RhoGTPaser og inflammasomer: voktere av effektorutløst immunitet

Abstrakt

Patogener har utviklet smarte strategier for å invadere verter og kapre deres immunresponser. En slik strategi er målretting av verten RhoGTPases av toksiner eller virulensfaktorer for å kapre cytoskjelettets dynamiske og immune prosesser. Som svar på dette mikrobielle angrepet har verten utviklet en elegant strategi for å overvåke funksjonen til virulensfaktorer og toksiner ved å registrere den unormale aktiviteten til RhoGTPases. Denne medfødte immunstrategien for å registrere bakteriell effektor rettet mot RhoGTPase ser ut til å være et godt eksempel på effektor-utløst immunitet (ETI). Her gjennomgår vi nylig oppdagede mekanismer som verten kan føle aktiviteten til disse giftstoffene gjennom NOD og NOD-lignende reseptorer (NLR).

Det er veldig viktig å forbedre immuniteten vår i dagliglivet. Virusinfeksjon bryter ofte gjennom forsvaret ditt gjennom nedgang i immunitet. Så i tillegg til daglig trening kan vi også ta kosttilskudd, som Cistanche deserticola-ekstrakt, som er rikt på en rekke forskjellige aminosyrer, polysakkarider og peroksidaser, som kan stimulere immunforsvaret i kroppen og forbedre immunforsvaret. . Kroppens immunfunksjon. Ifølge studier på mennesker kan Cistanche også beskytte nyrene og opprettholde nyrefunksjonen ved å stabilisere den glomerulære basalmembranen, redusere den glomerulære filtrasjonshastigheten og hemme dannelsen av serotoninbindende protein.

Klikk for å vite fordelene med cistanche tubulosa

Introduksjon

Deteksjon av mikrober av det medfødte immunsystemet er sentralt for vertens immunitet. Nyere studier har fremhevet rollen til den medfødte immunovervåkingen av RhoGTPases-aktivitet for å registrere virulensfaktorer rettet mot RhoGTPases. Dette i motsetning til påvisning av mikrobielt assosierte molekylære mønstre (MAPs) via mønstergjenkjenningsreseptorer (PRRs) som overvåker de strukturelle motivene til mikrober [1]. Sansingen av virulensfaktorer rettet mot RhoGTPases er basert på påvisning av den unormale aktiviteten til verts-RhoGTPases. Denne funksjonen er relatert til effektorutløst immunitet (ETI) som opprinnelig dukket opp fra fytopatologiske studier [2,3]. Begge systemene spiller kritiske roller: Mens sansing av mikrobielle strukturelle motiver uttrykt av de fleste mikrober ville gjøre det mulig å sanse alle typer mikrober, vil påvisning av mikrobielle virulensfaktorer uttrykt av patogener muliggjøre en økt immunrespons spesifikt mot patogener.

ETI ble foreslått for å overvåke funksjonen til mikrobielle virulensfaktorer (dvs. effektorer og toksiner) ved å sanse deres aktivitet [3–7]. I løpet av de siste 10 årene kom et stort bidrag til identifiseringen av ETI hos dyr fra studiet av virulensfaktorer rettet mot RhoGTPases og deres samspill med medfødte immunsensorer som NOD og NOD-lignende reseptor (NLR) familiemedlemmer.

Mer enn 30 virulensfaktorer er målrettet mot RhoGTPases [8,9]. Pattedyr-RhoGTPase-familien består av omtrent 20 medlemmer, og de best karakteriserte underfamiliene er Rho, Rac og Cdc42 [10]. Rho-proteiner er molekylære brytere som kontrollerer et bredt spekter av cellulære prosesser inkludert betennelse, celledød samt vevshomeostase [11]. Mutasjoner av RhoGTPaser eller dysregulering av deres aktiviteter har vært knyttet til immundefekter, nevrologiske lidelser eller kreftformer [12–14]. Målretting av RhoGTPases av virulensfaktorer ble først vist å gi patogener en selektiv fordel ved å motvirke medfødte immunresponser. Dette omfatter hemming av fagocytose og migrasjon samt modulering av medfødte immunveier [15]. Patogener har utviklet flere strategier for å manipulere RhoGTPase-syklusen. Disse kan deles inn i 2 grupper: RhoGTPase-aktiverende toksiner og toksininaktiverende RhoGTPases. Her gjennomgår vi den molekylære mekanismen som vertens immunsystem føler virulensfaktorene som retter seg mot RhoGTPases og diskuterer implikasjonene av disse sansemekanismene.

