Empagliflozin hos voksne med kronisk nyresykdom (CKD): nåværende bevis og plass i terapi

Abstrakt:Kronisk nyre sykdomretningslinjer og sykdomsmodifiserende terapi har sett et dramatisk skifte de siste 5 årene. SGLT2-hemmerklassen av medisiner har blitt slynget fra hyperglykemibehandlingsmedisiner tilkardiovaskulær og nyresykdomforbedringsterapier. Flere forsøk ser på dedikertekardiovaskulære og nyre-endepunkterhar gitt gode resultater. Denne anmeldelsen vil fokusere på empagliflozin og den spennende reisen den har tatt langs denne veien. Empagliflozin er studert forhyperglykemi, kardiovaskulær, ogendepunkter for hardt nyreutfall. Bådepasienter med diabetesog uten har blitt grundig studert og vist overraskende resultater. De viktigste implikasjonene for pasienter på empagliflozin vil bli vist. Fremtidige studier og retninger er svært forventet å legge til den økende kunnskapen om SGLT2-hemmerklassen, samt oppdage muligheter for nye sykdomstilstander å dra nytte av empagliflozin.

Nøkkelord: empagliflozin, SGLT2,Kronisk nyre sykdom, hjerte-og karsykdommer, diabetes, nyresykdom i sluttstadiet

KLIKK HER FOR Å VITE EN NY URTEFORMULERING AV CISTANCHE FOR CKD-BEHANDLING

Introduksjon

Hyperfiltreringer drivkraften som fører nefroner til glomerulosklerose og til slutt resulterer iKronisk nyre sykdom(CKD) og sluttstadietnyresykdom(ESKD). Det har derfor vært intuitivt at avtagende hyperfiltrering er hovedparadigmet for å bremse utviklingen av CKD.

For litt over 2 tiår siden var vi først vitne til landemerkestudiene som involverte en klasse medikamenter, renin-angiotensin-aldosteron-hemmere (RAASi) som tok for seg dette paradigmet og banet vei for hvordan vi har behandlet pasienter med diabetisk nyresykdom (DKD) , som et middel til å bremse progresjon av CKD. Siden den gang har dette rommet vært stille inntil den nylige introduksjonen av en ny klasse av terapeutika, natrium-glukose co-transporter 2-hemmere (SGLT2i). USAFood and Drug Administration(FDA) godkjente den første SGLT2ii tidlig i 2013, etterfulgt av rapporten om obligatoriske sikkerhetsstudier for kardiovaskulære utfall. Samlet sett viser forsøkene rapportert til dags dato at SGLT2i ikke øker kardiovaskulær (CV) risiko. Flere av disse SGLT-2i har vært assosiert med klinisk betydningsfulle reduksjoner i alvorlige kardiovaskulære hendelser (MACE) og CV-død. Reduksjon av dødelighet av alle årsaker ble demonstrert av empagliflozin, og andre SGLT2i sikkerhetsstudier rapporterte reduksjoner i kongestiv hjertesvikt (CHF). I disse studiene var det en imponerende reduksjon i risikoen for harde nyre-endepunkter (ESKD, behov for dialyse eller dobling av serumkreatinin [DSC] eller død), med relative risikoreduksjoner mellom 40 % og 24 %.1,2 Disse reduksjoner, sammen med effekten av SGLT2i på hjerteutfall, er mye større enn de oppnådd med RAASi. I de tidligere CV-sikkerhetsforsøkene var nyreendepunkter enten sekundære eller kun utforskende. Flere studier har blitt publisert siden, som ser på spesifikke nyreendepunkter.1,2 Denne gjennomgangen vil fremheve farmakologien, sikkerheten og effekten, og nøkkelfunnene fra de nylige SGLT2i-studiene, spesielt Empagliflozin, og den siste utviklingen.

Farmakologi av natrium-glukose-kotransporter (SGLT)

Nyreglomeruli filtrerer normalt ca. 120–180 gram glukose fra plasma hver dag, men mindre enn 0,5 gram skilles ut i urinen. Glukose er kjent for å bli fritt filtrert i glomerulus og deretter reabsorbert i den proksimale convoluted tubuli (PCT). Den maksimale reabsorpsjonskapasiteten for nyreglukose (TmG) er beregnet til 375 mg/min og glukose filtreres ved 125 mg/min eller 180 mg/dag, i gjennomsnittsmennesket (forutsatt en normal estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR)). Dessuten oppstår glukosuri når glykemi overstiger 180 mg/dL hos pasienter med type 1 eller type 2 diabetes mellitus, og dette fenomenet utvikles fordi den filtrerte glukosebelastningen overstiger TmG som fører til glukosuri.

