SARS-CoV-2 infeksjonsblokkerende immunitet etter naturlig infeksjon: rollen til vitamin D

Abstrakt: 

Mål og mål: Omfanget av beskyttelsen mot SARS-CoV-2 gitt av naturlig infeksjon er uklart. Vitamin D kan ha en rolle i samspillet mellom SARS-CoV-2-infeksjon og den utviklende ervervede immuniteten mot den. Vi testet korrelasjonen mellom baseline 25(OH) D-innhold og både reinfeksjonshastigheten og anti-spike protein-antistofftiter etter COVID-19-infeksjon. Metoder En retrospektiv observasjonsundersøkelse som inkluderte en stor rekonvalesent COVID-19-populasjon av forsøkspersoner forsikret av Leumit HMO ble registrert mellom 1. februar 2020 og 30. januar 2022. Inklusjonskriterier krevde minst ett tilgjengelig 25(OH)D-nivå før verving .

Sammenhengen mellom 25(OH)D-nivåer, hastigheten på gjennombruddsinfeksjon og anti-spike protein-antistofftiter ble evaluert. Resultater Totalt 10 132 COVID-19-rekonvalesentpersoner ble inkludert, hvorav 322 (3,3 prosent ) fikk reinfeksjon i løpet av ett års oppfølging. I de første 8 månedene etter bedring ble de gjeninfiserte pasientene preget av en høyere forekomst av lave 25(OH)D-nivåer (<30 ng/mL, 92% vs. 84.8%, p < 0.05), while during the following three months, the incidence of low 25(OH)D levels was non-significantly higher among PCR-negative convalescent subjects compared to those reinfected (86% vs. 81.7, p = 0.15). 

Ved multivariat analyse, alder > 44 år (ELLER-0.39, 95 prosent KI: 0.173–0.87, p=0.0 2) og anti-spike protein-antistofftiter > 50 AU/mL (0.49, 95 prosent KI: 0.25–0.96, p=0.04) var omvendt relatert til reinfeksjon . Ingen konsistent korrelasjon med vitamin D-nivåer ble observert blant de 3351 tilgjengelige anti-spike protein-antistofftitrene for rekonvalesentpersoner. Imidlertid hadde median anti-spike protein-antistofftiter en tendens til å øke over tid i gruppen med vitamin D-mangel. Konklusjon Høyere pre-infeksjon 25(OH)D-nivå korrelert med beskyttende COVID-19-immunitet i løpet av de første 8 månedene etter COVID-19-infeksjon, noe som ikke kunne forklares med anti-spike protein-antistofftitere. Denne effekten forsvant utover denne perioden, og demonstrerer en bifasisk 25(OH)D assosiasjon som garanterer fremtidige studier.

Nøkkelord: vitamin D; humoristisk respons; reinfeksjon; gjenoppretting.

Anti-spike protein-antistoff er et immunmolekyl i det menneskelige immunsystemet, som kan gjenkjenne og binde seg til piggproteinet på overflaten av bakterier, virus eller andre patogene mikroorganismer, og dermed forhindre invasjon og spredning av patogener. Immunitet refererer til menneskekroppens evne til å motstå patogene mikroorganismer. Anti-spike-antistoffproduksjon er nært knyttet til immunitet. Når patogene mikroorganismer invaderer menneskekroppen, vil immunsystemet gjenkjenne piggproteinet på overflaten og produsere tilsvarende antistoffer. Disse antistoffene kan nøytralisere patogene mikroorganismer og aktivere andre immunceller, og dermed styrke immunresponsen og forsvaret. Studier har vist at styrken til menneskelig immunitet er nært knyttet til nivået av anti-spike-proteinantistoffer. Personer med sterkere immunitet har vanligvis høyere nivåer av anti-spike-proteinantistoffer, og kan raskt generere antistoffresponser for å forsvare seg mot patogene mikroorganismer i tide.

Tvert imot, personer med svakere immunitet har lavere anti-spike protein antistoff nivåer og er mer sannsynlig å bli invadert av patogene mikroorganismer og forårsake infeksjon. Derfor er metoder for å forbedre anti-spike protein antistoff nivå og immunitet svært viktig for forebygging og kontroll av infeksjonssykdommer. Vanlige metoder inkluderer vaksinasjoner, regelmessig mosjon og riktig kosttilskudd. Fra dette synspunktet må vi forbedre immuniteten vår. Cistanche har en betydelig forbedring av immuniteten. Kjøttaske inneholder en rekke biologisk aktive ingredienser, som polysakkarider, to sopp, Huang Li, etc. Disse ingrediensene kan stimulere immunsystemet til ulike typer celler, og øke deres immunaktivitet.

klikk cistanche deserticola supplement

1. Introduksjon

Siden COVID{0}-pandemien begynte i begynnelsen av 2020, har det vært en verdensomspennende innsats for å takle og beskytte den globale befolkningen mot dens negative, mangefasetterte innvirkning. Til tross for enestående rask utvikling og bruk av nye vaksiner, og økningen i naturlig forekommende immunitet, er det fortsatt deler av verden hvor epidemien er utbredt og andre hvor individer ofte blir infisert med COVID-19. Dette oppstår som et resultat av svikt i å oppnå varig immunitet mot infeksjon. Immunitet, enten det er naturlig etter infeksjon eller på grunn av vaksinasjon, ser ut til å avta med tiden, og begrenser dermed langsiktig beskyttelse [1–5].

I dette komplekse landskapet er det en økende debatt om effektiviteten og holdbarheten til immunminne hos rekonvalesenterende pasienter sammenlignet med den hos fullvaksinerte individer. Mens de fleste studier rapporterer om ikke-underlegenhet av naturlig immunitet i forhold til vaksineindusert immunitet, har nyere rapporter hevdet overlegenheten til førstnevnte [6–11]. Imidlertid er den langvarige beskyttende effekten av begge typer immuninduksjon begrenset av mutabiliteten til COVID-19, noe som tillater unnvikelse av det menneskelige immunsystemet [12].

En potensiell komplementær tilnærming for å oppnå en robust immunrespons, uavhengig av strategien som er vedtatt eller varianten man møter, er å dra nytte av potensielle immunadjuvanser, først og fremst vitamin D [13]. Immunmodulering av vitamin D kan påvirke preinfeksjons- og infeksjonsstadiene, så vel som post-infeksjons- og vaksinasjonsstadiene. I de pre-infeksjons- og infeksjonsstadier korrelerte 25(OH)D-mangel med økt infeksjonsrate og covid-19-relaterte komplikasjoner inkludert død [14,15]. Likevel, studier som vurderer optimaliseringen av COVID-19-utfall gjennom vitamin D-tilskudd ga tvetydige resultater. vitamin D-substitusjon reduserte hostevarighet [16], forkortet sykehusopphold og redusert dødelighet blant pasienter med COVID-19-infeksjon [17].

En enkelt høy dose vitamin D3 administrert til sykehuspasienter med moderat-alvorlig COVID-19-sykdom viste derimot ingen effekt [18]. Rapporter fra det ervervede immunitetsstadiet har nylig blitt gitt [19], som viser en null effekt av vitamin D-tilskudd på den beskyttende effekten eller immunogenisiteten til SARS-CoV-2-vaksinasjon.

Vi beskriver her resultatene fra en stor populasjonsbasert datastudie som evaluerer sammenhengen mellom baseline plasma 25(OH)D innhold og både anti-spike antistoffnivåer og reinfeksjonsraten blant SARS-CoV-2 gjenopprettede forsøkspersoner.

2. Metoder og pasienter

Vi gjennomførte en befolkningsbasert studie blant voksne medlemmer av Leumit Health Services (LHS), en stor israelsk landsdekkende helsevedlikeholdsorganisasjon (HMO), som tilbyr helsetjenester til nesten 730,000 medlemmer. LHS har en omfattende databasert database, kontinuerlig oppdatert angående demografi, medisinske diagnoser og klinikkbesøk, sykehusinnleggelser og laboratorietester til forsikrede medlemmer.

Den sosioøkonomiske statusen (SES) ble definert i henhold til hjemmeadressen. Det israelske sentralbyrået for statistikk kategoriserer alle byer og bosetninger i 20 SES-nivåer. Klassifisering på nivå 1–9 regnes som lav–middels SES, mens nivå 10–20 representerer middels–høy SES. Etnisitet ble også definert i henhold til hjemmeadressen til HMO-medlemmene og kategorisert i tre grupper: generell befolkning, ultraortodokse jøder og arabere.

Alle LHS-medlemmer har identisk helseforsikringsdekning og tilgang til helsetjenester. Relevante diagnoser legges inn eller oppdateres i henhold til International Classification of Diseases 10th revisjon (ICD-10). Validiteten av kroniske diagnoser i registeret er tidligere fastslått (Hamood et al., 2016; Rennert og Peterburg, 2001). Studiepopulasjonen inkluderte alle LHS-medlemmer på 18 år eller eldre som oppfylte følgende kriterier:

Gjenoppretting fra dokumentert covid-19-infeksjon mellom 1. februar 2020 og 30. januar 2022, i fravær av tidligere vaksinasjon;

Minst ett plasma 25(OH)D nivå før infeksjon og rekruttering;

RT-PCR-test for SARS-CoV-2 utført Mer enn eller lik 3 måneder etter restitusjon, og før boosterinjeksjon hvis noen.

Vi hentet ut tilgjengelig SARS-CoV-2-serologi og tilhørende demografiske og kliniske data for alle studieemner. SARS-CoV-2 RT-PCR-testing etter bedring fulgte det israelske helsedepartementets instruksjoner for å utføre covid-19-testing som er indikert ved eksponering for bekreftede covid-19-pasienter eller i nærvær av symptomer som tyder på COVID-19-infeksjon. Allplex 2019-nCoV-analysen (Seegene, Seoul, Republikken Korea) ble brukt til 10. mars 2020, etterfulgt av bruk av COBAS SARS-CoV-2 6800/8800-analysen (Roche Pharmaceuticals, Basel, Sveits ). Når det gjelder serologisk testing, ble henvisninger til SARS-CoV-2 IgG-testing overlatt til den behandlende legens skjønn. Testresultatene var ikke ment å fastslå behovet for vaksinasjon. Abbot Alinity™ I-systemet (Illinois, IL, USA) ble brukt for antistoffanalyse. Abbott Alinity™-systemet viste pålitelige resultater ved intern testing med 99,6 prosent spesifisitet og 100 prosent sensitivitet for COVID{19}}-pasienter testet 14 dager etter de første symptomene [20]. Abbott-analysen ble validert eksternt med utmerket sensitivitet og spesifisitet [21]. Kvalitative resultater og indeksverdier rapportert av systemet ble brukt i analysene.

Baseline medisinske tilstander som er kjent for å være assosiert med alvorlighetsgraden av COVID-19-infeksjon eller antistoffnivået i den voksne befolkningen, inkludert fedme, diabetes mellitus, hypertensjon, astma, kronisk obstruktiv lungesykdom, iskemisk hjertesykdom, tilstedeværelse av malignitet , kronisk nyresykdom, ble registrert. Overvekt ble definert som BMI > 30 kg/m2. I henhold til LHS-retningslinjer ble vitamin D-tester samlet inn etter faste over natten og transportert på is til sentrallaboratoriet for behandling innen 4 timer etter innsamling ved bruk av DiaSorin Chemiluminescence-analyse [22–25]. For kategorisering av vitamin D-nivåer ble den vanlige konvensjonen for de fleste vitenskapelige samfunn vedtatt, med verdier lavere enn 20 ng/mL som representerer vitamin D-mangel, konsentrasjoner på 21–29 ng/mL ansett som utilstrekkelige, og verdier > 30 ng/mL som gjenspeiler tilstrekkelig nivåer. Studieprotokollen ble godkjent av LHS Institutional Review Board (13-21-LEU).

Statistisk analyse

Beskrivende statistikk når det gjelder gjennomsnitt, standardavvik, median og persentiler ble presentert for alle parametere i studien. Forskjeller mellom grupper (positiv PCR vs. negativ PCR, antistofftiter < 50 vs. antistofftiter Større enn eller lik 50) ble presentert ved t-test eller Fisher eksakte tester for henholdsvis kontinuerlige og kategoriske parametere. Forskjeller innen grupper (positiv PCR eller negativ PCR) i henhold til vitamin D-nivåer og tidsintervall fra andre vaksinasjon ble beregnet med Pearson Chi-square. Siden distribusjonene av antistoffnivåene ikke var normalt fordelt (ved Kolmogorov – Smirnov-test), brukte vi den log-transformerte funksjonen. Flernivåvurderinger av vitamin D, PCR-status, antistoffnivåer og tidsintervallet som gikk fra restitusjon ble beregnet ved å bruke Kruskal–Wallis-tester med flere sammenligninger. Parametre ble valgt som kandidater for den multivariate analysen basert på deres betydning fra den univariate analysen. Den multivariate logistiske regresjonsmodellen ble vurdert for å bestemme effekten av de uavhengige parameterne assosiert med positiv PCR. En p-verdi < 0,05 ble ansett som signifikant. IBM®SPSS versjon 28 ble brukt for alle statistiske analyser.

3. Resultater

I løpet av studieperioden ble 28 605 rekonvalesentpersoner identifisert med tilgjengelige baseline plasma 25(OH)D-nivåer og uten tidligere vaksinasjon. Av denne gruppen utgjorde 10 132 personer som oppfylte inklusjonskriteriene studiekohorten. Flytdiagrammet som brukes for kohortvalg er vist i figur 1, mens deres egenskaper ved inkludering er vist i tabell 1. Spesielt var medianintervallet som gikk fra tidspunktet for 25(OH)D-måling til tidspunktet for den første dokumenterte infeksjonen. 4 måneder (IQR: 1–7). Som nevnt tidligere fikk alle deltakerne i studien utført en RT-PCR-test for SARS-CoV-2 mer enn eller lik 3 måneder etter bedring. Samlet sett var reinfeksjonsraten 3,3 prosent ved en median oppfølging på 8,6 måneder (6,2–11,3). Med andre ord var 96,7 prosent av studiepopulasjonen RT-PCR-negative ved en median på 6,7 måneder (3,8–9,3).

Primær univariat analyse viste at yngre alder (p < {0}}.0001), arabisk etnisitet (p < 0,0001), astma (p=0. 018), lav sosioøkonomisk status (p < 0,001), BMI < 25 (p=0.004), og anti-spike protein-antistofftitere < 50 AU/mL (p=0.051) var positivt assosiert med covid{15}}-reinfeksjon. Interessant nok var en historie med CVA (p=0.045) og hyperlipidemi (p < 0.001) negativt knyttet til reinfeksjon. Figur 2 illustrerer sammenhengen mellom vitamin D-nivåer og PCR-status (positiv eller negativ) ved forskjellige tidsintervaller etter restitusjon.

I løpet av de første 8 månedene etter bedring ble den PCR-positive gruppen, dvs. de gjeninfiserte forsøkspersonene, preget av en høyere forekomst av lav 25(OH)D (< 30 ng/mL) levels (95% vs. 84% at 3–4 months, 90% vs. 85% at 5–6 months, 91% vs. 85% at 7–8 months, and overall, 92% vs. 84.8% between 3–8 months after recovery, p < 0.05); however, during the 9–12 month period, the trend was reversed with a tendency toward a higher incidence of low 25(OH)D level among non-reinfected subjects (81.7% vs. 86%,p = 0.15). Of note, the number of subjects tested in each period clearly shows that the sample size of SARS-CoV-2 RT-PCR testing during the 9–12-month period accounting for 29% (2990 participants) of the total tests performed (Figure 2), sufficiently powered to reflect the population of interest.

Infeksjonsraten ved hver spesifikke periode relatert til vitamin D-nivåkategorien er vist i tabell 2. Opp til måneder 7–8, lavere vitamin D-nivåer (<30 ng/mL) were associated with a higher infection rate. The overall infection rate during the first 8 months post-recovery was 3.34%, 2.54%, 1.53%, and 3.03% at vitamin D levels of <20, 20–30, > 30, and < 30 ng/mL, respectively. We then performed a statistical significance testing between the infection rate at the different vitamin D levels, showing significant differences between sufficient vitamin D levels (>30 ng/ml) og begge lave (<30 ng/mL) and deficient (<20 ng/mL) vitamin D levels: 1.53% vs. 2.54%, p = 0.07; 1.53% vs. 3.34%, p = 0.0012; 2.54% vs. 3.34%, p = 0.07; 1.53% vs. 3.03%, p = 0.002. Interestingly, during the 9–12-month interval after recovery, the correlation between the infection rate and vitamin D levels demonstrated an opposite trend, i.e., more infections documented with sufficient (>30 ng/ml) vitamin D-nivåer: infeksjonsraten korrelerte numerisk; den korrelerte imidlertid ikke signifikant med parentesene for vitamin D-nivåer (p=NS).

A multivariate regression model applied after controlling for demographic variables and comorbidities showed a significant negative association between both age >44 år (0.387, 95 prosent KI: 0.17–0.87, p=0.021), anti-spike protein antistofftiter > 50 AU/mL (0.49, 95 prosent KI: 0.25–0.97, p=0.039) og sannsynligheten for reinfeksjon.

Av de 3351 restituerte pasientene som hadde tilgjengelige anti-spike-antistofftester, hadde 3248 pasienter (96,9 prosent) en negativ RT-PCR-test mens 103 (3,1 prosent) ble infisert på nytt. Sporing av antistoffnivåer med daværende topp som en funksjon av tiden som gikk fra restitusjon viste at verdiene totalt sett forblir konstante eller flater ut over tid (figur 3). En lineær regresjonsmodell tilpasset for å kvantifisere assosiasjonen mellom medgått tid fra restitusjon og anti-spike antistoffnivåene ga ligningen 676 pluss 66,7x tid (i måneder). Ligningen illustrerer den generelle stabiliteten til titere, med en ikke-signifikant målt økning i antistoffnivåer med totalt topp over tid. Deretter evaluerte vi assosiasjonen mellom median anti-spike antistofftitere og tiden som gikk fra utvinning stratifisert etter baseline plasma 25OH) D nivåer (figur 4). Mangel på vitamin D-nivåer (<20 ng/mL) during the the5-12-month interval after recovery were associated with non-significantly higher and-spike antibody titers. while baseline vitamin D levels > 20 ng/ml were associated with steady antibody levels. No significant difference in median anti-spike antibody titers was observed between the different 25(OHiDlevels at all time intervals.

Til sammen fant vi en signifikant høyere andel pasienter med anti-spike-antistoff < 50 AU/mL blant positive RT-PCR-personer (44 prosent ) sammenlignet med en lavere forekomst av positiv RT-PCR observert blant personer med anti -spike antistofftitre > 50 AU/ml (30 prosent, p < 0,05). Følgelig var forekomsten av reinfeksjon 4,5 prosent blant forsøkspersoner med anti-spike-antistoff < 50 AU/ml-nivå sammenlignet med en forekomst på 2,5 prosent i nærvær av anti-spike-antistofftiter > 50 AU/mL (p=0 .02).

4. Diskusjon

Bærebjelken i forebygging av covid-19-infeksjon er det immunologiske minnet oppnådd etter vaksinasjon eller tidligere covid-19-infeksjon. Dessverre beviser mer enn 30 måneder inn i pandemien at immunitet er kortvarig, hovedsakelig et resultat av den foranderlige naturen til COVID-19 og den raske avtakelsen av ervervet immunitet [1–5]. I denne sammenhengen har tilleggsrollen til 25(OH)D som en immunmodulator gjentatte ganger blitt foreslått. Vi brukte et datasett som involverte 10 132 COVID-19 rekonvalesentpersoner fra en integrert helseorganisasjon for å evaluere en potensiell sammenheng mellom preinfeksjon 25(OH)D-serumnivåer og både anti-spike-antistofftiteren, som representerer humoral immunitet, og reinfeksjonen vurdere.

En beskyttende assosiasjon mellom høye vitamin D-nivåer og den primære forebyggingen av COVID-19-infeksjon er tidligere rapportert [26]. Et verdifullt funn av den nåværende studien er relevansen av 25(OH)D i forebygging av reinfeksjon i de første 8 månedene etter restitusjon. Den utvunnede kohorten representerer praktisk talt en homogen gruppe av tidligere RT-PCR-positive pasienter, en populasjon som allerede er knyttet til lavere vitamin D-nivåer [26]. Interessant nok, til tross for at de var en sårbar kohort med etablert lavere 25(OH)D-innhold, viste de gjeninfiserte forsøkspersonene i den nåværende studien fortsatt lavere 25(OH)D-nivåer i forhold til den ikke-reinfiserte gruppen, i det minste i løpet av de første 8 månedene etter bedring.

I en tidligere studie fra LHS [27] før lanseringen av COVID-19-vaksinasjon fant vi at eldre alder var omvendt korrelert med reinfeksjon hos rekonvalesentpersoner. Høyere alder var assosiert med høyere etterlevelse av COVID-19 forebyggende tiltak, inkludert sosial distansering [28]. Denne oppførselen kan forklare den lave infeksjonsraten hos eldre personer. Tilsvarende var anti-spike protein-antistofftiter > 50 AU/mL assosiert med lavere risiko for infeksjon. De fleste av den restituerte gruppen fikk mindre symptomer under reinfeksjon, noe som forklarer den begrensede humorale responsen, med lavere initiale anti-spike-antistofftitere (måned 3–4) assosiert med lavere vitamin D-nivåer (p=NS).

Over tid økte median antistofftitere i gruppen med mangel på vitamin D, mens en begrenset økning ble observert hos personer med høyere 25(OH)D-nivåer. I denne sammenhengen har flere studier rapportert et omvendt forhold mellom serum 25(OH)D og virusantistofftitere [29–31]. Mekanistisk har vitamin D vist seg å hemme produksjonen av immunglobuliner [32–35], og svekke den humorale immunreaksjonen indusert av virus. Den fortsatte positive antistoffutviklingen på lang sikt kan gjenspeile den hyppige forekomsten (30–60 prosent) av langvarige COVID-19-tilfeller [36], antagelig på grunn av små mengder SARS-CoV-2-antigen eller mangel på fullstendig viral clearance [37].

Til tross for minimal heterogenitet i størrelsen på antistofftitere i løpet av de første 8 månedene etter restitusjon i de forskjellige vitamin D-kategoriene (Figur 4), fant vi dårligere beskyttelse mot reinfeksjon med mangelfulle vitamin D-nivåer i denne perioden. Denne observasjonen indikerer at en potensiell beskyttende effekt av vitamin D på dette stadiet ikke kunne medieres av immunglobuliner; likevel ser sammenhengen mellom lavt vitamin D og reinfeksjon ut til å være reversert eller fraværende i løpet av 9–12-månedersperioden. Som nevnt ovenfor, ble sen rekonvalesens dominert av høyere anti-spike protein-antistofftiter hos personer med lavt vitamin D (0–20 ng/ml). Den økte humorale responsen på dette stadiet kan forklare, i det minste delvis, den reduserte reinfeksjonsrisikoen.

Selv om de aller fleste testene med anti-spike protein-antistofftiter < 50 AU/mL (73,9 prosent) forekom hos pasienter med lave serum 25(OH)D-nivåer, fant vi ikke en signifikant sammenheng mellom baseline 25(OH)D-nivåer og andelen anti-spike protein antistoff titere < 50 AU/ml, og på hvert tidspunkt observerte vi nesten 30 prosent av anti-spike protein antistoff titere < 50 AU/mL, de såkalte "non-responders" (figur 5). Merk at den tilstrekkelige 25(OH)D-gruppen viste den høyeste prosentandelen av tester med anti-spike protein-antistofftitere < 50 AU/mL på lang sikt, noe som igjen demonstrerte en potensiell hemmende effekt av vitamin D på antistoffproduksjon.

Den totale reinfeksjonsraten 12 måneder etter infeksjon var bare 3,2 prosent i den nåværende rekonvalesentgruppen, med en dokumentert økning etter 10 måneder fra bedring. Interessant nok var gjennombruddsinfeksjonsraten i samme periode blant post-vaksinerte (tidligere ikke-infiserte) individer 6,9 prosent [34], til tross for høyere baseline vitamin D-nivåer og betydelig høyere nivåer av målte anti-spike-antistoffer, og økningen i gjennombrudd infeksjon ble dokumentert allerede 5–6 måneder etter vaksinasjon. Observasjonene ovenfor beviser kompleksiteten til immunitetspuslespillet. Vitamin D og anti-spike antistoffer er rett og slett bare to målbare brikker i puslespillet. Ikke desto mindre observerte vi et betydelig anti-spike-antistoffforfall i den vaksinerte kohorten over tid, i motsetning til vedvarende nivåer i den naturlig infiserte kohorten. Ved å erkjenne at anti-spike-antistoffer ikke er et direkte mål på den immunnøytraliserende kapasiteten, antar vi at den beskyttende assosiasjonen til de opprettholdte nivåene av anti-spike-antistofftiter i den rekonvalesentative kohorten er en korrelat av vedvarende, mangefasettert immunologisk respons. De manglende brikkene i puslespillet innenfor den komplekse rammen av naturlig immunitet er cellulær immunitet og andre antistofftyper rettet mot flere epitoper.

I denne forbindelse ser det ut til at T-celler har en sentral rolle i SARS-CoV-2-beskyttende immunitet [38,39]. Fordelen med å målrette andre immunogene epitoper enn spikeproteinet under naturlig infeksjon ble rapportert før [40,41]; målretting mot andre uforanderlige komponenter i den virale strukturen, eller flere deler av viruset, dukker derfor opp spennende veier for vaksineoptimalisering.

5. Studiebegrensninger

Noen studiebegrensninger krever omtale. For det første var historien om vitamin D-tilskudd ikke tilgjengelig i denne studien. I denne forbindelse publiserte Helsedepartementet oppdaterte ernæringsretningslinjer for hele befolkningen i april 2020, og anbefalte inntak av et daglig vitamin D-tilskudd på 800–1000 IE. Siden et vitamin D-tilskudd er et vanlig kjøp uten resept, kunne det retrospektive studiedesignet umulig vurdere overholdelse av denne anbefalingen. For det andre er den nåværende studien av et tverrsnittsdesign som gir poengverdier fra forskjellige individer samlet inn på forskjellige tidspunkt etter COVID-19-infeksjon. Optimal prognose av immunitet krever et longitudinelt studiedesign som bruker flere sekvensielle prøver fra individer i rekonvalesensfasen for bedre å forstå kinetikken, størrelsen og holdbarheten til antistoffer.

I tillegg er omfanget av serologiske immunresponser på SARS-CoV-2-infeksjon svært varierende, med forskjeller som tilskrives forskjeller i antigeneksponering, variable virusbelastningsbaner, sykdomsgrad, pasientalder og komorbiditeter. Merk at de fleste av disse faktorene kan reduseres i sammenheng med enhetlig vaksinasjon. Til slutt er det viktig å huske på at mange anti-spike-antistoffer ikke er nøytraliserende, og deres totale titer er en korrelat, snarere enn et direkte mål, på nøytraliserende antistoffer [42]. Tidligere studier har vist progressivt forfall av nøytraliserende antistoffnivåer over tid, selv med opprettholdte nivåer av serologisk målte anti-spike-antistoffer [43]. Ikke desto mindre antyder den betydelige assosiasjonen i den nåværende studien mellom tidligere vitamin D-mangel og positiv RT-PCR for COVID-19 at de fleste restituerte individer som testet positivt for SARS-CoV-2-infeksjon var preget av lave 25( OH)D-verdier ved smitte med covid-19. Imidlertid er denne begrensningen typisk i svært store pasientstudier, der små individuelle detaljer, noen ganger viktige, ikke er tilgjengelige. Begrunnelsen bak disse storskalastudiene er at individuelle variasjoner har en tendens til å gjensidig oppheve hverandre på grunn av det store antallet pasienter.

6. Konklusjoner

Immunresponsen på COVID-19 er kompleks, og pålitelige beskyttelseskorrelater er dårlig etablert. Den nåværende studien understreker den potensielle innvirkningen av pre-infeksjonsnivåer av vitamin D på reinfeksjon under rekonvalesens og begrensning av immunglobulintiteren til å tjene som et frittstående kriterium for å forutsi beskyttende immunitet mot COVID-19. Til slutt understreker funnene viktigheten av ytterligere umålte immunkomponenter som fungerer i denne komplekse prosessen med beskyttelse mot infeksjon.

Forfatterbidrag: RAF, EM, MM, AR, AK og S.-RM utformet prosjektet og bidro med forskningsspørsmålene; RAF, GL, EM, FM og MM utførte data mining og analyserte resultater; RAF, MM, AR og S.-RM skrev og redigerte manuskriptet; RAF, GL, FM, AR og S.-RM presenterte resultater i visuelle former; RAF, AR, AK og S.-RM veiledet prosjektet og bidro til prosjektdesignet. Alle forfattere har lest og godtatt den publiserte versjonen av manuskriptet.

Finansiering: Ingen honorar: ingen stipend eller annen form for betaling ble gitt til noen av forfatterne for å produsere manuskriptet.

Uttalelse fra Institutional Review Board: Studieprotokollen ble godkjent av Shamir Medical Center Institutional Review Board (013-21-LEU). Denne studien ble utført av Helsinki-erklæringen.

Erklæring om informert samtykke: Behovet for informert samtykke ble frafalt som en del av den etiske godkjenningen av vår studie på grunn av det retrospektive designet og lav risiko for forsøkspersonene.

Erklæring om datatilgjengelighet: Denne studien er basert på pasientdata fra den virkelige verden, inkludert demografi og komorbiditetsfaktorer, som ikke kan kommuniseres på grunn av hensyn til pasientens personvern.

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen potensiell interessekonflikt angående finansielle eller ikke-finansielle konkurrerende interesser, eller forfatterskapet og/eller publiseringen av denne artikkelen.

Referanser

1. Dan, JM; Mateus, J.; Kato, Y.; Hastie, KM; Yu, ED; Faliti, CE; Grifoni, A.; Ramirez, SI; Haupt, S.; Frazier, A.; et al. Immunologisk minne mot SARS-CoV-2 vurdert i opptil 8 måneder etter infeksjon. Science 2021, 371, eabf4063. [CrossRef]

2. Kuxdorf-Alkirata, N.; Maus, G.; Brückmann, D. Effektiv kalibrering for robust innendørs lokalisering basert på rimelige BLE-sensorer. I Proceedings of the 2019 IEEE 62nd International Midwest Symposium on Circuits and Systems (MWSCAS), Dallas, TX, USA, 4.–7. august 2019; IEEE: Piscataway, NJ, USA, 2019; s. 702–705.

3. Wu, F.; Liu, M.; Wang, A.; Lu, L.; Wang, Q.; Gu, C.; Chen, J.; Wu, Y.; Xia, S.; Ling, Y.; et al. Evaluering av assosiasjonen mellom kliniske egenskaper og nøytraliserende antistoffnivåer hos pasienter som har blitt frisk etter mild covid-19 i Shanghai, Kina. JAMA Intern. Med. 2020, 180, 1356–1362. [CrossRef]

4. Seow, J.; Graham, C.; Merrick, B.; Acors, S.; Pickering, S.; Stål, KJ; Hemmings, O.; O'Byrne, A.; Kouphou, N.; Galao, RP; et al. Longitudinell observasjon og nedgang av nøytraliserende antistoffresponser i de tre månedene etter SARS-CoV-2-infeksjon hos mennesker. Nat. Microbiol. 2020, 5, 1598–1607. [CrossRef]

5. Lang, Q.-X.; Jia, Y.-J.; Wang, X.; Deng, H.-J.; Cao, X.-X.; Yuan, J.; Fang, L.; Cheng, X.-R.; Luo, C.; Han, A.-R.; et al. Immunminne hos rekonvalesenspasienter med asymptomatisk eller mild COVID-19. Cell Discov. 2021, 7, 18. [CrossRef] [PubMed]

6. Shenai, MB; Rahme, R.; Noorchashm, H. Ekvivalens av beskyttelse mot naturlig immunitet i covid-19 gjenopprettet versus fullvaksinerte personer: En systematisk gjennomgang og samlet analyse. Cureus 2021, 13, e19102. [CrossRef] [PubMed]

7. Leidi, A.; Koegler, F.; Dumont, R.; Dubos, R.; Zaballa, ME; Piumatti, G.; Coen, M.; Berner, A.; Farhoumand, PD; Vetter, P.; et al. Risiko for reinfeksjon etter serokonversjon til SARS-CoV-2: En populasjonsbasert tilbøyelighetsscore matchet kohortstudie. MedRxiv 2021. [CrossRef]

8. Sheehan, MM; Reddy, AJ; Rothberg, MB Reinfeksjonsrater blant pasienter som tidligere testet positivt for koronavirussykdom 2019: En retrospektiv kohortstudie. Clin. Infisere. Dis. 2021, 73, 1882–1886. [CrossRef] [PubMed]

9. Goldberg, Y.; Mandel, M.; Woodbridge, Y.; Fluss, R.; Novikov, I.; Yaari, R.; Ziv, A.; Freedman, L.; Huppert, A. Beskyttelse av tidligere SARS-CoV-2-infeksjon er lik beskyttelsen av BNT162b2-vaksinebeskyttelse: En tre måneders landsomfattende erfaring fra Israel. MedRxiv 2021. [CrossRef]

10. Lumley, SF; Rodger, G.; Constantinides, B.; Sanderson, N.; Chau, KK; Street, TL; O'Donnell, D.; Howarth, A.; Hatch, SB; Marsden, BD; et al. En observasjonskohortstudie om forekomsten av alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2)-infeksjon og B. 1.1. 7 variant infeksjon hos helsepersonell etter antistoff og vaksinasjonsstatus. Clin. Infisere. Dis. 2022, 74, 1208–1219. [CrossRef] [PubMed]

11. Gazit, S.; Shlezinger, R.; Perez, G.; Lotan, R.; Peretz, A.; Ben-Tov, A.; Cohen, D.; Muhsen, K.; Chodick, G.; Patalon, T. Sammenligning av SARS-CoV-2 naturlig immunitet med vaksineindusert immunitet: reinfeksjoner versus gjennombruddsinfeksjoner. MedRxiv 2021. [CrossRef]

12. Sabarathinam, C.; Mohan Viswanathan, P.; Senapathi, V.; Karuppannan, S.; Samayamanthula, DR; Gopalakrishnan, G.; Alagappan, R.; Bhattacharya, P. SARS-CoV-2 fase I-overføring og mutabilitet knyttet til samspillet mellom klimatiske variabler: En global observasjon av pandemiens spredning. Environ. Sci. Forurense. Res. 2022, 29, 72366–72383. [CrossRef]

13. Pulendran, B.; Arunachalam, PS; O'Hagan, DT Nye konsepter innen vitenskapen om vaksineadjuvanser. Nat. Rev. Drug Discov. 2021, 20, 454–475. [CrossRef] [PubMed]

14. Jude, EB; Ling, SF; Allcock, R.; Jepp, BX; Pappachan, JM Vitamin D-mangel er assosiert med høyere sykehusinnleggelsesrisiko fra COVID-19: En retrospektiv case-control study. J. Clin. Endokrinol. Metab. 2021, 106, e4708–e4715. [CrossRef] [PubMed]

15. Campi, I.; Gennari, L.; Merlotti, D.; Mingiano, C.; Frosali, A.; Giovanelli, L.; Torlasco, C.; Pengo, MF; Heilbron, F.; Soranna, D.; et al. Vitamin D og COVID-19 alvorlighetsgrad og relatert dødelighet: En prospektiv studie i Italia. BMC Infect. Dis. 2021, 21, 566. [CrossRef] [PubMed]

16. Jaun, F.; Boesing, M.; Lüthi-Corridori, G.; Abig, K.; Makhdoomi, A.; Bloch, N.; Lins, C.; Raess, A.; Grillmayr, V.; Haas, P.; et al. Høydose vitamin D-substitusjon hos pasienter med COVID-19: Studieprotokoll for en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, multisenterstudie – VitCov Trial. Trials 2022, 23, 114. [CrossRef] [PubMed]

17. Gönen, MS; Alaylıo ˘glu, M.; Durcan, E.; Özdemir, Y.; ¸Sahin, S.; Konuko ˘glu, D.; Nohut, OK; Ürkmez, S.; Küçükece, B.; Balkan, ˙I.˙I.; et al. Rask og effektiv vitamin D-tilskudd kan gi bedre kliniske resultater hos COVID-19 (SARS-CoV-2)-pasienter ved å endre serum INOS1, IL1B, IFNg, cathelicidin-LL37 og ICAM1. Næringsstoffer 2021, 13, 4047. [CrossRef]

18. Murai, IH; Fernandes, AL; Salg, LP; Pinto, AJ; Gössler, KF; Duran, CS; Silva, CBR; Franco, AS; Macedo, MB; Dalmolin, HHH; et al. Effekt av en enkelt høy dose vitamin D3 på sykehusopphold hos pasienter med moderat til alvorlig COVID-19: En randomisert klinisk studie. JAMA 2021, 325, 1053–1060. [CrossRef]

19. Jolliffe, DA; Vivaldi, G.; Chambers, ES; Cai, W.; Li, W.; Faustini, SE; Gibbons, JM; Pade, C.; Coussens, AK; Richter, AG; et al. Vitamin D-supplement påvirker ikke SARS-CoV-2-vaksineeffektivitet eller immunogenisitet: Understudier som ligger i CORONAVIT Randomized Controlled Trial. Næringsstoffer 2022, 14, 3821. [CrossRef]

20. Williamson, EJ; Walker, AJ; Bhaskaran, K.; Bacon, S.; Bates, C.; Morton, CE; Curtis, HJ; Mehrkar, A.; Evans, D.; Inglesby, P.; et al. Faktorer assosiert med-19-covidrelatert død ved bruk av Open SAFELY. Nature 2020, 584, 430–436. [CrossRef]

21. Grupel, D.; Gazit, S.; Schreiber, L.; Nadler, V.; Wolf, T.; Lazar, R.; Supino-Rosin, L.; Perez, G.; Peretz, A.; Ben Tov, A.; et al. Kinetikk av SARS-CoV-2 anti-S IgG etter BNT162b2-vaksinasjon. Vaksine 2021, 39, 5337–5340. [CrossRef]

22. French, D.; Gorgi, AW; Ihenetu, KU; Weeks, MA; Lynch, KL; Wu, AH Vitamin D-status for fylkessykehuspasienter vurdert av DiaSorin LIAISON® 25-hydroksyvitamin D-analysen. Clin. Chim. Acta 2011, 412, 258–262. [CrossRef]

23. Rosecrans, R.; Dohnal, JC Sesongbetingede vitamin D-endringer og innvirkning på helserisikovurdering. Clin. Biochem. 2014, 47, 670–672. [CrossRef]

24. Moure, Z.; Rando-Segura, A.; Gimferrer, L.; Roig, G.; Pumarola, T.; Rodriguez-Garrido, V. Evaluering av romanen DiaSorin LIAISON. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2018, 36, 293–295. [CrossRef] [PubMed]

25. Thuzar, M.; Young, K.; Ahmed, AH; Ward, G.; Wolley, M.; Guo, Z.; Gordon, RD; McWhinney, BC; Ungerer, JP; Stowasser, M. Diagnose av primær aldosteronisme ved sittende saltvannsundertrykkelse testvariabilitet mellom immunoassay og HPLC-MS/MS. J. Clin. Endokrinol. Metab. 2020, 105, e477–e483. [CrossRef] [PubMed]

26. Hosseini, B.; Tremblay, CL; Longo, C.; Golchi, S.; White, J.; Quach, C.; Ste-Mari, L.-G.; Plat, R.; Ducharme, F. Prevention of COVID-19 with Oral Vitamin D supplemental Therapy in Essential HealthCare Teams (PROTECT): Hjelpestudie av en randomisert kontrollert studie. Prøver 2022, 16, 1019.

27. Israel, A.; Merzon, E.; Schäffer, AA; Shenhar, Y.; Green, I.; Golan-Cohen, A.; Ruppin, E.; Magen, E.; Vinker, S. Forløpt tid siden BNT162b2-vaksine og risiko for SARS-CoV-2-infeksjon: Test negativ designstudie. BMJ 2021, 375, e067873. [CrossRef]

28. Apanga, PA; Kumbeni, MT Overholdelse av COVID-19 forebyggende tiltak og tilknyttede faktorer blant gravide kvinner i Ghana. Trop. Med. Int. Helse 2021, 26, 656–663. [CrossRef]

29. Chen, YH; Wang, WM; Kao, TW; Chiang, CP; Hung, CT; Chen, WL Omvendt forhold mellom serum vitamin D nivå og meslinger antistoff titer: En tverrsnittsanalyse av NHANES, 2001–2004. PLoS ONE 2018, 13, e0207798. [CrossRef]

30. Linder, N.; Abudi, Y.; Abdalla, W.; Badir, M.; Amitai, Y.; Samuels, J.; Mendelson, E.; Levy, I. Effekt av inokulasjonssesongen på immunresponsen mot rubellavaksine hos barn. J. Trop. Pediatr. 2011, 57, 299–302. [CrossRef]

31. Zimmerman, RK; Lin, CJ; Raviotta, JM; Norwalk, MP Påvirker vitamin D-nivåer antistofftitere produsert som respons på HPV-vaksine? Nynne. Vaksiner Immunother. 2015, 11, 2345–2349. [CrossRef]

32. Hewison, M.; Freeman, L.; Hughes, SV; Evans, KN; Bland, R.; Eliopoulos, AG; Kilby, MD; Moss, PAH; Chakraverty, R. Differensiell regulering av vitamin D-reseptor og dens ligand i humane monocyttavledede dendritiske celler. J. Immunol. 2003, 170, 5382–5390. [CrossRef] [PubMed]

33. Alroy, I.; Towers, TL; Freedman, LP Transkripsjonell undertrykkelse av interleukin-2-genet av vitamin D3: Direkte hemming av NFATp/AP-1-kompleksdannelse av en nukleær hormonreseptor. Mol. Celle. Biol. 1995, 15, 5789–5799. [CrossRef] [PubMed]

34. Mahon, BD; Wittke, A.; Weaver, V.; Cantorna, MT Målene for vitamin D avhenger av differensierings- og aktiveringsstatusen til CD4-positive T-celler. J. Cell. Biochem. 2003, 89, 922–932. [CrossRef]

35. Chen, S.; Sims, fastlege; Chen, XX; Gu, YY; Chen, S.; Lipsky, PE Modulerende effekter av 1, 25-dihydroksyvitamin D3 på human B-celledifferensiering. J. Immunol. 2007, 179, 1634–1647. [CrossRef] [PubMed]

36. Logue, JK; Franko, NM; McCulloch, DJ; McDonald, D.; Magedson, A.; Wolf, CR; Chu, HY Sekvele hos voksne 6 måneder etter COVID-19-infeksjon. JAMA Nett. Åpen 2021, 4, e210830. [CrossRef] [PubMed]

37. Gaebler, C.; Wang, Z.; Lorenzi, JC; Muecksch, F.; Finkin, S.; Tokuyama, M.; Cho, A.; Jankovic, M.; Schaefer-Babajew, D.; Oliveira, TY; et al. Evolusjon av antistoffimmunitet mot SARS-CoV-2. Nature 2021, 591, 639–644. [CrossRef]

38. Abu Fanne, R.; Lidawi, G.; Maraga, E.; Moed, M.; Roguin, A.; Meisel, SR Korrelasjon mellom baseline 25 (OH) vitamin D-nivåer og både humoral immunitet og gjennombruddsinfeksjon post-COVID-19-vaksinasjon. Vaksiner 2022, 10, 2116. [CrossRef]

39. Tan, L.; Wang, Q.; Zhang, D.; Ding, J.; Huang, Q.; Tang, Y.-Q.; Wang, Q.; Miao, H. Lymphopenia forutsier sykdomsgraden av COVID-19: En beskrivende og prediktiv studie. Signaloverføring. Mål. Ther. 2020, 5, 33. [CrossRef]

40. Tarke, A.; Sidney, J.; Kidd, CK; Dan, JM; Ramirez, SI; Yu, ED; Mateus, J.; da Silva Antunes, R.; Moore, E.; Rubiro, P.; et al. Omfattende analyse av T-celle-immunodominans og immunprevalens av SARS-CoV-2-epitoper i COVID-19-tilfeller. Cell Rep. Med. 2021, 2, 100204. [CrossRef]

41. Saini, SK; Hersby, DS; Tamhane, T.; Povlsen, HR; Hernandez, SPA; Nielsen, M.; Gang, AO; Hadrup, SR SARS-CoV-2 genomomfattende T-celleepitopkartlegging avslører immundominans og betydelig CD8 pluss T-celleaktivering hos COVID-19-pasienter. Sci. Immunol. 2021, 6, eabf7550. [CrossRef]

42. Robbiani, DF; Gaebler, C.; Muecksch, F.; Lorenzi, JCC; Wang, Z.; Cho, A.; Agudelo, M.; Barnes, CO; Gazumyan, A.; Finkin, S.; et al. Konvergerende antistoffresponser mot SARS-CoV-2 hos rekonvalescente individer. Nature 2020, 584, 437–442. [CrossRef] [PubMed]

43. Muecksch, F.; Wise, H.; Batchelor, B.; Squires, M.; Semple, E.; Richardson, C.; McGuire, J.; Klart, S.; Furrie, E.; Greig, N.; et al. Longitudinell serologisk analyse og nøytraliserende antistoffnivåer i rekonvalescentpasienter med koronavirussykdom 2019. J. Infect. Dis. 2021, 223, 389–398. [CrossRef] [PubMed]

Ansvarsfraskrivelse/utgivers merknad: Utsagnene, meningene og dataene i alle publikasjoner er utelukkende de fra den enkelte forfatter(e) og bidragsyter(e) og ikke fra MDPI og/eller redaktøren(e). MDPI og/eller redaktøren(e) fraskriver seg ansvar for enhver skade på personer eller eiendom som følge av ideer, metoder, instruksjoner eller produkter som refereres til i innholdet.

For more information:1950477648nn@gmail.com