RhoGTPase-målrettede toksiner og virulensfaktorer: Kapring av cellulær signalering

RhoGTPases er et av de foretrukne målene for virulensfaktorer, sannsynligvis på grunn av deres kritiske rolle i medfødte immunresponser. RhoGTPases er kritiske regulatorer av den medfødte immunresponsen via deres bidrag til fagocytose og migrasjon samt produksjon av reaktive oksygenarter via NADPH-oksidase [16]. RhoGTPases syklus mellom et aktivt GTP-bundet og et inaktivt GDP-bundet stadium som reguleres av det GTPase-aktiverende proteinet (GAP), guanin nukleotid utvekslingsfaktor (GEF) og guanosin nukleotid dissosiasjonshemmer (GDI) [17].

Bakterier bruker 2 typer strategier for å manipulere vertens RhoGTPases: (1) de bruker virulensfaktorer som etterligner RhoGTPases-regulatorene (GAP, GEF eller GDI); og (2) de bruker virulensfaktorer utstyrt med enzymatiske aktiviteter som modifiserer verts RhoGTPases [18]. Disse modifikasjonene resulterer i enten aktivering eller hemming av RhoGTPases, som begge påvirker aktincytoskjelettet og bakterieopptaket av fagocytiske eller ikke-fagocytiske celler. Fordelene ved å manipulere RhoGTPaser for patogener har blitt grundig studert [19–21]. Her, gjennom glasset, vil vi beskrive hvordan disse manipulasjonene av RhoGTPases sanses av det medfødte immunsystemet.

Sensing av RhoGTPase-aktivering for å utløse en transkripsjonell antimikrobiell respons

Mikrobiell aktivering av RhoGTPases induserer transkripsjon av pro-inflammatoriske cytokiner og kjemokinkodende gener. Interessant nok har Salmonella virulensfaktoren SopE, en GEF for Rac og Cdc42, blitt funnet å aktivere forskjellige signalveier som konvergerer på gentranskripsjon. For det første aktiverer Salmonella som uttrykker SopE og SopE2 JNK, p38 og Erk MAPK, noe som fører til NF-KB-aktivering [22].

Interessant nok, ved å aktivere Rac1 og Cdc42, ble SopE vist å utløse aktiveringen av NOD1 og Rip2 som driver cytokinproduksjonen [23]. Mer nylig har SopE blitt funnet å aktivere en Cdc42-Pak1-akse som fører til TAK1- og TRAF6-avhengig NF-KB-aktivering [24]. Ytterligere studier vil være nødvendig for å avgjøre om disse tre veiene er sammenkoblet eller forekommer separat under infeksjon. Et interessant eksempel på en antimikrobiell respons utløst av RhoGTPases-aktivering er CNF1-toksinet. CNF1-toksinet til uropatogen Escherichia coli er en deamidase som ble vist å utløse en beskyttende antimikrobiell respons ved å aktivere Rac2GTPase, som igjen aktiverer IMD-Relish og Rip1/2 kinaser-NF-KB signalveier i Drosophila og pattedyrceller henholdsvis [4,25].

Føler inaktiveringen av RhoGTPases av Pyrin-inflammasomet

Det gjennomsnittlige genet (som koder for Pyrin-proteinet) ble oppdaget gjennom dets involvering i autoinflammatoriske syndromer som familiær middelhavsfeber (FMF) [26,27]. Nyere studier har vist en vertsbeskyttende funksjon for Pyrin-inflammasomet ved å overvåke aktiviteten til virulensfaktorer som inaktiverer RhoGTPases. Immundeteksjon av bakterielle toksiner som modifiserer vertens RhoGTPases er av stor betydning for å begrense bakteriell infeksjon. Dette deteksjonssystemet ble først foreslått av studier som viser at TcdA- og TcdB-toksiner fra Clostridium difficile var i stand til å indusere Caspase-1-aktivering og interleukin (IL)-1ß-modning [28]. Pyrin-inflammasomet ble senere vist av Shao og kolleger å være sensoren for RhoGTPase-hemmende toksiner. De avslørte at ikke bare TcdA- og TcdB-toksiner, men også VopS (fra Vibrio parahaemolyticus), IbpA (fra Histophilus somni), TecA (fra Burkholderia cenocepacia) oppdages av Pyrin-inflammasomet. Det er bemerkelsesverdig at disse toksinene inaktiverer RhoGTPasene via 4 forskjellige mekanismer: glykosylering, ADP-ribosylering, AMPylering og deamidering [29–32]. Shao og kolleger rapporterte at den katalytisk inaktive mutanten av TcdB ikke klarte å aktivere inflammasomet, noe som indikerer viktigheten av å føle aktivitet i stedet for bevarte strukturelle motiver. Interessant nok klarte ikke toksinet TcsL (fra Clostridium sordellii) som inaktiverer Rac og Cdc42 men ikke RhoA å aktivere Pyrin-inflammasomet, noe som tyder på at Pyrin overvåker aktiveringsstatusen til RhoA spesifikt [30].

Det er nå akseptert at Pyrin-inflammasomet registrerer aktiviteten til RhoGTPase-inaktiverende virulensfaktorer via en signaleringskaskade som involverer Ser/Thr-kinaser og modifikasjoner av mikrotubulus stabilitet. Ved en steady state interagerer Pyrin med 14-3-3 proteiner som opprettholder reseptoren i en inaktiv form. RhoA-hemming av toksiner resulterer i 14-3-3-dissosiasjon fra Pyrin på en Pyrin-fosforyleringsstatusavhengig måte [31]. Park og kolleger avslørte at RhoA-interagerende kinaser, proteinkinase N1 (PKN1) og N2 (PKN2), fosforylerer humant Pyrin på Ser208 og Ser242 (Ser205 og Ser241 på murint Pyrin) og utløser 14-3-3-Pyrin-interaksjon for å opprettholde inaktiv status for Pyrin-inflammasomet [32]. Inaktivering av RhoA av bakterielle toksiner opphever Pyrin-fosforyleringen på Ser205/Ser241 av PKN1/2 og den påfølgende 14-3-3-interaksjonen og, som en konsekvens, aktiverer Pyrin-inflammasomet og utløser IL-1ß-sekresjon [31, 32] (Fig. 1).

Interessant nok utløser makrofaginfeksjon av C. difficile, som uttrykker TcdA og TcdB, pyroptotisk celledød på en GSDMD-avhengig måte [33]. Andre virulensfaktorer som inaktiverer RhoGTPases, registreres av Pyrin-inflammasomet (tabell 1). Murine makrofager infisert med Yersinia pseudotuberculosis som uttrykker YopE og YopT, 2 virulensfaktorer som hemmer RhoA, utløser Ser205-defosforylering av Pyrin og IL-1ß-sekresjon [34]. Yersinia gir et slående eksempel på virulensfaktorsamspillet som sannsynligvis var et resultat av vert-patogen-koevolusjon.

Yersinia injiserer faktisk effektoren YopM som binder og aktiverer PKN1/2- og RSK-kinaser for å utløse Pyrin-fosforylering, og forhindrer dermed Pyrin-inflammasomaktivering og motvirker derved Pyrin-sensingen av RhoGTPase-inaktiverende toksiner [35–37]. Interessant nok har YopO virulensfaktoren (YpkA i Yersinia pestis) et RhoGDI-domene som hemmer RhoA så vel som Rac [38,39]. Ytterligere studier ville avgjøre om den kunne delta i dette samspillet ved å utløse aktiveringen av Pyrin. Et annet trinn i denne vert-patogen-koevolusjonsprosessen er utvalget av menneskelige Pyrin-mutasjoner. Disse mutasjonene gjør Pyrin ufølsom for YopM og kan ha blitt evolusjonært valgt for å motstå infeksjon av Y. pestis, årsaken til pesten [36]. Hos individer som bærer aktiverende Pyrin-mutasjoner, kan den økte aktiviteten ha gitt en selektiv fordel mot patogener [40].