I nyrefysiologi kan ikke glukose reabsorberes gjennom PCT-veggene, så det krever assistanse av glukosetransport av kotransportører som er tilstede i PCT. Natriumglukose-kotransportørene, SGLT1 og SGLT2 er medlemmer av SLC5-genfamilien, en underavdeling av natrium-kotransportører. SGLT1 kommer hovedsakelig til uttrykk i tynntarmen og i mindre grad i nyrene, spesielt i cortex, mens SGLT2 er tilstede i nyrecortex.3 SGLT2 er tilstede i det første og andre segmentet (S1 og S2) av PCT og er ansvarlig for 90 % av reabsorpsjonen av glukose. SGLT1 er for det meste til stede i den luminale membranen til S3-segmentet.4 Denne kotransportøren i S1 har høy kapasitet/lav affinitet, mens den i S2 og S3 har en høyaffinitet og lavkapasitets glukose/galaktose-kotransportør. SGLT-proteinene engasjerer Na/K ATPase-pumpen lokalisert i den basolaterale membranen, noe som fører til en nedgang i den intracellulære natriumkonsentrasjonen og oppnår en natriumgradient som genererer en nedoverbakkegradient for å transportere ett glukosemolekyl mot den oppoverbakke glukosegradienten i den apikale membranen til PCT. . Forholdet mellom natrium og glukose-kotransport inne i cellen er 1:1 og 2:1 for henholdsvis SGLT2 og SGLT1.5 Dette overføres deretter til blodet av glukosetransportørene, GLUT1 og GLUT2 som er tilstede på den basolaterale membranen til PCT.

SGLT2i er en klasse legemidler som fremmer nyreutskillelsen av glukose ved å indusere glukosuri, redusere både TmG og terskelen for glukosereabsorpsjon, og selv om de ikke er førsteklasses midler for behandling av type 2 diabetes, har de blitt en viktig komponent i behandlingen av pasienter med diabetes, så vel som hos pasienter med hjertesvikt og CKD, som beskrevet nedenfor

SGLT2 inngriper i reabsorpsjonen av 90 % av filtrert glukose, men SGLT2i øker bare glukosuri med omtrent 50 % av den filtrerte glukosebelastningen. Dette fenomenet finner sted fordi SGLT1 hovedsakelig lokalisert i S2 og S3, opererer under sin maksimale transportkapasitet gitt det faktum at SGLT2 allerede reabsorberte 90 % av den filtrerte glukosen.4 Så når SGLT2 hemmes, resulterer dette i levering av en stor belastning av glukose til SGLT1-transportøren som på det tidspunktet har full reabsorpsjonskapasitet, noe som kan forklare hvorfor vi ser mindre enn 50 % av den filtrerte glukosen i urinen. Foreløpig er SGTL2i legemiddelklasser ikke godkjent for bruk hos pasienter med type 1 diabetes mellitus. Det er frykt for metabolsk acidose og mulig ketoacidose ved eksponering for SGLT2i. Disse pasientene er ikke inkludert i de store studiene og dataene kan ikke ekstrapoleres til denne gruppen.

Empagliflozin farmakologiske egenskaper

Empagliflozin is an SGLT2 inhibitor with a higher selectivity for SGLT2 over SGLT1 (over >2500 ganger). Biotilgjengeligheten er rundt 75 % og absorberes raskt etter oral administrering. Empagliflozin har en Tmax på 1,5 timer og binder seg til proteiner med 86 % og halveringstiden (T1/2) er 13 timer og elimineres hovedsakelig via fekal (40 %) og nyre (55 %) .5.

