Gjennomgang av potensielle biomarkører for betennelse og nyreskade ved diabetisk nyresykdom Ⅱ

4.4 | Biomarkører og progresjon av DKD

Forholdet mellom biomarkører med hensyn tilprogresjon og patogenese av DKDer ennå ikke fullstendig karakterisert og representerer et område for aktiv forskning.28 Få studier har forsøkt å belyse den tidsmessige assosiasjonen til biomarkører mednedsatt nyrefunksjon. I studien av Baker et al.,85 nivåer av inflammatoriske biomarkører inkludert TNFR-1 ble observert å øke over tid med økende alder, så vel som hos de som utviklet nyreutfall av eGFR<60 ml/min og makroalbuminuri. Tilsvarende har vi vist en økning i konsentrasjonen av TNFR-1 parallelt med synkende eGFR over 8 år blant deltakere med eGFR-nedgang på>3,5 ml/min/1,73 m2 /år med endelig eGFR på<60 ml/min/1,73 m2.142 Denne økningen i biomarkørnivåer over tid har blitt rapportert å gå foran endringer i albuminuri og egner seg til bruk i tidlige stadierav DKD. For eksempel, i en fersk studie av Colombo et al.86 serumbiomarkører inkludert TNFR-1 og KIM-1 ble funnet å være forhøyet hos deltakere med normal baseline eGFR før en økning i albuminuri blant de som senere utviklet seg til eGFR<30 ml/min/1,73 m2 under oppfølging. Derfor ser det ut til å være en potensiell rolle for biomarkører ioppdager nedsatt nyrefunksjonfør utbruddet av albuminuri. Videre er det begrenset forståelse for om høye nivåer av serum biomarkører observert ved DKD er en konsekvens av økt produksjon eller redusert renal clearance franedsatt nyrefunksjon. I den nylige publikasjonen av Niewczas et al.70 økt urinutskillelse av KRIS-proteiner ble notert blant de med risiko for ESKD, og ​​fremhevet at økte nivåer av disse markørene usannsynlig var et resultat avdårlig nyrefunksjon, men heller av overproduksjon. Dette kan vise seg nyttig ipåvisning av nyrefunksjonnedgang hos personer med diabetes.

KLIKK HER FOR Å FÅ CISTANCHE FOR CKD-BEHANDLINGER

Funn fra denne gjennomgangen ser også ut til å indikere et potensielt tidsmessig forhold mellom biomarkører med synkende nyrefunksjon. For eksempel viste TNFR en sterkere assosiasjon med ESKD og inkonsekvent assosiasjon med surrogatendepunkter, mens KIM-1 og B2M viste mer robust assosiasjon med surrogatendepunkter enn med ESKD. Dette kan antyde potensiell oppregulering av TNFR-er klsenere stadier av nyreskadeog deres rolle som sene markører for sykdomsprogresjon. Alternativt kan KIM-1 og B2M være bedre egnet som markører for tidlig nedsatt nyrefunksjon.

4,5|Potensielle biomarkører for betennelse og nyreskade i DKD

For å bestemme biomarkører med størst potensial i DKD, krever flere faktorer vurdering, en involverer måten deltakerne er kategorisert innenfor tverrsnittsstudier. De fleste studier har stratifisert deltakere inn i stadier av albuminuri som markører for DKD, nemlig mikroalbuminuri og/eller makroalbuminuri. omstridt gitt at progresjon i albuminuristadiet ikke er en nødvendig forutsetning for utvikling av DKD.4,14 Derfor fanger ikke biomarkører assosiert med albuminuri opp progressiv DKD uten albuminuri. I tillegg er albu minuria ikke en spesifikk markør for DKD og kan være forårsaket av andre tilstander som hypertensjon, hjertesvikt, infeksjoner i urinveiene og en diett rik på protein.32 Dette har konsekvenser for studier med dårlig definerte eksklusjonskriterier. . I tillegg betyr at mikroalbuminuri er utsatt for å svinge også at biomarkører assosiert med dette utfallet kanskje ikke er pålitelige.14,17 I 2019-studien av Niewczas et al.70 ble albuminuri ikke ansett som en risikofaktor, men snarere en mellomfase i sykdomsprosessen fremhever det gradvise skiftet fra å bruke det som et endepunkt. Ikke desto mindre rapporterte en fersk metaanalyse som involverte observasjonsstudier en konsistent assosiasjon av endringer i albuminuri med risiko for ESKD, noe som støtter bruken i kliniske studier.69

Få tverrsnittsstudier har distribuert emner basert på eGFR,48,50,60,62 mens få har brukt både eGFR og albuminuri.46,107,112,117,128 Dette understreker behovet for flere biomarkørstudier for å undersøke sammenhengen med både eGFR og albuminuri.143 Care must fortsatt tas ved tolkning av eGFR som mangler nøyaktighet og er utsatt for feilklassifisering.18,32

En annen viktig faktor er valg av endepunkter som brukes i studier. For eksempel kan biomarkører assosiert med progressiv albu minuria avvike fra de med synkende eGFR, som i studien til Roy et al.80 og Bjornstad et al.134 (tabell 4 og 7). Videre ble ulike assosiasjoner av biomarkører med eGFR-helling og ESKD observert, for eksempel i studien til Agarwal et al.89 (tabell 5). Dermed kan valg av endepunkter potensielt være en forvirrende faktor med biomarkører som favoriserer visse endepunkter.89

En annen vurdering involverer varigheten av studiene. Baker et al.85 vurderte biomarkører på to tidspunkter, 3-år og 1{10}}-år. Ingen assosiasjon av biomarkører ble notert etter 3 år for utvikling av makroalbuminuri, men ved 10 år var TNFR2, E-selektin og plasminogenaktivatorhemmer-1(PAI-1) signifikant assosiert, kumulativ HR > 1,15, p < 0,05,85. innebærer at oppfølgingstid kan påvirke studieresultater. Påliteligheten til C-statistikk/AUROC er en annen begrensende faktor. En forbedring eller en høy C-statistikk kan ikke alltid oversettes til klinisk nytte, og hva som utgjør en akseptabel C-statistikk er fortsatt uklart.99

Samlet sett har assosiasjonen av TNFRer med DKD blitt validert på tvers av flere studier som involverer både typer diabetes og ulike befolkningsbakgrunner. Studier av TNFR-er har også involvert tilstrekkelige utvalgsstørrelser og benyttet en rekke endepunkter. Derfor, når man tar hensyn til følgende faktorer: nyreendepunkter, validering, prøvestørrelse, oppfølgingstid og C-statistikk, fremstår TNFR som den sterkeste inflammatoriske biomarkørkandidaten. Når det gjelder biomarkører for nyreskade, ser det ut til at forskning er målrettet mot biomarkører for tubulær skade, spesielt KIM-1, B2M og NGAL. Men som det fremgår av diskusjonen, har funnene stort sett vært motstridende, noe som fremhever behovet for ytterligere validering, spesielt med kliniske endepunkter og hos personer med T1D.

4.6|Enkelt eller flere biomarkører?

There are opposing views in the literature with regard to the utility of a single biomarker or panel of biomarkers in predicting DKD. Pena et al.88 reported enhanced predictive ability of multiple biomarkers representing distinct pathways of DKD pathogenesis in a cohort of T2D. This was despite individual markers displaying no significant association with kidney function decline implying potential for synergy between groups of markers.88 Another study reported improved prediction of multiple biomarkers for the outcome of declining eGFR slope at various levels of eGFR, R2 of >15 %.92 I denne studien ga de fleste enkeltbiomarkører kun et beskjedent bidrag, R2 < 5 %. Derfor virker nytten og ytelsen til flere biomarkører lovende og ser ut til å være retningen for fremtidig forskning, spesielt gitt fremskritt innen proteomikk og metabolomikk som gir store datasett.21 I tillegg, gitt den komplekse og multifaktorielle naturen til DKD, representerer flere biomarkører forskjellige aspekter ved sykdomsprosessen kan være nær å fange opp den biologiske planen til et individ, noe som muliggjør forbedret prediksjonsevne.24 Det er imidlertid et spørsmål om kostnader, tilgang og tilgjengelighet som er avgjørende determinanter å vurdere for klinisk anvendelse for tiden.6,95 Faktisk er en enkel, pålitelig, billig og nøyaktig biomarkør svært ønskelig og mer sannsynlig å bli akseptert for klinisk bruk.6 Studien av Colombo et al.95 viste ingen forskjell mellom et større panel av biomarkører sammenlignet med bare to serumbiomarkører. nemlig KIM-1 og B2M for å forutsi nyreutfall ved diabetes. Dessuten har studier som har undersøkt flere biomarkører også rapportert signifikant assosiasjon med bare noen få biomarkører, for eksempel studier av Agarwal et al.89 Roy et al.80 og en annen fersk publikasjon av Colombo et al.96 (tabell 4 og 5) . Derfor, selv om flere biomarkører kan gi en mer nøyaktig prediksjon av DKD, kan enkelt biomarkører være mer praktiske for klinisk bruk

4.7|Andre biomarkører

Biomarkørforskning vokser raskt, og mange andre markører relatert til nedstrøms konsekvenser av inflammatorisk respons som reaktive oksygenarter (ROS), inflammatoriske celleinfiltrater, inflammasomaktivering og intracellulære cellekomponenter/faktorer som genetiske, ioner og lipidmarkører har også blitt implisert. i DKD.144–150 Diskusjon av disse markørene og deres assosiasjon med DKD er utenfor omfanget av denne gjennomgangen

De siste årene har det dukket opp studier som fremhever den økende betydningen av disse markørene i utviklingen av nyreskade ved diabetes. I en studie fra 2016 av Yuan et al. ble 144 funnet økning i uttrykket av NLRC4-inflammasom så vel som makrofager og intracellulære signalveier av MAP Kinase og NF-kappaB i DKD. I tillegg har oksidative endringer i proteiner blitt demonstrert i 2019-studien av Almogbel et al.148 som så på proteinkarbonylering i DKD. Oksidativt stress er en velkjent nedstrømsmekanisme i patogenesen av DKD

Med hensyn til nukleinsyremarkører, identifiserte en 2018-metaanalyse av Gholaminejad et al149 fem miRNA-er som ble assosiert med DKD fra 53 miRNA-studier valgt for analyse. Mer nylig fant Fayed et al.151 urin-mRNA-nivåer av podocyttskadeproteiner (Nephrin, Podocin og Podocalyxin) for å korrelere med albuminuri og serumkreatinin. I studien av Mori et al. ble 152 enkeltnukleotidpolymorfismer i genet som koder for enzymproteinet 11-beta hydroksysteroid dehydrogenase 1 funnet å være assosiert med økt risiko for DKD i T1D-kohorten. Den økende relevansen av lipidmarkører har ført til fremveksten av lipidomic, en gren av metabolomikk som fokuserer på studiet av lipider og deres derivater.147 Når det gjelder ionemarkører, fant Bherwani et al.150 i 2017 at hypomagnesemi var assosiert med økt DKD-prevalens. Araki et al.153 fant at økt K+-utskillelse i urin var assosiert med langsom nedgang i nyrefunksjonen ved T2D. Mer nylig, studier om progresjon avKronisk nyre sykdomhar funnet lavt NaCl som en konsekvens av metabolsk acidose, å være en prediktor for nyresvikt over 4 år.154

Oppsummert reflekterer overfloden av markører som for tiden eksisterer og de som skal oppdages i fremtiden den stadig skiftende kompleksiteten til DKD og illustrerer utfordringen med å identifisere en pålitelig biomarkør.

4.8|Konklusjon

Avslutningsvis, etter å ha tatt hensyn til faktorer som prøvestørrelse, validering og endepunkter, av de inflammatoriske biomarkørene, viste TNFR det største potensialet som markører for DKD. Med respekt fornyreskadebiomarkører, potensielle kandidater er KIM-1, B2M og NGAL, selv om ytterligere studier er nødvendig for å validere deres ytelse. Fremtidige tverrsnittsstudier bør ta sikte på å vurdere bruken av både eGFR og albuminuri som forhåndsdefinerte utfall når deltakere registreres, da det ser ut til å være mangel på studier som bruker dem. Til slutt, når man bestemmer seg for klinisk nytte, kan for tiden enkeltstående fremfor et panel av flere biomarkører foretrekkes, da de kan være like pålitelige, kostnadseffektive, lettere å få tilgang til, samle inn og potensielt enklere å tolke. Biomarkører utenfor omfanget av denne gjennomgangen (RNA, ROS, lipider, ioner og metabolitter) garanterer også vurdering for bruk som markører i DKD.

REFERANSER

1. Cho NH, Shaw JE, Karuranga S, et al. IDF diabetesatlas: globale estimater av diabetesprevalens for 2017 og anslag for 2045.Diabetes Res Clin Practice. 2018;138:271-281. https://doi.org/ 10.1016/j.diabres.2018.02.023

2. Bikbov B, Purcell CA, Levey AS, et al. Global, regional og nasjonal byrde av kronisk nyresykdom, 1990-2017: en systematisk analyse for Global Burden of Disease Study 2017.Lancet (London, England). 2020;395:709‐733

3. Giorda CB, Carna P, Salomone M, et al. Ti års komparativ analyse av forekomst, prognose og assosierte faktorer for dialyse og nyretransplantasjon ved type 1 og type 2 diabetes versus ikke-diabetes.Acta Diabetol. 2018;55(7):733-740. https://doi.org/10. 1007/s00592‐018‐1142‐y

4. Macisaac RJ, Ekinci EI, Jerums G. Markører for og risikofaktorer for utvikling og progresjon av diabetisk nyresykdom.Am J Kidney Dis. 2014;63(2 Suppl 2):S39‐S62.

5. Saran R, Robinson B, Abbott KC, et al. US renal data system 2017 årlige datarapport: epidemiologi av nyresykdom i USA.Am J Nyre Dis Off J Natl Nyre funnet. 2018;71(3 Suppl 1): A7. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2018.01.002

6. Persson F, Rossing P. Diagnose av diabetisk nyresykdom: toppmoderne og fremtidsperspektiv.Nyre Int Suppl. 2018;8(1):2‐7.

7. Levin A, Rocco M. KDOQI klinisk praksis retningslinjer og klinisk praksis anbefalinger for diabetes og kronisk nyresykdom.Am J Kidney Dis. 2007;49:S10‐S179.

8. Mogensen CE. Mikroalbuminuri forutsier klinisk proteinuri og tidlig dødelighet ved modenhetsdiabetes.N Engl J Med. 1984;310(6):356‐360. 

9. MacIsaac RJ, Jerums G.Diabetisk nyresykdom med og uten albuminuri. Lippincott Williams & Wilkins; 2011:246.

10. Krolewski AS. Progressiv nyresvikt: det nye paradigmet for diabetisk nefropati ved type 1 diabetes.Diabetes omsorg. 2015;38(6):954‐962.

Støttetjeneste:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Butikk:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop