Netthinne- og hjernemikroglia i multippel sklerose og nevrodegenerasjon del 1

Abstrakt:

Microglia er de fastboende immuncellene i sentralnervesystemet (CNS), inkludert netthinnen. I likhet med hjernemikroglia er netthinnemikroglia ansvarlig for netthinneovervåking, og reagerer raskt på miljøendringer ved å endre morfotyper og funksjoner. Mikroglia blir aktivert i inflammatoriske responser ved nevrodegenerative sykdommer, inkludert multippel sklerose (MS).

Hjernen vår er et komplekst organ som inneholder et bredt utvalg av nevroner og nevrale kretsløp. Sammenkoblingene mellom disse strukturene er nøkkelen til hvordan minne fungerer. Når vi lærer noe nytt eller opplever noe nytt, lagrer hjernen tilsvarende informasjon i synapser mellom nevroner. Over tid blir forbindelsene mellom synapser gradvis styrket, som er langtidshukommelse.

Hvis sentralnervesystemet vårt er ute av balanse, vil det påvirke hukommelsen vår. Det vanligste eksemplet er hukommelsestap hos eldre. Denne tilstanden skyldes ofte død av nevroner og svekkelse av forbindelser mellom nevroner på grunn av aldring. I tillegg kan noen nevrologiske sykdommer også forstyrre hjernens normale funksjon, og dermed påvirke hukommelsen vår. Men disse problemene er ikke irreversible, og vitenskapelige metoder kan brukes til å forbedre og beskytte hukommelsen.

Vi kan fremme sentralnervesystemets helse og forbedre hukommelsen ved å gjøre endringer i livsstilen vår. Eksempler inkluderer regelmessig fysisk aktivitet, tilstrekkelig søvn, et sunt kosthold og hjerneøvelser. Disse tiltakene bidrar ikke bare til å opprettholde fysisk helse, men fremmer også hjernehelsen og reduserer tapet av nevrotransmittere, og forbedrer dermed hukommelsen.

Alt i alt er det en sterk sammenheng mellom sentralnervesystemet og hukommelsen. Vi bør ta hensyn til levevanene våre for å holde hjernen vår i gang så sunn som mulig og bruke dette som grunnlag for å opprettholde hukommelsen. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen vår. Cistanche kan forbedre hukommelsen betydelig fordi kjøttpasta er et tradisjonelt kinesisk medisinsk materiale med mange unike effekter, en av dem er å forbedre hukommelsen. Effekten av kjøttdeig kommer fra en rekke aktive ingredienser den inneholder, inkludert karboksylsyre, polysakkarider, flavonoider, etc. Disse ingrediensene kan fremme hjernens helse gjennom ulike kanaler.

Klikk vet korttidsminne hvordan du kan forbedre

Når de aktiveres av stressstimuli, endrer netthinnemikroglia morfologi og aktivitet, med gunstige eller skadelige konsekvenser. I denne gjennomgangen beskriver vi egenskaper ved CNS-mikroglia, inkludert de i netthinnen, med fokus på deres morfologi, aktiveringstilstander og funksjon ved helse, aldring, MS og andre nevrodegenerative sykdommer som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, glaukom, og retinitis pigmentosa, for å fremheve deres aktivitet i tilstanden. Vi diskuterer også motstridende funn i litteraturen og mulige måter å redusere inkonsekvenser i fremtiden ved å bruke standardisert metodikk, f.eks. automatiserte algoritmer, for å muliggjøre en mer omfattende forståelse av dette spennende forskningsområdet.

Nøkkelord:

Retina; mikroglia; nevrodegenerasjon; multippel sklerose; retinal mikroglia; mikroglia morfotype.

1. Introduksjon

Microglia er residente immungliaceller i sentralnervesystemet (CNS). De skifter dynamisk til ulike morfologier, som også har vært assosiert med spesifikke aktiveringstilstander som kan være relatert til nevrobeskyttende og/eller nevrotoksiske funksjoner som respons på stimuli, skade eller fornærmelse [1–6]. Disse morfologiske og funksjonelle endringene er avgjørende for å støtte et sunt CNS ved å bidra til homeostase [2,7,8]. Imidlertid har nye bevis begynt å vise involvering av mikroglia i sykdom der mikroglial dysfunksjon kan være forårsaket av sykdom og/eller forårsake utvidede sykdomsassosierte patologier [2].

Ikke desto mindre er den nøyaktige graden av involvering og mekanismer for hvordan mikroglia kan påvirke helse og sykdom ukjent og undersøkes for tiden. Formålet med denne gjennomgangen var å samle informasjon om egenskapene til CNS-mikroglia, inkludert de i netthinnen, med fokus på deres aktiveringstilstander, morfologi og funksjon, om helse og sykdom. I den første delen har vi samlet en omfattende beskrivelse av hovedtrekkene til mikroglia i det generelle CNS og netthinnen.

Vi forklarer også noen av mikrogliale forandringer som skjer gjennom normal utvikling og aldringsprosessen. I neste avsnitt diskuterer vi den nåværende forståelsen av multippel sklerose (MS) som en autoimmun sykdom, de overraskende vanlige okulære manifestasjonene av MS, mikroglia ved MS og til slutt mikroglia ved andre nevrodegenerative sykdommer. Til slutt gir vi innsikt i hvorfor det kan være motstridende funn om egenskapene til CNS og retinal mikroglia. Her foreslår vi forskjellige metoder for eksperimentering som å bruke automatiserte algoritmer i lys av å produsere mer avgjørende og konsistente resultater.

2. Microglia

CNS består av flere forskjellige typer celler, hvorav 5–10 % er mikroglia, de fastboende immuncellene [9]. Microglia ble opprinnelig antatt å eksistere som hvilende eller "hvilende" celler som kontinuerlig undersøker mikromiljøet deres for stimuli eller skade som kan være skadelig [5]. Motsatt har nyere funn foreslått forklaringer på deres dynamiske egenskaper. Mikroglia kan skifte til forskjellige morfologiske tilstander, referert til som morfotyper. Hver morfotype har blitt korrelert til forskjellige aktiveringstilstander, som også har vært assosiert med unike funksjoner som kreves for å bevare et fysiologisk "normalt" miljø [5].

Når mikroglia er aktivert fra hviletilstanden, kan de differensiere seg videre til to hovedfenotyper: M1 og M2 [6]. Selv om det er mangel på forståelse av de spesifikke mekanismene som induserer denne differensieringen, har M1 og M2 mikroglia også vært assosiert med distinkte cytokiner, kjemokiner og trofiske faktorer [6]. Pro-inflammatoriske responser er assosiert med den "klassisk" aktiverte M1-mikrogliaen, som oppmuntrer til nevroinflammasjon som en respons på fornærmelse eller skade, skaper et nevrotoksisk miljø og fjerner dysfunksjonelle fragmenter av cellulært rusk [6]. Dette kan oppstå som et resultat av inflammatoriske faktorer som interleukin-1ß (IL-1ß), tumornekrosefaktor-alfa (TNFalpha) og induserbar nitrogenoksidsyntase (iNOS) [6,10] .

Motsatt er de "alternativt" aktiverte M2-mikroglia notorisk ansvarlige for antiinflammatoriske responser som oppmuntrer til nevrobeskyttende og gjenopprettende prosesser [6,10]. Mer nylig er det funnet minst tre flere subfenotyper av M2-typen (M2a-c) [11] der M2a-typen, mer spesifikt, utskiller antiinflammatoriske faktorer som IL-10 og insulin-f.eks. som vekstfaktor-1 (IGF-1), som fremmer fjerning av cellerester og nevrobeskyttelse [6,11,12].

M2b sies å bli stimulert av inflammatoriske faktorer som IL-1ß og lipopolysakkarider (LPS), som også kan øke uttrykket av IL-10 [11]. Disse M2b mikroglia har blitt funnet å ha fagocytiske egenskaper i hjerner modellert for Alzheimers sykdom (AD) og uttrykker høye nivåer av CD64 [11]. M2c "erverver deaktivering" av IL-10 eller glukokortikoider, og øker i sin tur uttrykk for vekstfaktorer som TGFß [11]. Til tross for disse forskjellene, er M1- og M2-aktivering funksjonelt nødvendig for å garantere fjerning av dysfunksjonelle celler eller skadelige aggregater av cellulært rusk [6]. M1 mikroglia er vanligvis involvert i fjerning av celleavfall, og denne inflammatoriske responsen må kontrolleres av M2 mikroglia for å unngå unødvendig langvarig betennelse [6].

Ofte i patologiske prosesser kan den typiske balansen mellom M1 og M2 polarisering sett under normale forhold bli påvirket [6]. Dette kan resultere i clearance av friske celler på grunn av overdreven M1-inflammasjon og M20s dempende effekt av M1s kan bli overveldet og forårsake ytterligere skade [6]. Dette forekommer ofte ved nevrodegenerative sykdommer, og derfor har noen terapeutiske kandidater som retter seg mot M1- og M2-polarisering blitt foreslått [13]. Til tross for dette er det også nye bevis som tyder på at M1/M2-polarisasjonen kan være utdatert. Den ble først introdusert og brukt for å imøtekomme enklere metoder for datatolkning [14].

Imidlertid har nyere teknologiske fremskritt avslørt overlappende morfologiske og genetiske egenskaper mellom M1/M2-typer, noe som tyder på et behov for å revurdere mikroglia-typer [14]. Nylig har sykdomsassosiert mikroglia (DAM) også blitt anerkjent som en unik mikrogliatype sett ved sykdom [14]. DAM er preget av mikroglia som uttrykker lave nivåer av overvåkende og homeostatiske gener og høye nivåer av markører assosiert med degenerasjon som utløsende reseptorer uttrykt på myeloide celler 2 (TREM2) [14,15].

Når det gjelder morfologi, er det omtrent fem hovedmikrogliale morfotyper som har blitt gjenkjent, inkludert de forgrenede, hyperforgrenede, aktiverte, amøboid- og stavtypene. Under ikke-primede eller "inaktive" forhold ser mikroglia ut som "forgrenet". De er fordelt jevnt som en "mosaikk", der hver består av en liten og rund cellekropp som er festet til flere tynne og lange prosesser som hele tiden forlenges og trekkes tilbake for å lette deres overvåkingsfunksjoner (Figur 1) [2,5,16] .

Eksperimentell in vivo-avbildning av hjernen har vist at disse dynamiske prosessene kommer i nærheten av nevroner, glia og blodkar, noe som tyder på at mikroglia aktivt samarbeider med andre deler av cortex for å opprettholde et fysiologisk normalt CNS-miljø [17]. Noen ganger kan forgrenede mikroglia gjenkjenne mikromiljøendringer og reagere ved å endre seg til "hyperforgrenede" mikroglia typisk definert av mer tallrike prosesser som er lengre og tykkere, festet til større, lobulære og uregelmessig formede cellekropper (Figur 1) [16,18 ]. De fleste typer primede "ikke-forgrenede" mikroglia, inkludert hyperforgrenede celler, er spredt i CNS i en uregelmessig og "klynget" distribusjon [2].

Hyperforgrenede mikroglia kan også skifte til den aktiverte formen ved eksponering for betydelig skadelige stimuli, som også har lignende cellekropper som hyperforgrenede celler, mens de har mye færre prosesser som er tykkere og kortere (Figur 1) [2,16,19] . Når skadelige stimuli er omfattende forlenget, kan aktiverte mikroglia forvandles til "amoeboid" tilstand med en rundere, større og mer regelmessig formet celle og svært få eller ingen prosesser (Figur 1) [16,18]. En nylig gjenoppdaget morfotype er "stav" mikroglia karakterisert ved en lang, pølseformet cellekropp med noen få prosesser som kanskje ikke alltid strekker seg utover lengden av forgrenede mikroglia (Figur 1) [20,21].

Selv om nye bevis har vist stavmikroglia som lokaliserer seg nær nevroner og justerer seg langs nervefibrene, er deres eksakte funksjon ennå ikke oppdaget [20–23]. Den siste typen er amøboide mikroglia, ofte referert til som fagocytttypen som beveger seg til skadestedet og fagocyterer døde eller døende nevroner og celleavfall (Figur 1) [5,24]. Nylig fremkommende bevis har ført til en teori om at de hyperforgrenede, aktiverte og stavmorfotypene kan være "overgangsformer" som eksisterer mellom de forgrenede og amøboid tilstandene [5,25].

2.1. Netthinnemikroglia

Netthinnen er en viktig del av CNS. På grunn av dens transparente natur for lys, er det mulig å bruke mindre invasive og høyoppløselige bildebehandlingsmodaliteter for å visualisere netthinnen [26,27]. Det er overveiende kjent for sitt engasjement i å konvertere lysenergi til elektriske signaler [28]. Hos mennesker utvikler netthinnen seg fra den første måneden embryologisk til slutten av det første året, med opprinnelse fra nevroectodermen [28,29]. Netthinnen består av flere distinkte lag med det innerste laget av retinal nervefiberlaget (RNFL), deretter ganglioncellelaget (GCL), det indre plexiformlaget (IPL), det indre kjernelaget (INL), det ytre plexiformlaget. (OPL), det ytre kjernelaget (ONL) og det siste laget retinalt pigmentepitel (RPE) (Figur 2) (29] Gjennom disse lagene eksisterer det flere typer celler, inkludert amakrine celler, Muller-celler, astrocytter, horisontale celler , stav- og kjeglefotoreseptorer og bipolare celler, som alle også kan finnes i resten av CNS [29].

Omtrent 0,2 % av de totale netthinnecellene er laget av mikroglia, hvorav 50 % vanligvis befinner seg i IPL mens resten er i OPL (Figur 2) [2]. Gjennom utvikling og homeostase beveger mikroglia seg dynamisk gjennom de forskjellige lagene i netthinnen, selv om de unngår ONL [2]. Videre har mange netthinnesykdommer og netthinneskademodeller vist at mikroglia kan migrere mot degenerasjonsregionen, bli aktivert og spre seg [30,31], som beskrevet mer detaljert senere. Selv om både netthinne- og hjernemikroglia er utviklet fra den primitive plommesekken, kan utseendet til hver morfotype variere avhengig av regionen i CNS [10].

For eksempel har mikroglia i striatum, hippocampus og frontal cortex større cellekropper med flere prosesser sammenlignet med de i cerebellum [32]. I tillegg er det bevis på at distinkte lag av hjernebarken inneholder mikroglia av forskjellige størrelser [32]. Morfotype-utseende kan også variere avhengig av metodene som brukes eller disseksjonsaksene. For eksempel kan forgrenede mikroglia vises horisontalt forgrenet, som i en tverrsnittsobservasjon fremstår som én horisontalt lang celle, mens i en helmontert observasjon fremstår som og som den tidligere nevnte standard morfologiske beskrivelsen av forgrenede mikroglia [2,33 ].

Når mikroglia er primet og blir hyperforgrenet, strekker prosessene deres radialt og når over forskjellige lag, noe som er mer visualiserbart i tverrsnittsdisseksjon sammenlignet med observasjoner på hele monteringen [2,33]. Til tross for disse forskjellene har netthinne- og hjernemikroglia blitt funnet å dele uttrykket av flere transkripsjonsfaktorer [2]. Tallrike studier har også vært i stand til å observere hver morfotype i både hjernen og netthinnen [2,4,5,22,33,34]. Imidlertid er det fortsatt ikke klart om hver morfotype i begge CNS-regionene deler de samme egenskapene [2].

2.2. Molekylære markører og stimuli som påvirker mikroglial morfologi

I likhet med hjernen kan individuelle mikroglia-morfotyper i netthinnen skyldes mikrogliale responser på forskjellige cytokiner, kjemokiner eller skadeassosierte molekylære mønstre som er tilstede i mikromiljøet, noe som tyder på heterogenitet i mikroglial genetisk uttrykk [9]. For eksempel sies forgrenede mikroglia å ha høye uttrykk av P2RY12, som ofte er assosiert med overvåkingsfunksjoner, mens amøboide mikroglia har vist seg å uttrykke høye nivåer av CD68 - en beryktet markør for fagocytose [35,36].

Differensielle ekspresjonsnivåer av mikrogliale ionekanaler og overflatereseptorer kan også samhandle med slike molekyler (f.eks. cytokiner) i mikrogliale mikromiljø, noe som resulterer i mikrogliale endringer inkludert tetthet, romlig fordeling, aktiveringstilstand og morfotype, og sykdomspatogenese [9,37]. For eksempel er transformerende vekstfaktor beta (TGFß) et viktig mikroglialt cytokin, pleiotropisk involvert i den fysiologiske utviklingen av retinale nevroner og kar [37]. Ma et al., observerte iba-1 positive mikroglia, fra helmonterte netthinner av tamoxifen-indusert ablasjon av TGFßR2 (TGFß-reseptor) i 2-måned gamle Cx3cr1CreER/+, Tgfbr2flox/flox-mus [37 ].

Mikroglialmorfologien virket forgrenet 1 dag etter TGFßR2-ablasjon (PTA), som deretter ble mindre forgrenet med "stubbete" prosesser etter 2–5 dager PTA og til slutt dukket opp med lange prosesser som ble justert langs netthinnens blodårer med 3–10 uker PTA [37]. Sanntidspolymerasekjedereaksjon (RT-PCR)-analyser av TGFßR2-ablaterte retinale mikroglia avslørte redusert ekspresjon av vekstfaktorer (f.eks. BDNF, PDGFA) og økt ekspresjon av inflammatoriske aktiveringsmarkører (f.eks. MHCII, CD68). Dette var ikke observerbart i friske mikroglia.

I tillegg, mens de TGFßR2-ablaterte dyrene ikke viste noen effekter på retinalvaskulaturen, opplevde de retinal tynning og forsterkede rater av patologisk koroidal neovaskularisering som respons på skade [37].

2.3. Ekstracellulære vesikler: Effekter på mikroglia

Retinal (og hjerne) mikroglia utskiller også ekstracellulære vesikler (EV), som er membranbundne partikler sammensatt av mRNA, miRNA, DNA, cytokiner, lipider og proteiner, sett på som en biopsi av dens opprinnelsescelle [6,38,39] . EV-er er involvert i celle-til-celle-kommunikasjon ved å transportere deres nevro-beskyttende/toksiske komponenter som respons på intracellulære og ekstracellulære signaler når de beveger seg gjennom blodstrømmen og cerebrospinalvæsken (CSF) for å nå andre celler i nær og fjern nærhet [6, 38,39].

EVs include exosomes and exosomes, which consist of apoptotic bodies and microvesicles [39]. Firstly, many endosomal vesicular bodies fuse to form exosomes (40–160 nm in size) which are then released for intercellular communication [39]. Secondly, microvesicles instead originate from the plasma membrane undergoing outward budding (100–1000 nm) [38]. Finally, apoptotic bodies are >1000 nm i størrelse og form gjennom membranblebbing av desintegrerende, f.eks. retinal mikroglia [38]. Komponenter av apoptotiske legemer som fosfatidylserin modulerer mikroglial fagocytose [38,39]. Som et resultat av disse forskjellige funksjonene har mikrogliale elbiler nylig begynt å bli undersøkt for nevrodegenerative sykdommer.

2.4. Microglia og aldring

Mikrogliaceller i netthinnen til nyfødte og postnatale rotter har en rund eller amøbisk form og viser pseudopodale prosesser involvert i fagocytose av cellerester og utviklingssynapseremodellering [2]. Stadig, når den andre og tredje uken av den postnatale perioden nærmer seg, blir mikroglialcellelegemer mindre med fine forgreninger [2], forutsatt en sterkt forgrenet fenotype med fremgangen i hjernens utvikling [40]. Denne progresjonen gjenspeiles også i hjerneregioner, inkludert lillehjernen, noe som antyder at mikroglia er aktivt involvert gjennom modningen av CNS.

En studie undersøkte kortikale mikroglia egenskaper hos gamle voksne (24 måneder) og unge voksne mus (6 måneder) for å finne redusert mikroglial tetthet og uregelmessig fordelte klynger [41]. Imidlertid har netthinnemikroglia-studier avslørt noen motstridende resultater.

For det første ble lignende aldersgrupper av mus som den forrige studien undersøkt (18–24 måneder vs. 3–4 måneder) for å finne at de eldre voksne hadde signifikant forhøyet retinal mikroglia tetthet sammenlignet med den for yngre voksne mus [42]. Dette antyder at mikrogliale responser på aldring kan være regionspesifikke. Ytterligere inspeksjon av netthinneavbildning i sanntid viste at de fleste av de gamle voksne mikrogliaene så ut til å ha færre og kortere prosesser, noe som tyder på aktiverte eller amøbiske mikroglia, enn de hos de unge musene [42].

Disse ble funnet å være ordnet i en mosaikkfordeling. En nyere studie så på de morfologiske og markørekspresjonsforskjellene til helmonterte retinale mikroglia hos gamle (15 måneder) og unge (alder ikke spesifisert) mus [43]. I motsetning til resultatene fra Damani et al., fant denne studien ingen signifikante forskjeller i iba-1 positiv retinal mikroglia-celletetthet og område dekket av prosessene mellom de to aldersgruppene, mens cellesomaområdet i OPL, IPL, NFL, og GCL og antall vertikale prosesser hadde økt betydelig [42,43].

I tillegg uttrykte de unge mikrogliacellene stort sett P2RY12 og ingen CD68, mens de gamle mikrogliaene var CD68+ og virket amøbiske [43]. Disse resultatene antyder i stedet at med aldring kan mikroglia endre deres morfologier og genetiske profil for å imøtekomme aldringsprosessen [43]. FernándezAlbarral et al. avslører imidlertid ikke nøyaktig alder, arter av mus eller kvantifiseringsmetodene som er brukt. Slike forskjeller mellom studiene kan påvirke resultatene.

Eldrede mikroglia blir mindre dynamiske, og viser betydelig langsommere prosessbevegelser sammenlignet med de i deres yngre kolleger, noe som sannsynligvis kompromitterer deres evne til kontinuerlig å kartlegge og samhandle med miljøet deres [42]. Post-mortem hippocampus og kortikale undersøkelser i "unge", "midt" eller "gamle" (20–69 vs. 70+ vs. 90+ år gamle) voksne avslørte mer regionspesifikke mikrogliale responser på aldring [4]. Stavformede mikroglia ble funnet å være betydelig mer rikelig i "midten" sammenlignet med "unge" voksne, selv om dette bare ble sett i hippocampus, mens de "gamle" voksne bare hadde signifikant stavøkning i hippocampus [4]. Andre kortikale og hippocampale studier fant lignende mikrogliale trender med alderen, noe som tyder på at eldre mikroglia kan ha reduserte overvåkingsevner som kreves for å opprettholde et sunt CNS, noe som igjen kan øke risikoen for å utvikle nevrodegenerative sykdommer [44–46].

De myeliniserte aksonene til nevroner er et essensielt trekk ved CNS som muliggjør effektiv aksjonspotensialkonduktans [47]. Mens myelin produseres av mange oligodendrocyttceller, gjennomgår det konstant fornyelse, og myelinrester blir direkte fjernet og indirekte erstattet av mikroglia [47,48]. Imidlertid har det blitt foreslått at endringer i myelinavfallsdannelse med aldring også kan resultere i aldersrelatert dysfunksjon av CNS-immunceller som mikroglia [49]. Derfor er det med alderen flere svekkede myelinassosierte molekyler, og en høyere myelinproteinomsetningshastighet er nødvendig [49].

Dette fører til økt myelinnedbrytningshastighet, noe som forårsaker tyngende myelinakkumulering, som deretter danner uløselige lysosomale aggregater i mikrogliaceller [49]. TREM2 uttrykkes på mikrogliale celleoverflatemembraner; Imidlertid kan dens mangel eller mutasjon resultere i sykdom forårsaket av overdreven demyelinisering [50]. Poliani et al. funnet at "aldrede" TREM2-mangelfulle hjerner hadde demyelinisering med dystrofiske og amøbiske mikroglia [50]. Det sies også at TREM2-positive amøbiske mikroglia deretter kan forvandles til forskjellige former ettersom den begynner å produsere faktorer som TNF og IL-1, som anses å være "pro-regenerative" faktorer [48 ].

Dermed blir den ekstracellulære matrisen modifisert for å utløse modifisering av den ekstracellulære matrisen for å tiltrekke og aktivere oligodendrocytt-forløperceller (OPCs) som deretter remyeliniserer aksonet [48]. Videre ble det funnet at sunne mikrogliale responser på demyelinisering øker ekspresjonen av gener assosiert med aktivering, fagocytose og lipidmetabolisme, mens den fra TREM2-mangelfulle mikroglia ikke ble funnet å [50]. Andre studier har vist at selv om fjerning av rusk ved mikroglial fagocytose er mer signifikant med økningen i alder, var "yngre" myelinfagocytose mer dyktig enn med "eldre" myelin [51]. Disse aldersrelaterte endringene var også korrelert med den hyppigere forekomsten av "dystrofiske" ikke-forgrenede mikroglia [51]. Det er ennå ikke mange undersøkelser av myelinrelatert retinal mikroglial fagocytose, muligens på grunn av mangel på myelin i selve netthinnen.

Med aldring blir mikroglialpopulasjonene dystrofiske og gjennomgår strukturelle og morfologiske endringer. Cytoplasmaet begynner å fragmentere, og celleprosessene deres mister gradvis de fine forgreningene og viser sfæroidale hevelser [52]. I tillegg begynner deres konstitutive mikrogliale funksjon å avta og viser unormale mikrogliale skaderesponser. Disse endringene, kombinert med aldringsendringer i molekylære og genuttrykk i mikroglia, resulterer i deres reduserte evne til å opprettholde homeostase i immunmiljøet, og dette kan bidra til nevronale svekkelser, kognitiv tilbakegang og aldersrelaterte sykdommer [5,27,53– 55].

2.5. Genetiske faktorer: Effekter på aldrende mikroglia

Alder er en velkjent risikofaktor for nevrodegenerative sykdommer [56–58]. Derfor har endringen av genuttrykk i den aldrende netthinnen blitt av betydelig interesse. For eksempel, Chen et al. undersøkte det totale retinale RNA fra 3-måneds- og 20-måned gamle C57BL/6-mus [57]. Med økningen i alder ble 298 gener, inkludert de relatert til stressrespons og glykoproteinsyntese, oppregulert mer enn to ganger mens 137 gener, inkludert de relatert til immun- og forsvarsresponser, også hadde blitt nedregulert mer enn to ganger [57 ].

I tillegg viste RT-PCR-analyser økninger i inflammatoriske cytokin-, kjemokin- eller komplementaktiveringsassosierte gener, for eksempel kjemokin (CC-motiv) ligand 2 (CCL2), CCL12 eller komplementkomponent 3 (C3) [57]. Forfatterne antok da at dette kan reflektere mikroglial aktivering, som ble støttet av den immunohistologiske observasjonen av isolectin B4+ amøboid mikroglia kun i IPL av gamle mus [57]. En annen studie var i stand til å spesifikt undersøke transkripsjonsendringer i den aldrende netthinnemikrogliaen ved å sammenligne RNA ekstrahert fra isolerte netthinnemikroglia av 3-, 12-, 18- og 24-måned- gamle C57BL/6 mus [58].

Totalt 719 differensielt uttrykte gener ble identifisert og var funksjonelt assosiert med mikroglial immunregulering, f.eks. IL3 og IL7, angiogenese, f.eks. vaskulære endotelvekstfaktorer, og trofiske vekstfaktorer, f.eks. neurotrofin [58]. Interessant, i likhet med Chen et al., økte ekspresjon av C3, et gen assosiert med aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD), med alderen, noe som antydet at senescensassosierte retinale mikroglia transkripsjonelle endringer kan bidra til AMD-patogenese [58].

3. Multippel sklerose

3.1. Multippel sklerose

Multippel sklerose (MS) er en kronisk inflammatorisk sykdom i CNS, som påvirker omtrent 100000 pasienter i Storbritannia og 2500000 pasienter globalt [59]. Interessant nok kan det påvirke opptil tre ganger så mange kvinner som menn, med en gjennomsnittsalder for debut i tidlig voksen alder [60]. Mens de første registreringene av patofysiologiske trekk relatert til MS dateres tilbake til 1838, ble deres patologiske og kliniske presentasjoner først identifisert som "MS" i 1863 av Jean-Martin Charcot [61].

Siden den gang har de komplekse patologiene til MS blitt avslørt. Hyppig forekommende symptomer på MS involverer øyebanen som RNFL-tynning, optisk neuritt (ON) preget av inflammatorisk skade på synsnerven og uveitt preget av intraokulær betennelse i glasslegemet, netthinnen og uvealkanalen [62–66]. Det er også rapportert at slike netthinneforandringer kan forekomme før endringer i resten av CNS ved mange nevrodegenerative sykdommer, inkludert MS [26].

Disse nylige funnene har ført til stor interesse for netthinneforskning. Til tross for de komplekse prosessene involvert i MS-utvikling, er det en sykdom definert av autoimmune responser gjennom aktivering av immunceller som T-lymfocytter, B-lymfocytter, mikrogliaceller og makrofager, demyelinisering, remyelinisering og nevrodegenerasjon [12,67–69].

En velkjent hypotese om MS er at den utvikler seg gjennom to hovedfaser. For det første medierer T-celler og B-celler inflammatoriske responser ved å frigjøre cytokiner som induserer aktivering av inflammatoriske celler som mikroglia bak en "lukket" blod-hjerne-barriere (BBB) ​​[68,70–72]. Kronisk betennelse kan da resultere i mitokondriell dysfunksjon, som forårsaker energimangel. For det andre overstyres de nevrobeskyttende signalene, noe som svekker evnen til å reparere demyelinisering, skadede aksoner og nevrodegenerasjon [68,70]. Som et resultat er det betydelige blokkeringer av aksonal konduktans, hvorved pasienten til slutt sitter igjen med irreversible lesjoner i CNS som BBB, noe som får den til å bli "lekk" [68]. Dette forblir imidlertid en teori på grunn av nyere bevis som viser at noen pasienter reagerer bedre på terapeutiske midler som retter seg mot B-celler i motsetning til de som retter seg mot T-celler [70]. Selv om det har vært flere undersøkelser med stadig utviklende metoder, er det mangel på konsensus på grunn av motstridende vitenskapelige resultater [73].

3.2. Undertyper av multippel sklerose

Det er et spekter av alvorlighetsgrad for symptomer og progresjonshastigheter, noe som gjenspeiler heterogeniteten til MS [70]. Den tidligste presentasjonen av MS-pasienter kan gjenkjennes som et klinisk isolert syndrom (CIS) [67]. CIS-pasienter har monofasiske og monofokale symptomatiske episoder, og opplever for eksempel ataksi, fotofobi eller areflexia, som varer mellom 24 timer etter 3 uker [67]. Primær progressiv MS (PPMS) rammer rundt 15 % av MS-pasientene som vanligvis opplever en jevn og progressiv nedgang i helse [74]. Progressiv residiverende MS (PRMS) er den minst vanlige formen for MS, som bare rammer rundt 5 % av pasientene som opplever en jevn nedgang i helse med uventede topper av forverring og bedring [74]. Residiv-remitterende MS (RRMS) er en mer vanlig form, og rammer 80–90 % av pasientene som opplever uforutsette økninger av funksjonshemming [70].

Vanligvis blir disse økningene etterfulgt av fullstendige restitusjoner, men etter hvert som pasienter eldes og går videre til senere stadier, blir disse restitusjonene mer delvise [70,74]. Dette kan rettferdiggjøres av at mange RRMS-pasienter fortsetter å utvikle sekundær progressiv MS (SPMS), hvor pasienter kan oppleve færre stigninger i svekkelse og begynne å etterligne sykdomsforløpet til PPMS [70,74]. Nylig har bredere interesser i genetiske studier gjort det mulig å gjenkjenne MS-spesifikke alleler og genvarianter, spesielt gjennom den genomomfattende assosiasjonsstudien [70,75]. Store mengder data har rommet mer sofistikerte analyser som avslørte at spesifikke genvarianter var korrelert til de ulike typene MS [76]. Disse genvariantene ble hovedsakelig funnet fysisk og funksjonelt nær immunmodulerende gener assosiert med MS-patogenese [70,75].

Til tross for dette er profilene til disse undertypene kun beskrivende ettersom det mangler tilstrekkelig bevis for å gjøre nøyaktige patofysiologiske distinksjoner [77]. For eksempel opplever en stor andel av MS-pasienter asymptomatiske faser der MS-assosierte lesjoner og andre patofysiologiske endringer kan forekomme stille [78]. Noen post-mortem hjernestudier har til og med vist at det var særegne MS-assosierte patologier sett hos forsøkspersoner som hadde blitt ansett som "friske" i løpet av livet [78]. Mer nylig har referanser til disse undertypene derfor utviklet seg, og skiller mellom sykdomsaktivitet eller ingen sykdomsaktivitet med detaljer om "svingninger" eller jevn progresjon og observasjoner av nye CNS-lesjoner [77].

For more information:1950477648nn@gmail.com