Etter oppstart av en SGLT2i er det vanligvis en nedgang i eGFR, en effekt som er reversibel over tid eller etter at medisinen er stoppet. Flere modeller for diabetesrelatert hyperfiltrering har vist at økt distal natriurese til macula densa aktiverer den tubuloglomerulære tilbakemeldingen, sannsynligvis via en adenosin-relatert mekanisme, men dette har blitt diskutert av andre funn som tyder på at hovedeffekten er post-glomerulær vasodilatasjon, snarere enn preglomerulær vasokonstriksjon.6 Dette kan forklare de medfølgende senkende mikroalbuminuri-effektene som sees med disse medikamentklassene. Andre langsiktige positive effekter kan forklares med en reduksjon i intraglomerulært trykk.7

Hos friske personer har det vist seg at empagliflozin absorberes raskt etter oral administrering. Økning i eksponering for urinalbumin ser ut til å være doseproporsjonal over empagliflozin-dosene (0,5–800 mg). Lignende funn er rapportert med doser mellom 1 og 100 mg hos friske japanske pasienter.8 Disse funnene kan forklares med at japanske individer generelt har mindre vekt. Det har også blitt lagt merke til at når empagliflozin administreres sammen med mat, er det en liten forsinket absorpsjon, selv om Cmax var lavere under fôringsforhold enn når stoffet gis under fastende tilstander, syntes disse funnene å være ikke-klinisk signifikante, og stoffet kan gis sammen med mat.

Plasmakonsentrasjoner av empagliflozin ved høyere doser som 100 mg er rapportert å kunne påvises i opptil 72 timer. Videre anbefaler FDA og i henhold til retningslinjer fra International Conference on Harmonization (ICH)9 at kliniske studier implementerer strategier og samler inn data i én region for å avgjøre om det er forskjeller i etniske faktorer i andre regioner. For eksempel er det ingen forskjeller i farmakokinetiske parametere mellom egyptere og hvite tyskere, og ingen dosejustering er nødvendig i disse populasjonene10 når 25 mg empagliflozin administreres.

Hyperglykemistudier for Empagliflozin

I midten av 2010s gjennomgikk SGLT2i inkludert empagliflozin kliniske studier som hyperglykemisk terapi. På det tidspunktet ble pasienter med avansert CKD ekskludert fra fase 1-studier relatert til sikkerhet og tolerabilitet.11 Vi har valgt landemerkestudier som bidro til å fastslå validiteten, sikkerheten og effekten av empagliflozin. Den 2013 EMPA-REG MONO fase 3 kliniske studien randomiserte voksne med glykosylert hemoglobin (HbA1c) 7–10 % uten tidligere behandling med placebo, sitagliptin eller 10 eller 25 mg doser empagliflozin. Sammenlignet med placebo reduserte empagliflozin A1c med 0,74 og 0,85 % avhengig av dose, som var en statistisk signifikant forskjell sammenlignbar med 0,73 % forskjell sett med sitagliptin. Som sekundære effektendepunkter oppdaget forskerne at systolisk blodtrykk ble redusert med gjennomsnittlig 3,7 mmHg og kroppsvekten ble redusert med gjennomsnittlig 2,5 kg (i 25 mg-dosegruppen), noe som var signifikant sammenlignet med sitagliptin og placebo.12 Funnet av redusert vekten var konsistent i 2014 EMPA-REG MET-studien, der empagliflozin ble lagt til metformin, med en tilsvarende vektreduksjon på 2,5 kg i 25 mg-gruppen.13 I denne studien ble systolisk blodtrykk som et utforskende resultat senket med en gjennomsnitt på 4,8 mmHg i 25 mg-dosegruppen.

Etter EMPA-REG MONO og EMPA-REG MET, viste ytterligere studier effekten av empagliflozin som tilleggsbehandling til metformin og sulfonylurea (EMPA-REG METSU14) og pioglitazon (EMPA-REG PIO15), noe som gjør SGLT2i til en veletablert valg for andre- og tredjelinjemedisiner for pasienter med diabetes. Spesielt økte tilsetning av empagliflozin til sulfonylurea forekomsten av rapporterte hypoglykemihendelser, men forekomsten av hypoglykemi ble ikke økt når det ble kombinert med pioglitazon. Begge studiene viste redusert systolisk blodtrykk og kroppsvekt hos pasienter som brukte empagliflozin sammenlignet med sulfonylurea eller pioglitazon alene.

