Roller som prostaglandin e reseptor i tumormikro -miljø og dens potensielle anvendelse i kreftbehandling ⅱ

2 Anvendelse av EP4 i tumorbehandling

Normalinflammatorisk responsaktivererImmunmiljø, men det er ineffektivt i TME. Siden PGE 2- EP4 -signalering er en regulatorisk node som forbinder inflammatorisk respons og immunsuppresjon i TME, kan den rasjonelle utviklingen og bruken av passende EP4 -antagonister og agonister spille en rolle i å regulere inflammatorisk respons i immunmikro -miljøet eller TME for å forbedre den terape -effekten av sykdommen. Siden Cox-hemmere og NSAID-er har antitumorffekter og bivirkninger, er EP4 en viktig nedstrømsreseptor for Cox/PG-banen. Å blokkere EP4 -signalering for å forbedre immunovervåking av svulster har blitt en ny strategi for kreftimmunoterapi.

TCM Herbal Cistanche -tilskudd for prostataproblemer

2.1 medikamenter

2.1.1 EP4 -antagonister

EP4 -antagonister har vist seg å være effektive mot en rekke kreftformer i grunnleggende forskning. EP4-reseptoren selektiv antagonist RQ -15986 har vist seg å ha antitumoreffekter i tykktarmskreft og brystkreft ［29-30］. I tillegg viste den nye EP4 -antagonist Asp7657 gode farmakokinetiske egenskaper i orale doser i humane og museeksperimenter [31], og ytterligere kliniske studier er nødvendig. Den nye EP4 -hemmeren L001 kan ha en terapeutisk effekt på pasienter med metastatisk kreft i bukspyttkjertelen [32].
E7046 ble bekreftet i en klinisk fase I-studie for å være godt tolerert av pasienter med avanserte ondartede svulster og hadde en viss anti-kreftffekt, men ingen bivirkninger [33]. ONO -4578, som kom inn i humane studier for første gang, er bekreftet å være godt tolerert hos pasienter med avanserte eller metastatiske faste svulster, inkludert monoterapi og kombinasjonsbehandling med nivolumab [34].
Den nydesignede selektive EP4 -antagonisten vil være et kandidatmedisin for behandling av kreft og inflammatoriske sykdommer, og videreutvikling og verifisering vil bli utført på klinikken.

2.1.2 Kombinasjonsbehandling

PGE 2- EP4 -banen kan regulere den terapeutiske effekten av immunsjekkpunktblokkade i TME. PD -1 er for øyeblikket det mest brukte immunsjekkpunktet i klinisk praksis. EP4-antagonist mf -766 kombinert med anti-pd -1 terapi kan forbedre anti-tumoraktivitet ved å regulere samarbeidet av forskjellige immunceller [35].

EP4-hemmer Ono-ae 3-208 kombinert med anti-pd -1 terapi kan redusere tumormetabolisme, inkludert glykolyse, fettsyreoksidasjon og oksidasjon, og forbedre den terapeutiske effekten [36]. Derfor kan EP4 -reseptorinhibitorer også regulere tumorforekomst og progresjon ved indirekte å påvirke tumormetabolismen.

2.1.3 EP4 -agonister

EP4 reseptoragonister har også viktige terapeutiske effekter i svulster. For fulminant hepatitt indusert av leverkreftbehandling kan EP4-reseptoragonist PGE2R-A vise en beskyttende effekt på leverceller ved å indusere overuttrykk av anti-apoptotisk protein BCL-XL [37]. I studien av hematologiske svulster kan EP4 -agonister eller kombinerte effekter med flere medisiner bidra til å hemme progresjonen av ondartet B -cellelymfom [38]. Imidlertid er EP4-reseptoragonister for tiden hovedsakelig nye mål for utvikling av medisiner mot immunsystemets sykdommer som slitasjegikt og behandling av ikke-tumorsykdommer som anti-trombotisk terapi ［39-40］.

2.2 EP4 -antagonister er viktige for å reversere medikamentresistens/forbedre medikamentens effekt

Bruken av EP4 -antagonister har en hemmende eller reverseringseffekt på medikamentresistens i en rekke svulster. I studien av kolorektal kreftresistent mot immunsjekkpunktblokkering (ICB) blokkerte den nye EP4-antagonisten TP -16 funksjonen til IMCs (M2 makrofager og MDSC) og forbedret CD 4+ cellemediert eliminering av kolorektal kreft i Vivo, en enhancing the Responsing the Responsing the Responsing the Responsing the Response of Colorect of Colorectal Cancer In Vivo. anti-pd -1 terapi [41].
Kliniske studier på kombinasjonen av EP4-antagonist AN0025 og atezolizumab (anti-PD-L1) for behandling av pasienter med avanserte faste svulster pågår (NCT04975958). Knockout av PGE2 oppstrøms syntase PTGES kan sensibilisere HT29-celler (OXR) motstandsdyktig mot oksaliplatin, noe som indikerer at selektive EP4-reseptorantagonister vil forbedre resistens av tykktarmskreft til oksaliplatin etter langvarig bruk [42].
På den annen side øker PGE2 intracellulær cAMP gjennom EP4-reseptoraktivering, forbedrer glukokortikoidindusert genuttrykk, og gjør human T-celle akutt lymfoblastisk leukemi som er følsom for dexametason [43], og forbedret dermed motstanden til akutt lymfoblastisk leukemi i dexamfotasonen til de dexamfason.
Foreløpig har gjennombrudd i konstruert celleterapi gitt flere midler for tumorimmunoterapi. Kimerisk antigenreseptor T-celle (CAR-T) terapi er basert på vellykket anvendelse av antigen kimær teknologitransformasjon av T-celler.
For tiden har CAR-T-celleterapi oppnådd stor suksess i klinisk anvendelse i hematologiske maligniteter [44]. Imidlertid, i faste svulster, på grunn av eksistensen av TME, må dens kliniske anvendelseseffekt forbedres. Nyere eksperimenter av Akbari et al. [45] viste at aktivering av PGE2-signalering gjennom EP2- og EP4-reseptorer kan hemme spredningen og antitumorfunksjonen til mesocar T-celler; Dobbelt blokkering av EP2- og EP4 -reseptorer kan reversere hemming av PGE2 på mesocar T -celler. Derfor kan hemning av PGE 2- EP2/4 signalveien forbedre effekten av CAR-T-celler i kompleks TME og gi en bedre løsning for å løse CAR-T-celleresistens i faste svulster som kreft i bukspyttkjertelen. Antagonisme av EP4 kan også forbedre kjemoradioterapi, og dermed redusere tilbakefall av tumor. Studier har vist at stråleinduserte brystkreftceller uttrykker høye nivåer av markøren SCA -1, og viser økt migrasjon og metastaseaktivitet. Etter bruk av COX2-hemmere og EP4-antagonister, blir strålingsindusert kreftmetastase dypt hemmet [46].
I tillegg kan EP4-antagonistbehandling øke effekten av cellegift ved å indusere transformasjonen av kreftstamceller til ikke-kreftstamceller og redusere antall brystkreftstamceller [47]. Behandling med EP4 -antagonister eller celecoxib (COX2 -hemmer) kan føre til økt følsomhet for blærekreftceller for cisplatinbehandling [48].
I tillegg, angående neoadjuvansbehandling, viste en fase IB klinisk studie av EP4 -antagonist E7046 kombinert med strålebehandling/kjemoradioterapi (RT/CRT) for preoperativ behandling av endetarmskreftpersoner god toleranse [49].
Oppsummert kan forskning på EP4 -reseptormålrettede medisiner gi nye ideer og teknologier for kjemoradioterapi.

2.3 EP4 kan brukes som markør for screening av tidlig kreft og prognose for tumordiagnose

Kreft har en veldig høy tilbakefallshastighet på grunn av sin høye invasivitet og høy metastase. Ubegrenset spredning og invasjon og metastase av tumorceller er de vanskeligste behandlingsvansker. Derfor er screening og behandling av tidlig kreft effektive tiltak for å redusere kreftdødeligheten og har stor betydning for forebygging og kontroll av kreft.
EP4 hjelper som en ny prognostisk faktor i behandlingen av ondartede svulster. EP4 -ekspresjon i livmor leiomyom kan brukes til å identifisere pasienter med risiko for cellegiftresistens [50]. EP4 er også en negativ prognostisk faktor for vulvarkreft [51]. For tiden utvikler forskning på malignte lesjoner av lunger basert på DNA -metylering biomarkører og radiologiske funksjonsmodeller kontinuerlig. Basert på epigenetisk forskning på genet som koder for EP4 -reseptoren, Ptger, kan metyleringen av PTGER også brukes som grunnlag for kreftdiagnose. Studier har vist at påvisning av PTGER4-metylering i plasma-DNA kan brukes som biomarkør for å støtte klinisk beslutningstaking for pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom og godartet lungesykdom ved høyrisiko lungekreft screening [52].
Kombinert påvisning av blodmarkører kan øke diagnosenen for lungekreft [53]. I tillegg er vevsspesifikke DNA-metyleringsindikatorer for PTGER4 og ZNF43 nyttige for prognosedømming og rettidig inngripen av invasiv kolorektal kreft [54]. Hvorvidt PTGER4 har potensial til å bli en relevant markør for kreftprognose, krever ytterligere studier av ytelsen i forskjellige svulster.

3 Sammendrag

Basert på den mangfoldige fremgangen til celleteknologi og kombinert terapi, må folk utforske mekanismene relatert til tumorimmunitet ytterligere. EP4 er for tiden et ideelt tumorrelatert terapeutisk mål, og dets innvirkning på tumordiagnose, behandling og prognose er betydelig og verdig oppmerksomhet. Den nåværende begrensningen er hvordan man kan overvinne eller reversere immunsuppresjonen av TME ved å målrette prostaglandiner og deres nedstrømsignaler, og dermed forbedre effekten av immunterapi. Den langsiktige sikkerheten til forskjellige EP4-hemmere/agonister trenger fortsatt flere kliniske studier for å evaluere. I tillegg kan effekten av EP4-antagonister/agonister variere på grunn av individuelle forskjeller, og regulatoriske effekter på forskjellige svulster og ikke-tumorsykdommer er verdige til videre studier. Kombinasjonsbehandling med andre metoder er også en retning som er verdig å studere videre i fremtiden.

Referanser:

[1] Greten FR, Grivennikov S I. Betennelse og kreft: Riggers, mekanismer og konsekvenser [J]. Immunity, 2019, 51 (1): 27-41. [2] Calder P C. Eikosanoider [J]. Essays Biochem, 2020, 64 (3): 423-441. [3] Wang Q, Morris RJ, Bode AM, et al. Prostagland i veier: Muligheter for kreftforebygging og terapi [J]. Cancer Res, 2022, 82 (6): 949-965. [4] Wang D, DuBois R N. Eicosanoider og kreft [J]. Nat Rev Cancer, 2010, 10 (3): 181-193. [5] Xu S, Zhou W, Ge J, et al. Prostaglandin E2 reseptor EP4 er involvert i cellevekst og invasjon av prostatakreft via CAMP-PKA/PI3K-AKT signalvei [J]. Mol Med Rep, 2018, 17 (3): 4702-4712. [6] Osawa K, Umemura M, Nakakaji R, et al. Prostaglandin E2 reseptor EP4 regulerer cellemigrasjon gjennom Orai1 [J]. Cancer Sci, 2020, 111 (1): 160-174. [7] Chen C, Guan J, Gu X, et al. Prostaglandin E2 og reseptorer: innsikt i tumorigenese, tumorprogresjon og behandling av hepatocellulært karsinom [J]. Front Cell Dev Biol, 2022, 10: 834859. [8] Tai Y, Huang B, Guo PP, et al. Tnf- svekker EP4-signalering gjennom assosiasjonen til TRAF 2- grk2 i primær fibroblastlignende synoviocytter [j]. Acta Pharmacol Sin, 2022, 43 (2): 401-416. [9] Konya V, Marsche G, Schuligoi R, et al. E-typeprostanoidreseptor 4 (EP4) i sykdom og terapi [J]. Pharmacol Ther, 2013, 138 (3): 485-502. [10] Maloy KJ, Powrie F. Intestinal homeostase og dens nedbrytning i inflammatorisk tarmsykdom [J]. Nature, 2011, 474 (7351): 298-306. [11] Coussens LM, Zitvogel L, Palucka A K. Nøytraliserende tumorfremmende kronisk betennelse: en magisk kule? [J]. Science, 013, 339 (6117): 286-291.