Imidlertid er disse mutasjonene også ansvarlige for Pyrin-avhengige autoinflammatoriske lidelser [32]. Mikrotubuli-dynamikken spiller også en rolle i Pyrin-inflammasomaktiveringen. Mikrotubuli virker nedstrøms for Pyrin-defosforylering og dissosiasjon fra 14-3-3-proteiner [31,41]. Til tross for den kliniske betydningen av medikamentmålrettede mikrotubuli (som kolkisin) ved Pyrin-avhengige autoinflammatoriske lidelser, er mekanismene involvert i mikrotubuliregulering av Pyrin-inflammasomet ikke fullt ut forstått.

Fig 1. Sensing av RhoGTPase-modifiserende toksiner av Pyrin- og NLRP3-inflammasomer. (Venstre) Pyrin-inflammasomet aktiveres som respons på RhoA-hemming av flere bakterielle toksiner. Ved steady state induserer aktiv RhoA aktiveringen av PKN1/2 som fosforylerer (P) Pyrin (på Ser205 og Ser241) og utløser 14-3-3—Pyrin-interaksjon for å opprettholde Pyrin inaktiv. Hemming av RhoA av virulensfaktorer forstyrrer denne interaksjonen som fører til Pyrin-inflammasomaktivering og påfølgende IL-1ß-modning og GSDMD-spaltning til GSDMD-N. GSDMD-N forankrer til plasmamembranen og utløser IL-1ß-sekresjon og pyroptotisk celledød. Involveringen av ESCRT-mediert membranreparasjon under Pyrin-avhengig pyroptose er ennå ikke definert. (Til høyre) NLRP3-inflammasomet registrerer Rac2-aktivering av bakterielle virulensfaktorer. Nedstrøms for Rac2-aktivering, fosforylerer Pak1/2-kinasene (P) NLRP3 på Thr659, noe som tillater inflammasomsammenstillingen og påfølgende IL-1ß-modning. I denne sammenhengen er IL-1ß-sekresjon GSDMD-uavhengig og utløser ikke celledød, men kan involvere en annen GSDM og/eller en ESCRT-avhengig membranreparasjonsmekanisme. GSDM, gasdermin; GSDMD, gasdermin D; IL, interleukin.

Sensing av RhoGTPase-aktivering gjennom NLRP3-inflammasomet

I 2004 slo Tschopp og kolleger fast at NLRP3 kan settes sammen til et NLRP3-ASC-Caspase-1-inflammasom som er ansvarlig for autoinflammatoriske lidelser [42]. Ytterligere studier viser at NLRP3-inflammasom spiller en rolle i metabolske sykdommer som diabetes, aterosklerose og giktartritt [43–46]. Det antas at den viktigste fysiologiske funksjonen til NLRP3-inflammasom er å registrere patogen- og metabolsk-utløste faresignaler. Bidraget fra NLRP3-inflammasomet til å beskytte verten mot smittestoffer har nylig dukket opp. NLRP3-inflammasomet aktiveres av flere triggere som poredannende toksiner, ekstracellulær ATP, krystallinske strukturer og mitokondriell skade, men dens rolle i ETI kom først nylig frem fra studien av RhoGTPase-aktiverende toksiner [45,47–50]. NLRP3 er regulert av fosforylering og ubiquitinering, som kontrollerer stabiliteten og subcellulær lokalisering, konformasjonsendringer og dens interaksjon med inflammasomrelaterte proteiner som adapterproteinet ASC og regulatorproteinet Nek7 [51]. Nek7 interagerer med den karboksylterminale leucinrik gjentakelse (LRR) av NLRP3 og utløser en konformasjonsendring som er avgjørende for NLRP3-oligomerisering og inflammasomsammenstilling [52–54].

CNF1-toksinet er et bona fide RhoGTPase-aktiverende toksin kodet av uropatogen E. coli. Interessant nok har CNF1 vist seg å utløse en inflammatorisk immunrespons in vivo og cellulose ved bruk av flere modeller inkludert Drosophila, mus og mennesker [4,25,55,56]. Denne CNF1-utløste beskyttende immunitet og indusert bakteriell clearance ble observert under både Drosophila systemiske infeksjoner og musebakterier. Mens CNF1-immunresponsen i Drosophila var begrenset til det transkripsjonelle antimikrobielle peptiduttrykket, utløste CNF1-som uttrykker E. coli en respons hos mus avhengig av Caspase-1 og IL{{11 }} signaliserer [4,25]. Både CNF1-toksin og SopE virulensfaktoraktiverende RhoGTPases har blitt rapportert å utløse Caspase-1-aktivering og IL-1ß-modning og sekresjon, men det involverte inflammasomet ble først nylig identifisert. NLRP3-inflammasomet er sensoren for RhoGTPase-aktivering indusert av CNF1-, SopE- og DNT-toksiner [47] (tabell 1). NLRP3-inflammasomet registrerer spesifikt aktiveringen av Rac2. Nedstrøms for Rac2-aktivering er den p21-aktiverte kinase (Pak) 1 og Pak2 nødvendige for NLRP3 inflammasom sensing av CNF1-, SopE- og DNT-aktiviteter. Kinasene Pak1/2-reguleringen av NLRP3-inflammasomaktivering var avhengig av K pluss effluks og skjedde gjennom NLRP3-fosforylering på Thr659 som muliggjør rekruttering av Nek7 og inflammasommontering og aktivering. Under museinfeksjoner forhindret både NLRP3 og Pak1 kjemisk hemming eller gen-knock-out CNF1-indusert bakteriell clearance under bakteriemi. I motsetning til andre NLRP3-inflammasomaktivatorer, var CNF1-utløst IL-1ß-sekresjon GSDMD-uavhengig og induserte ikke pyroptotisk celledød (fig 1).

Ytterligere studier vil være nødvendig for å bestemme mekanismene involvert i IL-1ß-sekresjon nedstrøms for toksinindusert RhoGTPase-aktivering. En spennende mulighet ville være involvering av andre GSDM i CNF1-utløst IL-1ß-sekresjon kombinert med en celledødshemmingsmekanisme for å kontrollere balansen mellom celledød og betennelse som beskrevet for GSDMD- og ESCRT-maskineri som kontrollerer membranreparasjon [57,58]. I humane monocyttavledede makrofager er sensingen av CNF1-toksinet via Pak/NLRP3-aksen bevart. Det er imidlertid behov for ytterligere studier for å bestemme rollen til Pak og NLRP3 under infeksjon hos mennesker og om mangler ved Pak/NLRP3-signalaksen er assosiert med økt mottakelighet for infeksjon. NLRP3-sensing av virulensfaktorer som aktiverer RacGTPaser kan bedre forklare sameksistensen innenfor de samme bakteriene av virulensfaktorer med antagonistiske aktiviteter mot RacGTPaser som i Salmonella med henholdsvis SopE og SptP, GEF og GAP for RacGTPaser [59].

Avsluttende kommentarer

Pyrin- og NLRP3-inflammasombeskyttelse av RhoGTPases deler slående molekylære likheter som involvering av Ser/Thr-kinaser og presise fosforyleringssteder for å kontrollere inflammasomaktivering. Interessant nok hemmer PKN-fosforylering inflammasomet, mens Pak-fosforylering aktiverer inflammasomet. Finjusteringen av disse Rho-regulerte medfødte immunsansmekanismene er sannsynligvis avgjørende for at verten skal takle mikrobiell infeksjon og betennelse. Grunnen til at vertens medfødte immunsystem bruker 2 forskjellige inflammasomer for å overvåke RhoGTPase-aktivitet er fortsatt et åpent spørsmål. Det eneste enkle svaret er at vakthold av RhoGTPases er avgjørende for vertens overlevelse under infeksjon.

Anerkjennelser

Vi takker Patrick Munro for deres kritiske lesning av manuskriptet. Vi anerkjenner Abby Cuttriss fra Office of International Scientific Visibility ved Universite' Coˆte d'Azur for profesjonell språkredigering.

Referanser

1. Janeway CA. Nærmer du deg asymptoten? Evolusjon og revolusjon innen immunologi. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1989; 54(Pt 1):1–13.

2. Jones JDG, Dangl JL. Plantens immunsystem. Natur. 2006; 444:323–329.

3. Stuart LM, Paquette N, Boyer L. Effektorutløst versus mønsterutløst immunitet: hvordan dyr sanser patogener. Nat Rev Immunol. 2013; 13:199–206.

4. Diabate M, Munro P, Garcia E, Jacquel A, Michel G, Obba S, et al. Escherichia coli -hemolysin motvirker den antivirulens medfødte immunresponsen utløst av Rho GTPase-aktiverende toksin CNF1 under bakteriemi. PLoS Pathog. 2015; 11:e1004732.

5. Fischer NL, Naseer N, Shin S, Brodsky IE. Effektorutløst immunitet og patogenføling hos metazoer. Nat Microbiol. 2020; 5:14–26.

6. Stuart LM, Boyer L. RhoGTPases-NODeer for effektor-utløst immunitet hos dyr. Cell Res. 2013; 23:980–981.

7. Vance RE, Isberg RR, Portnoy DA. Patogenesemønstre: diskriminering av patogene og ikke-patogene mikrober av det medfødte immunsystemet. Cell Host Microbe 2009; 6:10–21.

8. Aktories K. Bakterielle proteintoksiner som modifiserer vertsregulatoriske GTPaser. Nat Rev Microbiol. 2011; 9: 487–498.

9. Gala´n JE. Vanlige temaer i design og funksjon av bakterielle effektorer. Cell Host Microbe. 2009; 5:571–579.

10. Burridge K, Wennerberg K. Rho Rac Ta midtscenen. Celle. 2004; 116:167–179.

11. Jaffe AB, Hall A. RHO GTPASES: Biokjemi og biologi. Annu Rev Cell Dev Biol. 2005; 21:247–269.

12. Lougaris V, Baronio M, Gazzurelli L, Benvenuto A, Plebani A. RAC2, og primære humane immundefekter. J Leukoc Biol. 2020; 108:687–696.

13. El Masri R, Delon J. RHO GTPaser: fra nye partnere til komplekse immunsyndromer. Nat Rev Immunol. 2021.

14. Clayton NS, Ridley AJ. Målretting mot Rho GTPase-signalnettverk i kreft. Front Cell Dev Biol. 2020; 8:222.

15. Brodsky IE, Medzhitov R. Målretting av immunsignalnettverk av bakterielle patogener. Nat Cell Biol. 2009; 11:521–526.

16. Bokoch GM. Regulering av medfødt immunitet av Rho GTPaser. Trender Cell Biol. 2005; 15:163–171.

17. Biskop AL, Hall A. Rho GTPaser og deres effektorproteiner. Biochem J. 2000; 348:241–255. PMID:10816416.

18. Popoff MR. Bakterielle faktorer utnytter eukaryote Rho GTPase-signaleringskaskader for å fremme invasjon og spredning i verten. Små GTPaser. 2014; 5.

19. Finlay BB. Bakterielle virulensstrategier som bruker Rho GTPaser. Curr Top Microbiol Immunol. 2005; 291:1–10.

20. Schlumberger MC, Hardt WD. Utløst fagocytose av Salmonella: bakteriell molekylær etterligning av RhoGTPase-aktivering/deaktivering. Curr Top Microbiol Immunol. 2005; 291:29–42.

21. Boquet P, Lemichez E. Bakterielle virulensfaktorer rettet mot Rho GTPaser: parasittisme eller symbiose? Trender Cell Biol. 2003; 13:238–246.

22. Bruno VM, Hannemann S, Lara-Tejero M, Flavell RA, Kleinstein SH, Gala´n JE. Salmonella Typhimurium Type III sekresjonseffektorer stimulerer medfødte immunresponser i dyrkede epitelceller. PLoS Pathog 2009; 5:e1000538.

23. Keestra AM, Winter MG, Auburger JJ, Fra¨ßle SP, Xavier MN, Winter SE, et al. Manipulering av små Rho GTPaser er en patogenindusert prosess oppdaget av NOD1. Natur. 2013; 496:233–237.

24. Sun H, Kamanova J, Lara-Tejero M, Gala´n JE. Salmonella stimulerer pro-inflammatorisk signalering gjennom p21-aktiverte kinaser som omgår medfødte immunreseptorer. Nat Microbiol. 2018; 3:1122–1130.

25. Boyer L, Magoc L, Dejardin S, Cappillino M, Paquette N, Hinault C, et al. Patogen-avledede effektorer utløser beskyttende immunitet via aktivering av Rac2-enzymet og IMD- eller Rip-kinase-signalveien. Immunitet. 2011; 35:536–549.

26. Jamilloux Y, Magnotti F, Belot A, Henry T. Pyrininflammasomet: fra å føle RhoA GTPase-hemmende toksiner til å utløse autoinflammatoriske syndromer. Pathog Dis. 2018; 76.

27. Centola M, Aksentijevich I, Kastner DL. De arvelige periodiske febersyndromene: Molekylær analyse av en ny familie av inflammatoriske sykdommer. Hum Mol Genet. 1998; 7:1581-1588.

28. Ng J, Hirota SA, Gross O, Li Y, Ulke-Lemee A, Potentier MS, et al. Clostridium difficile toksinindusert betennelse og tarmskade formidles av inflammasomet. Gastroenterologi. 2010; 139:542–552, 552.e1–3.

29. Aubert DF, Xu H, Yang J, Shi X, Gao W, Li L, et al. En Burkholderia Type VI-effektor deamiderer Rho GTPaser for å aktivere Pyrin-inflammasomet og utløse betennelse. Cell Host Microbe. 2016; 19:664–674.

30. Xu H, Yang J, Gao W, Li L, Li P, Zhang L, et al. Medfødt immunsansing av bakterielle modifikasjoner av Rho GTPaser av Pyrin-inflammasomet. Natur. 2014; 513:237–241.

31. Gao W, Yang J, Liu W, Wang Y, Shao F. Stedspesifikk fosforylering og mikrotubuli-dynamikk kontrollerer Pyrin-inflammasomaktivering. Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113:E4857–4866.

32. Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ. Pyrin inflammasomaktivering og RhoA-signalering i de autoinflammatoriske sykdommene FMF og HIDS. Nat Immunol. 2016; 17:914–921.

33. Kanneganti A, Malireddi RKS, Saavedra PHV, Vande Walle L, Van Gorp H, Kambara H, et al. GSDMD er kritisk for autoinflammatorisk patologi i en musemodell av familiær middelhavsfeber. J Exp Med. 2018; 215:1519–1529.

34. Medici NP, Rashid M, Bliska JB. Karakterisering av pyrin-defosforylering og inflammasomaktivering i makrofager som utløst av Yersinia-effektorene YopE og YopT. Infisere Immun. 2019; 87.

35. Chung LK, Park YH, Zheng Y, Brodsky IE, Hearing P, Kastner DL, et al. Yersinia virulensfaktoren YopM kaprer vertskinaser for å hemme type III effektorutløst aktivering av pyrininflammasomet. Cell Host Microbe. 2016; 20:296–306.

36. Park YH, Remmers EF, Lee W, Ombrello AK, Chung LK, Shilei Z, et al. Gamle familiære middelhavsfebermutasjoner i menneskelig pyrin og resistens mot Yersinia pestis. Nat Immunol. 2020; 21:857–867.

37. Ratner D, Orning MPA, Proulx MK, Wang D, Gavrilin MA, Wewers MD, et al. Yersinia pestis-effektoren YopM hemmer Pyrin-inflammasomaktivering. PLoS Pathog. 2016; 12:e1006035.

38. Dukuzumuremyi JM, Rosqvist R, Hallberg B, Akerstro¨m B, Wolf-Watz H, Schesser K. Yersinia-proteinkinase A er en vertsfaktor-induserbar RhoA/Rac-bindende virulensfaktor. J Biol Chem. 2000; 275:35281-35290.

39. Dominguez R. Subversive bakterier avslører nye triks i deres cytoskjelett-kapringsarsenal. Nat Struct Mol Biol. 2015; 22:178–179.

40. Schnappauf O, Chae JJ, Kastner DL, Aksentijevich I. Pyrininflammasomet i helse og sykdom. Front Immunol. 2019; 10:1745.

41. Van Gorp H, Saavedra PHV, de Vasconcelos NM, Van Opdenbosch N, Vande Walle L, Matusiak M, et al. Familiære middelhavsfebermutasjoner opphever det obligatoriske kravet til mikrotubuli ved Pyrin-inflammasomaktivering. Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113:14384–14389.

42. Agostini L, Martinon F, Burns K, McDermott MF, Hawkins PN, Tschopp J. NALP3 danner en IL-1 -behandler inflammasom med økt aktivitet i Muckle-Wells autoinflammatorisk lidelse. Immunitet. 2004; 20:319–325.

43. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, et al. Antiinflammatorisk terapi med Canakinumab for aterosklerotisk sykdom. N Engl J Med. 2017; 377:1119–1131.

44. Masters SL, Dunne A, Subramanian SL, Hull RL, Tannahill GM, Sharp FA, et al. Aktivering av NLRP3-inflammasomet med øyamyloidpolypeptid gir en mekanisme for forbedret IL-1 ved type 2-diabetes. Nat Immunol. 2010; 11:897–904.

45. Martinon F, Pe´trilli V, Mayor A, Tardivel A, Tschopp J. Urinsyrekrystaller knyttet til urinsyregikt aktiverer NALP3-inflammasomet. Natur. 2006; 440:237–241.

46. ​​Alena Grebe, Florian Hoss, Eicke Latz. NLRP3 Inflammasome and the IL-1 Pathway in Atherosclerosis. Circ Res. 2018; 122:1722–1740.

47. Dufies O, Doye A, Courjon J, Torre C, Michel G, Loubatier C, et al. Escherichia coli Rho GTPase-aktiverende toksin CNF1 medierer NLRP3-inflammasomaktivering via p21-aktiverte kinaser-1/2 under bakteriemi hos mus. Nat Microbiol. 2021;1–12.

48. Hornung V, Bauernfeind F, Halle A, Samstad EO, Kono H, Rock KL, et al. Silikakrystaller og aluminiumsalter medierer NALP-3 inflammasomaktivering via fagosomal destabilisering. Nat Immunol. 2008; 9:847–856.

49. Mariathasan S, Weiss DS, Newton K, McBride J, O'Rourke K, Roose-Girma M, et al. Kryopyrin aktiverer inflammasomet som respons på toksiner og ATP. Natur. 2006; 440:228–232.

50. Zhou R, Yazdi AS, Menu P, Tschopp J. En rolle for mitokondrier i NLRP3-inflammasomaktivering. Natur. 2011; 469:221–225.

51. Yang Y, Wang H, Kouadir M, Song H, Shi F. Nylige fremskritt i mekanismene for NLRP3-inflammasomaktivering og dets hemmere. Celledød Dis. 2019; 10:128.

52. He Y, Zeng MY, Yang D, Motro B, Nu´ñez G. Nek7 er en viktig mediator for NLRP3-aktivering nedstrøms for kaliumutstrømning. Natur. 2016; 530:354–357.

53. Sharif H, Wang L, Wang WL, Magupalli VG, Andreeva L, Qiao Q, et al. Strukturell mekanisme for NEK7--lisensiert aktivering av NLRP3-inflammasom. Natur. 2019; 570:338–343.

54. Shi H, Wang Y, Li X, Zhan X, Tang M, Fina M, et al. NLRP3-aktivering og mitose er gjensidig utelukkende hendelser koordinert av NEK7, en ny inflammasomkomponent. Nat Immunol. 2016; 17:250.

55. Muller AJ, Hoffmann C, Galle M, Broeke AVD, Heikenwalder M, Falter L, et al. S. Typhimurium Effector SopE induserer Caspase-1-aktivering i stromaceller for å initiere tarmbetennelse. Cell Host Microbe. 2009; 6:125–136.

56. Hoffmann C, Galle M, Dilling S, Kappeli R, Muller AJ, Songhet P, et al. I makrofager kan Caspase-1-aktivering av SopE og Type III-sekresjonssystemet-1 av S. Typhimurium fortsette i fravær av Flagellin. PLoS EN. 2010; 5.

57. Ru¨hl S, Shkarina K, Demarco B, Heilig R, Santos JC, Broz P. ESCRT-avhengig membranreparasjon regulerer negativt pyroptose nedstrøms for GSDMD-aktivering. Vitenskap. 2018; 362:956–960.

58. Evavold CL, Ruan J, Tan Y, Xia S, Wu H, Kagan JC. Det poredannende proteinet Gasdermin D regulerer interleukin-1-sekresjonen fra levende makrofager. Immunitet. 2018; 48:35–44.e6.

59. Fu Y, Gala´n JE. Et salmonellaprotein antagoniserer Rac-1 og Cdc42 for å mediere vertscellegjenoppretting etter bakteriell invasjon. Natur. 1999; 401:293–297.

For more information:1950477648nn@gmail.com