Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Mikhail mot Blagosklonny

Cell Stress Biology; Roswell Park Cancer Institute; Buffalo, NY, USA

Nøkkelord: kreft, aldring, gerokonvertering, gerosuppresjon, rapamycin, rapalogs, mTOR

Nylige banebrytende funn har avslørt at iGF- 1, Ras, MeK, AMPK, TSC1/2, FOXO, Pi3K, mTOR, S6K og NFκB er involvert i aldringsprosessen. Dette er bemerkelsesverdig fordi de samme signalmolekylene, onkoproteinene og tumorsuppressorene, er velkjente mål for kreftbehandling. Videre er kreftmedisiner rettet mot noen av disse målene allerede utviklet. Dette arsenalet kan potensielt brukes tilanti-aldringintervensjoner (gitt at lignende signalmolekyler er involvert i både kreft og aldring). i kreft, iboende og ervervet resistens, tumorheterogenitet, tilpasning og genetisk ustabilitet av kreftceller hindrer alle kreftrettet terapi. Men foranti-aldringsøknader, er disse hindringene irrelevante. For eksempel sidenanti-aldringintervensjoner bør rettes mot normale postmitotiske celler, ingen seleksjon for resistens forventes. Ved lave doser kan visse midler redusere aldring og aldersrelaterte sykdommer. viktigere, nedbremsing av aldring kan i sin tur utsette kreft, som er en aldersrelatert sykdom.

Cistanche har en anti-aldringseffekt

Introduksjon

I løpet av de siste tre tiårene har hundrevis av potensielle kreftrelaterte mål (oncotargets) blitt identifisert og terapeutiske midler utviklet. Noen av disse oncotargeted midlene er godkjent for kreftbehandling. Det første og fortsatt et av de mest spektakulære eksemplene er imatinib (Gleevec), rettet mot Bcr-Abl, PDGFR og c-kit (Ref).1-5 Den kliniske bruken av imatinib avslørte begrensninger for målrettet terapi som seleksjon for resistens,1,2,6 som faktisk er forutsigbar på teoretisk grunnlag.7 Videre er resistens mot onkomålrettede legemidler ofte koblet med svært ondartet og aggressiv kreftatferd.8,9 Dette er ledsaget av kreftprogresjon. Det er flere strategier for å overvinne noen av disse hindringene4,10,11 og til og med utnytte dem.12,13 Her diskuterer jeg at onkomålrettede legemidler kan undersøkes for å undertrykke aldringsprosessen (null undertrykkelse). For eksempel forlenger selektive anti-kreftmidler levetiden hos Drosophila.14 Ved første øyekast kan dette virke paradoksalt, gitt at (a) klassiske anti-kreftmedisiner forårsaker DNA- og proteinskader og (b) aldring antas å være drevet av opphopning av skader. Onkomålrettede midler forårsaker imidlertid ikke DNA- eller proteinskade, men hemmer i stedet signaloverføring. For det andre viser det seg at aldring ikke er drevet av skade, men i stedet drives av sansesignalveier som styrer cellulær metabolisme og vekst.15-17 Og disse signalveiene er identiske med onkogene veier som driver kreft.18 Oncotargets er involvert i cellulær serokonversjon, organismenes levetid og aldersrelaterte sykdommer.

Cellulær gerokonvertering

Næringsstoffer, vekstfaktorer, inflammatoriske cytokiner, insulin og andre hormoner aktiverer mTOR-banen (pattedyrmålet for rapamycin).19-23 Når cellesyklusen stoppes, forårsaker overaktiverte MAPK- og mTOR-veier cellulær vekst i størrelse, noe som fører til en senescent fenotype.24 Den senescent fenotypen er preget av en stor, flat cellemorfologi (hypertrofi), cellulære hyperfunksjoner som hypersekresjon og proinflammasjon, og økt lysosomal aktivitet og lipidakkumulering.24-33 Eldgamle celler har økte nivåer av cyclin D1. Til tross for hypermitogen drift, er det replikative (regenerative) potensialet lavt.24,34 Konverteringen fra hvile eller reversibel cellesyklusstans til senescens kalles gerogen konvertering (gerokonvertering).18,35 Hemmere av PI-3K/mTOR pathway undertrykker gerokonvertering.34-42 Dermed driver overstimulering av hvilende celler gerokonvertering. I organismen er gerokonvertering assosiert med endringer av homeostase, som akselererer aldersrelaterte sykdommer, som fører til organismedød.

En gang mål og lang levetid

Tallrike gener påvirker aldring hos gjær, orm, fluer og pattedyr. Inaktivering av Ras, PI-3K, TOR og S6K øker levetiden. Pro-aldringsveier antagoniseres av gerosuppressorer som PTEN, AMPK, TSC1/2, sirtuins og p53, som også er kjent som tumorsuppressorer.47-63 IGF-1/PI3K/mTOR/S6K-banen er involvert i aldersrelaterte sykdommer som aterosklerose, organhypertrofi, diabetiske komplikasjoner og nevrodegenerasjon.64-72

Vanlige mål innen kreft og aldring

Tallrike midler rettet mot mTOR, PI-3K, vekstfaktorreseptorer og relaterte tyrosinkinaser, Ras, Raf og B-Raf, S6K, MEK1/2 har blitt testet for å behandle kreft.73-86 mTOR pathway er nesten obligatorisk aktivert i kreft.18 Når cellesyklusen er blokkert, driver mTOR gerokonvertering. Når cellesyklusen er aktivert, driver mTOR vekst og er involvert i ondartet fenotype. Derfor, i kreft, bør cellesykluskontrollen deaktiveres, for eksempel på grunn av tap av p53, p16, p27 eller Rb. Det er verdt å merke seg at p53 hemmer både cellesyklusprogresjon og mTOR-veien.18,36,87-90 Rapalogs (rapamycin og dets analoger), som ikke bare hemmer mTOR, men også bremser cellesyklusen, erstatter delvis p53.18

Rapalogs

Rapamycin (sirolimus) og deres analoger (everolimus, temsirolimus og deforolimus) binder FKBP12 og hemmer dermed mTOR-kompleks 1 (mTORC1).91-93 Rapaloger er kreftmedisiner.20,22,94-103 Rapamycin (sirolimus) og everolimus reduserer kreftforekomsten hos nyretransplanterte pasienter.104-107

Temsirolimus og everolimus er godkjent for behandling av nyrecellekarsinom, brystkreft, progressive nevroendokrine svulster av bukspyttkjertelopprinnelse og subependymale gigantcelleastrocytomer og er undersøkt for en rekke andre maligniteter.94-111 I tillegg er ATP-konkurrerende hemmere av TOR-kinase gjennomgår kliniske studier. I motsetning til rapaloger, hemmer de både mTOR kompleks 1 og mTOR kompleks 2 og også rapamycin-uavhengige funksjoner til mTORC1.79,112-121

Akt og PI3K-hemmere

Knockout av PI3K forlenger levetiden til C. elegans nesten 10-fold.122 Og PI3K er en av de mest lovende oncotargets123-131 Mutasjoner i PI3K letter invasjon og metastasering. Småmolekylære hemmere av PI3K forhindret metastasedannelse i mus, men ikke xenografts eller primære intraabdominale svulster.132 Perifosine, en Akt-hemmer, kan administreres trygt, men den mangler tilstrekkelig anti-kreft-effekt hos kreftpasienter.133-135

MEK og Raf inhibitorer

Trametinib, en MEK-hemmer, har blitt godkjent for behandling av melanom.136 Trametinib, sammenlignet med kjemoterapi, forbedret graden av progresjonsfri og total overlevelse blant pasienter som hadde metastatisk melanom med en BRAF (V600E eller V600K) mutasjon.137 MEK inhibitorer gjennomgår også en rekke kliniske studier alene og i kombinasjoner. Andre MEK-hemmere i klinisk utvikling inkluderer selumetinib, pimasertib, trametinib, PD-0325901, TAK733, MEK162, RO5126766, WX-554, RO4987655, GDC-0973 og AZD8330.8,136 inhibitor også, MEK30.8,136. kan kombineres med onco-målrettede midler.140 141 Motstand og kryssmotstand er vanlig142-144

Selv om BRAF- og MEK-hemmere har bevist kliniske fordeler ved melanom, utvikler de fleste pasienter resistens. Resistens mot terapi med BRAF-kinasehemmere er assosiert med reaktivering av MAPK-veien. Kombinert behandling med dabrafenib, en BRAF-hemmer, og trametinib, en MEK-hemmer, kan forbedre progresjonsfri overlevelse.145 Imidlertid kan BRAF-hemmerresistensmekanismer også gi resistens mot MEK-hemmer og kombinert terapi.142.146.147 Resistensen kan være assosiert med MAPK og S6 kinase aktivering. En kombinasjon av dabrafenib, trametinib og PI3K/mTOR-hemmeren GSK2126458 kan hemme tumorvekst.143 Det er viktig å merke seg at monoterapi med RAF-hemmere vemurafenib og sorafenib kan forårsake kutan epitelproliferasjon (keratosis pilaris, seborrheic keratosis, vererruca keratosis, vererruca keratose). , keratoakantom og plateepitelkarsinom).148 Mens RAF-hemmere er effektive mot melanomer med BRAF V600E-mutasjoner, kan de indusere keratoakantomer og kutane plateepitelkarsinomer ved å velge RAS-primede celler. Inhibering av MEK sammen med RAF forhindrer dannelsen av disse svulstene.149 På grunn av potensiell seleksjon for Ras-mutante celler, er det usannsynlig at Raf-hemmere kan brukes foranti-aldringapplikasjoner.

Cistanche har enanti-aldringeffekt

Kreftforebygging

Forslaget om at målrettede midler kan brukes til kreftforebygging er ikke nytt. Likevel ble det antatt at disse kreftspesifikke legemidlene skulle målrettes spesifikt mot pre-maligne og ondartede celler. Her diskuterer jeg en helt annen tilnærming. I teorien kan visse onkomålrettede midler forhindre kreft, hvis de bremser aldringsprosessen og undertrykker gerokonvertering. Viktigere, en slik tilnærming krever ikke målretting direkte mot ondartede celler. Kjemoprevensjon på grunn av gerosuppresjon avhenger ikke av mutasjonsprofilen til kreftceller eller av noen funksjoner i kreftcellene. For eksempel, hvis rapamycin undertrykker aldring, vil det forhindre enhver kreft, inkludert de med p53- og Rb-mutasjoner eller ErbB-aktivering. Faktisk forhindrer rapamycin kreft hos p53-mangelfulle og Rb-mangelfulle mus150-153 samt vanlige kreftformer hos vanlige mus.154-160 Metformin, som påvirker mTOR-banen og bremser aldring , forhindrer også en rekke kreftformer.161-165 Cellulær aldring disponerer for kreft18,166-169 og CR kan redusere cellulær alderdom.

Kalorirestriksjon (CR) bremser aldring. CR forsinker kreft hos mennesker og andre pattedyr. Alt som bremser aldring (for eksempel kalorirestriksjoner og genetiske manipulasjoner) utsetter også kreft.170-175 Dette forutsier at medisiner som bremser aldringsprosessen vil forsinke eller forhindre kreft.176