］． Adv Exp Med Biol, 2012,748: 237-264．

［18］ Ginhoux F, Greter M, Leboeuf M, et al. Skjebnekartleggingsanalyse avslører at voksne mikroglia stammer fra primitive macrophages［J］. Science,2010,330( 6005): 841-845．

［19］ Neumann J, Saueraweig S, Ronicke R, et al. Microglia-celler beskytter nevroner ved direkte oppslukning av invaderende nøytrofile granulocytter: en ny mekanisme for CNS-immuneprivilegier［J］. J Neurosci,2008,28( 23): 5965-5975．

［20］ Mantovani A, Sica A, Locati M. Makrofagpolarisering blir myndig［J］. Immunity,2005,23( 4): 344-346．

［21］ Denes A, Vidyasagar R, Feng J, et al. Prolifererende fastboende mikroglia etter fokal cerebral iskemi hos mus［J］． J Cereb Blood Flow Metab, 2007,27( 12): 1941-1953．

［22］ Lindsberg PJ, Strbian D, Karjalainen-Lindsberg ML. Mastceller som tidlige respondere i reguleringen av akutte blod-hjernebarriereendringer etter cerebral iskemi og humorutslag［J］． J Cereb Blood Flow Metab, 2010,30 ( 4 ): 689-702．

［23］ Rao KN, Brown MA. Mastceller: mangefasetterte immunceller med ulike roller i helse og sykdom［J］． Ann NY Acad Sci, 2008,1143: 83-104．

［24］ Felger JC, Abe T, Kaunzner UW, et al. Dendritiske hjerneceller i iskemisk hjerneslag: tidsforløp, aktiveringstilstand og opprinnelse［J］． Brain Behav Immun, 2010,24( 5): 724-737．

［25］ Kokovay E, Li L, Cunningham LA. Angiogene rekruttering av pericytter fra benmarg etter hjerneslag［J］. J Cereb Blood Flow Metab, 2006,26( 4): 545-555．

［26］ Wan YY. Multi-tasking av hjelper-T-celler［J］． Immunology, 2010,130( 2): 166-171．

［27］ Spite M, Serhan CN. Nye lipidmediatorer fremmer oppløsning av akutt betennelse: virkningen av aspirin og statiner ［J］． Circ Res,2010,107( 10): 1170-1184．

［28］ Nathan C, Ding A. Ikke-løsende betennelse［J］. Cell, 2010,140( 6): 871-882．

［29］ Denes A, Vidyasagar R, Feng J, et al. Prolifererende fastboende mikroglia etter fokal cerebral iskemi hos mus［J］． J Cereb Blood Flow Metab, 2007,27( 12): 1941-1953．

［30］ Rappert A, Bechmann I, Pivneva T, et al. CXCR3-avhengig mikroglial rekruttering er avgjørende for tap av dendritt etter hjernelesjon ［J］． J Neurosci,2004,24 ( 39): 8500-8509．

［31］ Davalos D, Grutzendler J, Yang G, et al. ATP medierer den raske mikrogliale responsen på lokal hjerneskade in vivo［J］． Nat Neurosci,2005,8( 6): 752-758．

［32］ Taylor A, Verhagen J, Blaser K, et al. Mekanismer for immunundertrykkelse av interleukin-10 og transformerende vekstfaktor-beta: rollen til T-regulatoriske celler［J］． Immunology, 2006,117(4): 433-442．

［33］ Liesz A, Suri-Payer E, Veltkamp C, et al. Regulatoriske T-celler er sentrale cerebrobeskyttende immunmodulatorer ved akutt eksperimentelt hjerneslag［J］． Nat Med,2009,15( 2): 192-199．

［34］ Kamel H, Iadecola C. Hjerne-immune interaksjoner og iskemisk hjerneslag: kliniske implikasjoner［J］. Arch Neurol, 2012,69 ( 5): 576-581．

［35］ Carmichael ST. Å oversette grensene for hjernereparasjon til behandlinger: begynner å ikke bryte reglene［J］． Neurobiol Dis, 2010,37( 2): 237-242．

［36］ Hayakawa K, Qiu J, Lo EH. Bifasiske handlinger av HMGB1-signalering ved betennelse og restitusjon etter hjerneslag［J］． Ann NY Acad Sci,2010,1207: 50-57．

［37］ Li S, Overman JJ, Katsman D, et al. Et aldersrelatert spiring-transkriptom gir molekylær kontroll av aksonal spiring etter hjerneslag［J］． Nat Neurosci,2010,13 ( 12): 1496-1504．

［38］ Zhang ZG, Zhang L, Tsang W, et al. Korrelasjon av VEGF og angiopoietin-ekspresjon med forstyrrelse av blod-hjerne-barrieren og angiogenese etter fokal cerebral iskemi［J］． J Cereb Blood Flow Metab, 2002,22( 4): 373-392．

［39］ Manoonkitiwongsa PS, Schultz RL, McCreery DB, et al. Nevrobeskyttelse av den iskemiske hjernen av vaskulær endotelial vekstfaktor er kritisk avhengig av riktig dosering og kan bli kompromittert av angiogenese［J］． J Cereb Blood Flow Metab, 2004,24( 6): 693-702．