Den siste suksesshistorien for empagliflozin som hyperglykemibehandling var 2015-publiseringen av EMPA-REG BASAL-studien.16 Denne studien inkluderte pasienter med suboptimalt kontrollert diabetes (HbA1c > 7 %) til tross for basal insulin og, i noen pasienter, samtidig bruk av metformin eller sulfonylurea. Hos pasienter som ble registrert etter 18 uker, sank HbA1c med 0,7 % ved tillegg av empagliflozin 25 mg sammenlignet med 0,1 % for placebo. Denne effekten ble redusert litt i uke 78, ettersom etterforskere fikk tillatelse til å øke basalinsulin om nødvendig etter uke 18, men en betydelig forbedring i A1c ble fortsatt notert. Som i tidligere studier, viste tillegg av empagliflozin en signifikant reduksjon i kroppsvekt ved enten 10 eller 25 mg doser, men en statistisk signifikant reduksjon i systolisk blodtrykk ble kun sett med 10 mg dose.

Samlet sett dukket empagliflozin opp som et rimelig behandlingsalternativ for pasienter med diabetes, enten som monoterapi, en ekstra ikke-insulinbehandling eller som tillegg til insulinbehandling. American Diabetes Associations anbefalinger ble utvidet i 2020 for å spesifisere at pasienter med type 2-diabetes med aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom eller nyresykdom bør ha en SGLT2i- eller GLP-1-agonist som en del av deres glukosesenkende strategi. Det bør imidlertid bemerkes at denne anbefalingen ble lagt til som et svar på forsøk (diskutert senere) som viser forbedret kardiovaskulær risiko og nyrerisiko i denne pasientpopulasjonen.

De fleste studier viste en økt forekomst av urin- eller kjønnsveisinfeksjoner ved bruk av empagliflozin, som har vært en stor kritikk av SGLT2i. Det er kritisk viktig å merke seg at pasienter med eGFR<30mL/min/m2 were excluded from these earlier hyperglycemia trials. When comparing the different SGLT2i medications, the side effects do appear to be a class effect and all patients need to be warned of potential infection risk and hypovolemia.17

Nyrestudier for SGLT2i og Empagliflozin

Nyrefordelene med SGLT2i er tidligere oppdaget i alle kardiovaskulære studier, som sekundære utfall (EPMA REG, CANVAS18) og vil bli diskutert senere i den kardiovaskulære delen av denne gjennomgangen. Den første studien som tok for seg nyreutfall som primærutfall var CREDENCE-studien med 2{{20}}19.1 CREDENCE randomiserte 4401 pasienter med T2DM, CKD (eGFR 30- mindre enn eller lik 90 mL/min/1,73 m2) og albuminuri (300–5000 mg/g), som har vært stabile på renin– blokkering av angiotensinsystemet i 4 uker eller mer for å få Canagliflozin 100 mg eller placebo. Studien ble stoppet tidlig etter en interimsanalyse med en median oppfølging på 2,62 år. Canagliflozin forårsaket en 30 % relativ risikoreduksjon av primært sammensatt resultat (ESKD, dobling av serumkreatininnivået eller død av nyre- eller kardiovaskulære årsaker). Canagliflozin-gruppen hadde også 31 % lavere risiko for kardiovaskulær død, hjerteinfarkt eller hjerneslag (HR 0,80; 95 % KI, 0,67 til 0,95; P=0,01) og sykehusinnleggelse for hjertesvikt (HR 0,61; 95 % CI, 0,47 til 0,80; P < 0,001).

Med disse klare nyrefordelene med Canagliflozin på albuminuriske CKD-pasienter med T2DM, ble den andre nyreresultatstudien med dapagliflozin publisert i 2020. DAPA-CKD randomiserte 4304 pasienter med CKD (eGFR 25–75 mL/min/1,73m2), med eller uten diabetes, albuminuri (200 til 5{{ 49}}00 mg/g), som har vært stabile på renin-angiotensin-systemblokkade i 4 uker eller mer for å få dapagliflozin 10 mg eller placebo.2 Nok en gang, studien ble stoppet tidligere på grunn av effekt. Dapagliflozin-gruppen hadde en relativ risikoreduksjon på 44 % av en primær sammensetning av en vedvarende reduksjon i estimert GFR på minst 50 %, ESKD, eller død fra nyre- eller kardiovaskulære årsaker (HR 0,56, 95 % KI, 0,45 til 0,68; P < 0,001). De kardiovaskulære fordelene med dapagliflozin, eller SGLT2i-klassen, var tydelig med en 29 % relativ risikoreduksjon av en sammensetning av død fra kardiovaskulære årsaker eller sykehusinnleggelse for hjertesvikt. Effekten av dapagliflozin var overraskende lik hos CKD-pasienter med eller uten diabetes. Store forsøk med de forskjellige SGLT2i-ene kan sees i figur 1. En annen virkelighetsstudie som ser på nyreutfall med SGLT2i-bruk var CVD-REAL 3.19 Denne observasjonsstudien viste at SGLT2i-bruk var assosiert med redusert eGFR-nedgang (forskjell i helning for SGLT2i vs. andre glukosesenkende legemidler 1,53 ml/min/1,73 m2 per år, 95 % KI 1,34–1,72, p < 0,0001) og lavere forekomst av store nyrehendelser (hazard ratio 0,49, 95 % KI 0,35–0,67; p <001) . I tillegg var disse funnene konsistente på tvers av undergrupper og forskjellige regioner over hele verden.

