Rollen til mønstergjenkjenningsreseptorer og mikrobiota i nevrologiske lidelser del 1

Abstrakt

De siste årene har tarmmikrobiotaen i økende grad blitt involvert i utviklingen av mange ekstraintestinale lidelser, inkludert nevroutviklings- og nevrodegenerative lidelser.

Nyere studier har vist at tarmmikrobiomet spiller en viktig rolle i kognisjon. Det kan påvirke hukommelse og læringsevne. For de fleste kan dette være et overraskende konsept.

Tarmmikrobiomet er et økosystem sammensatt av ulike mikroorganismer, inkludert bakterier, sopp, virus osv. Disse mikroorganismene kan påvirke vår fysiske og mentale helse ved å skille ut metabolitter til blodet og hjernen.

Nyere studier har vist at tarmmikrobiomet kan påvirke menneskelig atferd og kognitiv funksjon. For eksempel kan en sunn tarmflora forbedre angst, depresjon og ustabilitet i humøret. I tillegg kan det bidra til å styrke hukommelsen og læreevnen, noe som er nyttig for både læring og arbeid.

Tarmfloraen vår kan påvirke hjernen vår på forskjellige måter, som å øke permeabiliteten til blod-hjerne-barrieren, slik at visse metabolitter kan passere gjennom hjernen. Dette stoffet kan fremme nevronal utvikling og synaptisk dannelse, samt plastisiteten til nervesystemet.

Noen studier har også funnet at forbedringer i tarmmikrobiomet kan redusere risikoen for kognitiv svikt hos eldre. Dessuten er metoder for å øke overfloden av tarmflora svært praktiske og gjennomførbare. Vi kan fremme tarmens næringsreabsorpsjon ved å endre kosthold og livsstil og øke inntaket av probiotika, noe som vil ha en positiv innvirkning på reguleringen av tarmmikrobiomet.

Avslutningsvis er et lykkelig og sunt tarmmikrobiom en nøkkelfaktor for å fremme hjernehelse og forbedre læring og hukommelse. Vi bør lære hvordan vi holder tarmen vår sunn for å oppnå bedre ytelse i læring og arbeid. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig fordi den har antioksidant-, anti-inflammatoriske og antialdringseffekter, som kan bidra til å redusere oksidative og inflammatoriske responser i hjernen, og dermed beskytte helsen til nervesystemet. I tillegg kan Cistanche deserticola også fremme vekst og reparasjon av nerveceller, og dermed forbedre tilkoblingen og funksjonen til nevrale nettverk. Disse effektene kan bidra til å forbedre hukommelsen, læreevnen og tenkehastigheten, og kan også forhindre forekomsten av kognitiv dysfunksjon og nevrodegenerative sykdommer.

Klikk vet måter å forbedre hjernefunksjonen på

Til tross for denne økende forbindelsen, mangler vår forståelse av de nøyaktige mekanismene bak disse effektene for tiden. Mønstergjenkjenningsreseptorer (PRR) er viktige medfødte immunproteiner som uttrykkes på overflaten og i cytoplasmaet til en mengde celler, både immune og på annen måte, inkludert epiteliale, endoteliale og neuronale.

PRR-er omfatter fire hovedunderfamilier: de Toll-lignende reseptorene (TLR), de nukleotidbindende oligomeriseringsdomenene leucinrike gjentakende reseptorer (NLR), det retinsyreinduserbare gen-1-lignende reseptorene og C-typen lektinreseptorer.

Gjenkjennelse av kommensale bakterier av PRR er avgjørende for å opprettholde vert-mikrobe-interaksjoner og homeostase, inkludert atferd.

Uttrykket av PRR-er på flere celletyper gjør dem til et svært interessant og nytt mål for regulering av verts-mikrobesignalering, noe som kan føre til tarm-hjerne-signalering. Nye bevis indikerer at to av de fire kjente familiene av PRR-er (NLR-er og TLR-er) er involvert i patogenesen av nevroutviklings- og nevrodegenerative lidelser via tarm-hjerne-aksen.

Til sammen støtter økende bevis rollen til disse PRR-ene i utviklingen av nevrologiske lidelser, inkludert Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og multippel sklerose, via mikrobiota-tarm-hjerne-aksen.

Grafisk abstrakt

Mikrobiota-tarm-hjerne-aksen (MGB) er involvert i patogenesen av sykdommer både i hjernen, inkludert nevroutviklings- og nevrodegenerative lidelser, og sykdommer i tarmen, inkludert inflammatoriske tarmsykdommer.

Mønstergjenkjenningsreseptorer (PRR) som TLR og NLR er involvert i utviklingen av disse komplekse tarm-hjerne-lidelsene, delvis via dysbiose av tarmmikrobiota og endringer i immunresponsen.

Nøkkelord

mage-tarmkanalen; mikrobiota; nevrodegenerativ; mønstergjenkjenningsreseptor.

Introduksjon

Forståelsen av viktigheten av tarmmikrobiotaen og dens rolle i reguleringen av hjernens fysiologi har vokst eksponentielt de siste årene. Mennesker er hjemsted for millioner av mikroorganismer som befinner seg både på kroppen (på overflaten av huden) og inne i kroppen (mage-tarmkanalen, nesen og lungene).

Faktisk, gitt denne komplekse rollen, anses tarmmikrobiotaen nå for å være et virtuelt organ i seg selv (Baquero &Nombela, 2012). Kolonisering av mikrobiota begynner ved fødselen (Davis, 2016), med det tidlige nyfødte mikrobiomet som er dynamisk og kontinuerlig modifisert etter hvert som barnet utvikler seg (Zhuang et al. 2019b).

For eksempel er spedbarn som ammes vert for arter som er involvert i metabolismen av råmelk som finnes i morsmelk, spesielt Bifidobacteria infantis (Jianget al. 2018).

Ved introduksjonen av fast føde skifter spedbarnsmikrobiomet mot en mer voksenlignende sammensetning, noe som øker mangfoldet og kompleksiteten (Ku et al. 2020).

I tillegg har studier funnet at tarmmikrobiotaen er avgjørende for riktig utvikling av både hjernen (Braniste et al. 2014; Lu et al. 2018) og immunsystemet (Schwarzer et al. 2019) fra tidlig i livet. Derfor er gjenkjennelse av kommensalbakterier av det medfødte immunsystemet avgjørende for å opprettholde vert-mikrobe-interaksjoner og homeostase, inkludert atferd.

Mønstergjenkjenningsreseptorer

Mønstergjenkjenningsreseptorer (PRR) er en del av den første linjen av medfødt immunforsvar etter en patologisk fornærmelse. De uttrykkes på flere immunceller (leukocytter, makrofager, etc.) og ikke-immune celler (epitelceller, endotelceller og nevroner) og reagerer på en rekke bakterielle og virale ligander, inkludert peptidoglykan (PGN), lipopolysakkarid (LPS) dobbelttrådet RNA og CpG DNA, for eksempel.

PRR omfatter fire hovedunderfamilier: Toll-lignende reseptorer (TLR), nukleotid-bindende oligomeriseringsdomenet leucinrike repetisjonsholdige reseptorer (NLR), retinsyre-induserbare gen 1-lignende reseptorer (RLR) og C -type lektinreseptorer (Walsh et al. 2013).

Som svar på en patologisk fornærmelse, initieres den medfødte immunresponsen av PRR gjennom bindingen av patogenassosierte molekylære mønstre (PAMPs), som igjen utløser flere intracellulære signalveier, slik som nukleær faktor-KB (NF-KB), interferonregulatoriske faktorer, og mitogenaktivert proteinkinase, noe som resulterer i produksjon av cytokiner og kjemokiner (Fawkner-Corbett et al. 2017).

For denne gjennomgangen vil vi fokusere på TLR- og NLR-familiene. Til tross for kontinuerlig eksponering for PAMP i lumen i GI-kanalen, reagerer ikke tarmepitelceller (IEC) vanligvis på kommensale bakterier (Round & Mazmanian, 2009).

Dette skyldes delvis PRR-uttrykk begrenset til intracellulære rom, eller basolateralekspresjon i IEC-er, som begrenser deres eksponering for luminale PAMP-er. Kommensale bakterier er gunstige for verten (LeBlanc et al. 2017; Hiippala et al. 2018; Balakrishnan et al. 2019) ved å bidra til å opprettholde immunovervåking.

PRR-er er avgjørende for å opprettholde disse homeostatiske interaksjonene mellom tarmen og den kommensale mikrobiotaen, i stand til å skille mellom patogene og kommensale organismer.

For eksempel kan distinkte molekylære signaturer av bakteriecelleveggkomponenten PGN fremkalle en rekke vertsimmune genmønstre (Bersch et al. 2020). Kommensale bakterier kan drive myeloidddifferensiering primærresponsprotein 88 (MyD88)-signalering gjennom TLR-stimulering, induserer antimikrobiell peptidproduksjon av Paneth-celler som begrenser bakteriell kolonisering på overflaten av tarmen, og dermed begrenser pro-inflammatoriske immunresponser (Vaishnava et al. 2011) .

Mens andre medfødte immunreseptorer også bidrar til å opprettholde balansen mellom verten og mikrobiotaen, fremhever disse studiene en kritisk rolle for PRR i denne funksjonen.

Dysbiose, eller forstyrrelsen av sammensetningen av tarmmikrobiotaen, har vært involvert i utallige sykdommer, ikke bare de som påvirker GI-kanalen (f.eks. inflammatoriske tarmsykdommer (IBD); Lupp et al. 2007; Kang et al. 2010), men også i sykdommer i hjernen (f.eks. nevroutviklings- og nevrodegenerative sykdommer; Sampson et al. 2016; Hughes et al.2018; Sun & Shen, 2018), lunge (f.eks. astma; Liu et al. 2019; Zhuang et al. 2019a) og immunsystem (f.eks. revmatoid artritt (Liu et al. 2013) og multippel sklerose (MS;Cantarel et al. 2015)).

Mens det fortsatt er uklart om dysbiose er årsak eller korrelativ i mange tilfeller, kan dens innvirkning på GI slimhinnebarrierefunksjon og vert-mikrobe interaksjoner forstyrre immun homeostase i resten av kroppen.

Følgelig kan endrede vert-mikrobeinteraksjoner og påfølgende GI-patofysiologi tillate den kommensale mikrobiotaen å få tilgang til det omkringliggende vevet, noe som potensielt kan føre til betennelse og skade (Garrett et al. 2010).

Her diskuterer vi rollen til to PRR-familier, NLR-er og TLR-er, som er involvert i utviklingen av nevrologiske lidelser og skjæringspunktet mellom mikrobiota og det medfødte immunsystemet (fig. 1).

Nikkelignende reseptorer

NLR-reseptorfamilien kan deles inn i tre forskjellige undergrupper: (1) inflammasomdannende NLR (dvs. NLRP1, NLRP3), (2) positive regulatoriske NLRer (dvs. Nod1, Nod2), og (3) negative regulatoriske NLRer (dvs. NLRx1). , NLRC3), hver med en separat og distinkt signalvei og nedstrømseffekt (Coutermarsh-Ott et al. 2016) (fig. 2).

Den inflammasomdannende gruppen av NLR-er består av NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRP4 og NLRC5, som danner multiproteinkomplekser. Disse NLR-proteinene multiplekser med for eksempel apoptose-assosiert flekklignende protein og procaspase-1, for å initiere proinflammatorisk cytokinekspresjon.

Inflammasomkomplekser, inkludert NLRP1 og NLRP3, har vært involvert i utviklingen av mange nevrologiske lidelser, for eksempel har flere enkeltnukleotidpolymorfismer av NLRP1 blitt assosiert med Alzheimers sykdom (AD).

I tillegg er NLRP1-mRNA oppregulert i nevroner hos AD-pasienter (Pontillo et al. 2012). Videre har amyloidplakk vist seg å stimulere purinerge reseptorer som initierer aktivering av inflammasomet, og bidrar i sin tur til AD i sent stadium (Tan et al. 2014) ).

I en amuse-modell av kronisk innsnevringsskade-indusert nevropatisk smerte, ble NLRP1-inflammasomet betydelig aktivert i hippocampus. Hemming av nedstrømsproduktet av NLRP1 svekket den observerte depresjonslignende oppførselen hos disse musene (Li et al.2019).

Dysbiose har blitt observert hos AD-pasienter, noe som antyder en mulig mulighet for videre forskning for å fullstendig belyse mekanismene og sammenkoblingen av NLRP1 i hjernen med vertsmikrobiotaen. I tråd med disse funnene har NLRP3-signalering også vært implisert i utviklingen av alvorlig depressiv lidelse via hypothalamus–hypofyse–binyreaksen (Inserra et al. 2018).

Hos pasienter med Parkinsons sykdom (PD) ble det funnet at NLRP3-nivåer var oppregulert i serum, og korrelerte med -synukleinnivåer, et kjennetegn på alvorlighetsgraden av sykdommen (Chatterjee et al. 2020).

I tillegg, hos mus, ble det funnet at -synucleinaktiverer NLRP3 via mikroglial endocytose (Zhou et al. 2016). Mangel på caspase-1, et medlem av NLRP3-inflammasomkomplekset, reduserte mikroglialaktivering betydelig, noe som indikerer en mulig rolle for NLRP3-inflammasomet i PD-patogenesen (Zhou et al.2016; Gordon et al. 2018).

Til sammen antyder dette at tarmdysbiose kan utløse endret NLRP-signalering både i tarmen og i hjernen, noe som fører til nevrodegenerasjon i hjernen.

Nukleotidbindende oligomeriseringsdomene (NOD)-proteiner er en familie av positivregulatoriske NLR-er som oppdager fragmenter innenfor celleveggene til mange bakterier, og aktiverer signalveier som driver pro-inflammatoriske og antimikrobielle responser. De to best karakteriserte medlemmene av NLR-familien er Nod1 og Nod2.

De er unike i sin funksjon ved at de registrerer bakteriell PGN i vertscytosolen i motsetning til mikrobielle ligander på celleoverflaten eller innenfor endosomer. Nod1 og Nod2 regulerer aktivering av NF-κB-transkripsjon via en reseptorinteragerende serin/treonin-proteinkinase 2-avhengig mekanisme som respons på unike PGN-fragmenter som fører til ekspresjon av proinflammatoriske cytokiner (Caruso et al. 2014).

Nod1 uttrykkes allestedsnærværende i mange celletyper, først og fremst i immunceller (Uhlen et al. 2015), nevroner, endotelceller og epitelceller fra mange organer (Caruso et al. 2014).

Mens Nod2-uttrykk er litt mer begrenset, har det blitt identifisert i lymfocytter, Paneth-celler og IEC-er (Franchi et al. 2009). Studier har vist at både Nod1- og Nod2-reseptorer også uttrykkes i hjernen, inkludert i hippocampus på flere celletyper som nevroner, astrocytter og mikroglia (Ogura et al. 2003; Arentsen et al. 2017), noe som tyder på at de spiller en viktig rolle i sentralnervesystemet.

Nod1 og Nod2 har en kritisk rolle i å reagere på spesifikke bakterielle patogener. For eksempel induserer det enteriske musepatogenet Citrobacter rodentium en IL-17-respons via en nod1- og Nod2-avhengig vei (Rubino et al. 2013).

Mus med mangel på Nod1 og Nod2 er svært utsatt for infeksjon med Listeria når de først eksponeres for LPS eller E.coli. Resultatene av denne studien impliserer at celler som konsekvent eksponeres for mikrobiell stimuli, slik som i mage-tarmkanalen, er preget av lavt TLR-uttrykk og kan bli resensibilisert til kommensale bakterier i fravær av Nod1 og Nod2 (Kim et al. 2008).

Flere studier har indikert at gjenkjennelsen av patogene bakterier i TLR-er som mangler tarmceller er avhengig av Nod1 (Girardin et al. 2001; Zilbauer et al. 2007).

Ettersom Nod1 og Nod2 aktiveres av PGN, er de også viktige for å opprettholde guthomeostase ved å prime immunsystemet i fravær av infeksjon, ved å bruke tarmmikrobiota som stimulus (Clarke et al. 2010; Claes et al. 2015).

Mus med mangel på både Nod1 og Nod2 (NodDKO) viser stressindusert angstlignende oppførsel, kognitiv svikt og depresjon (Pusceddu et al. 2019). I hippocampus viste NodDKO-mus redusert 5-HT ved baseline og etter akutt stress.

Spesielt Nod1-uttrykk på IEC-er ble identifisert som en spesifikk faktor for å regulere stressresponsen og serotonergisk signalering, men de nøyaktige signaleringsmekanismene bak denne effekten har ennå ikke blitt fullstendig belyst (Pusceddu et al. 2019).

Tallrike studier har implisert NLR-familien som viktige PRR-er i utviklingen av nevrologiske sykdommer mediert av tarmmikrobiota. Mye er imidlertid fortsatt uklart om virkningsmekanismen til disse effektene. Gitt disse funnene er NLR-familien, spesielt Nod1 og Nod2, fortsatt attraktive mål for utvikling av terapeutika for behandling av mange av de nevnte nevrologiske lidelsene.

PGN avledet fra kommensale tarmbakterier kan krysse blod-hjerne-barrieren inn i sentralnervesystemet (CNS), med nivåer av PGN i hjernen som øker med alderen (Arentsen et al. 2017).

Flere PGN-sansende molekyler, som peptidoglykangjenkjenningsproteinet (PGRP) PRR og NLR, er sterkt uttrykt i den nyfødte hjernen under tidlig utvikling og er svært utsatt for endringer i tarmmikrobiotaen (Arentsen et al.2017).

Knockout av PGN-gjenkjenningsmolekyl 2 (Pglyrp2) induserer atferdsendringer og endringer i risikogenet c-Met for autismespektrumforstyrrelser på en kjønnsspesifikk måte (Arentsen et al. 2017). Til sammen fremhever disse funnene en ny rolle for PRR-er som opprettholder atferd og CNS-funksjon.

For more information:1950477648nn@gmail.com