Empagliflozin-spesifikk nyreutfallsstudie ble nylig publisert (EMPA-KIDNEY).

The EMPA-KIDNEY is the third of the kidney outcome trials for the SGLT2i class. EMPA-KIDNEY randomized 6609 patients to empagliflozin 10mg, versus placebo, to test its effect on kidney disease progression (ESKD, a sustained eGFR below 10mL/min/1.73m2, kidney death, or a sustained ≥40% decline in eGFR) and cardiovascular death.20 EMPA-KIDNEY included patients with more advanced CKD without albuminuria (eGFR > 45 down to 20mL/min/1.73m2 ) or patients with CKD stage 1–3a (eGFR 45->90 mL/min/ 1,73m2) med urinalbumin: kreatininforhold Større enn eller lik 200 mg/g (eller protein:kreatininforhold Større enn eller lik 3 {{30}}0 mg/g). Gjennomsnittsalderen var 63,8 år, 54 % hadde ingen historie med DM, og gjennomsnittlig eGFR var 37,5 ml/min/1,73 m2. Med en median på 2,0 års oppfølging, forekom progresjon av nyresykdom eller død av kardiovaskulære årsaker hos 432 av 3304 pasienter (13,1 %) i empagliflozin-armen og hos 558 av 3305 pasienter (16,9 %) i placebo-armen (fare). ratio, 0,72; 95 % konfidensintervall [KI], 0,64 til 0,82; P < 0,001). Resultatene var også konsistente blant pasienter med og uten diabetes. Disse dataene var sammenlignbare med tidligere harde utfallsfordeler med kanagliflozin- og dapagliflozin-studier. Disse dataene ble presentert på American Society of Nephrology Kidney Week-møtet 2022 med stor fanfare og spenning.

Figur 1 Utvalgte kliniske studier av SGLT2-hemmere ved CVD og CKD. *Betydende for CV-død eller HHF, men ikke for MACE. Med tillatelse fra Jefferson Triozzi. Tilgjengelig fra: https://www.grepmed.com/images/12169/ebm-table-inhibitors-cvd-visualabstract. Forkortelser: ASCVD, aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom; T2DM, type 2 diabetes mellitus; CKD, kronisk nyresykdom; eGFR, estimert glomerulær filtrasjonshastighet; CV, kardiovaskulær; MI, hjerteinfarkt; SCr, serumkreatinin; ESKD, slutttilstand nyresykdom; HF, hjertesvikt; GDMT, retningslinjerettet medisinsk terapi; MACE, alvorlige uønskede hjertehendelser; HHF, sykehusinnleggelse for hjertesvikt.

SGLT2-hemmere er i ferd med å bli og bør være en førstelinjebehandling, sammen med RAAS-blokkere, for behandling av pasienter med CKD gitt deres kardiorenale fordeler. Sikkerheten deres fortsetter å bli bekreftet med flere store randomiserte studier. Spesifikt er problemet med amputasjon og brudd som tidligere ble sett i CANVAS-studien, nå i tråd med placebo i DAPA-CKD- og EMPA-KIDNEY-studiene. Mykotiske infeksjoner og urinveisinfeksjoner er fortsatt et problem, men bedre screening og overvåking med brukserfaring fra den virkelige verden bør gjøre disse problemene mindre hyppige.

Støttetjeneste:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Butikk:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop