Serum Neurofilament Light Chain er ikke en nyttig biomarkør for sentralnervesystemets involvering hos kvinner med Fabrys sykdom

Neurofilament lyskjede(NfL) serumkonsentrasjon er en ny ikke-invasiv markør for nevrodegenerative lidelser.Fabrys sykdom(FD) fører til akkumulering avglykosfingolipideri vev som fører tilprogressiv skade på kritiske kroppssystemer og organer, inkludert perifert og sentralnervesystem. Det er ingen etablerte serummarkører fornevrodegenerasjon i FD. Vår tverrsnittsstudie med enkeltsenter ble designet for å bevise konseptet om at serum NfL-nivåer kan gjenspeile alvorlighetsgraden av kognitiv svikt og indirekte nivået av sentralnervesystemets involvering hos kvinner i tidligere stadier av FD. Tolv kvinner med diagnosen FD bekreftet ved genetiske tester og 12 matchede friske forsøkspersoner ble inkludert. Serumkonsentrasjoner av NfL ble målt i alle forsøkspersoner sammen med nevropsykologiske tester som inkluderte Mini-Mental State Examination (MMSE) og MontrealSkala for kognitiv vurdering(MoCA). Livskvalitet ble vurdert med Short Form Survey (SF-36). FD-pasienter og friske forsøkspersoner skilte seg ikke med hensyn til serum NfL-konsentrasjon, resultater av nevropsykologiske tester og livskvalitet. Det var en signifikant positiv korrelasjon mellom NfL og globotriaosylosphingosin (lyso-Gb3) konsentrasjon hos kvinner med FD (R=0,69,p= 0.01). Det var også en korrelasjon mellom NfL-konsentrasjon og MoCA-score, men ikke MMSE-score. Analyse av mottakerdriftskarakteristikk (ROC) viste at den beste prediktoren for mild kognitiv svikt i begge gruppene var eGFR. Serum NfL-konsentrasjon ser ikke ut til å forutsi graden av nervesysteminvolvering hos kvinner med FD.

biomarkør, nevrodegenerasjon, livskvalitet

KLIKK HER FOR Å FÅ NATURLIG ORGANISK CISTANCHE EKSTRAKT MED 25 % ECHINACOSIDE OG 9 % ACTEOSIDE FOR NYREFUNKSJON

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportøren i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Handle for flere spesifikasjoner:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

1. Introduksjon

Fabrys sykdom(FD), er en ultrasjelden lysosomal lagringssykdom arvet som en X-koblet lidelse. FD er forårsaket av en mangel på det lysosomale enzymet alfa-galaktosidase A ( -Gal A; EC 3.2.1.22). GLA-genet, lokalisert på X-kromosomet ved Xq22, koder for en forløper på 429 aminosyrer som prosesseres til et glykoprotein på 398 aminosyrer som fungerer som en homodimer. Mutasjonen av GLA fører til mangel eller fravær av enzymet -galaktosidase A ( -Gal A), som katalyserer hydrolysen av globotriaosylceramid.

Alpha-Gal A-mangel fører til progressiv akkumulering av glykolipider og globotriaosylosfingosin (lyso-Gb3) i forskjellige kroppsceller, noe som fører til skade og dysfunksjon av berørte organer. De mest berørte cellene og vevet i FD inkluderer glomerulære podocytter, kardiomyocytter, endotelceller, vaskulære muskler og perifere og sentrale nerver. Det hele fører til dysfunksjon og svikt i vitale organer, inkludert hjertet, nyrene og nervesystemet. Alvorlighetsgraden av sykdommen avhenger av kjønn, alder og type mutasjon. Menn med klassiske fenotyper har høyest risiko for komplikasjoner og tidlige symptomer, mens yngre kvinner stort sett blir rammet av FD senere i livet (1).

Nevrofilamenter er hovedkomponenten i det neuronale cytoskjelettet. Lette (NfL), mellomliggende (NfM) og tunge (NfH) kjeder er blitt skilt på grunnlag av deres molekylmasse. Serumkonsentrasjonen av NfL og dens betydning som markør for sykdommer i sentralnervesystemet er påvist i flere nyere studier (2,3). Nevronal skade og fysiologiske endringer i sentralnervesystemet (CNS) forårsaker frigjøring av nevrotråder. Dette oversettes til forhøyede nivåer av NfL i cerebrospinalvæsken og til slutt i blodet, hvor konsentrasjonen reflekterer hastigheten som NfL frigjøres fra nevronene (3). Flere studier har vist en sterk positiv sammenheng mellom NfL i blodet og i cerebrospinalvæsken (4). Serum NfL-konsentrasjon korrelerte positivt med alvorlighetsgraden av ulike sykdommer i sentralnervesystemet inkludert multippel sklerose, amyotrofisk lateral sklerose, frontotemporal demens, Alzheimers sykdom, traumatiske hjerneskader og degenerasjon av nervesystemet assosiert med HIV-infeksjon (2).

Den viktigste fysiologiske faktoren som påvirker NfL-konsentrasjonen er alderen til pasientene. Med aldring økte NfL-konsentrasjonen hos friske personer med 2,2 % årlig. Etter fylte 60 år observeres en ytterligere signifikant økning i NfL-konsentrasjon (5). Disse endringene kan tilskrives både aldring i seg selv og aggregering av komorbiditeter. Det er godt bevist at pasienter med FD er preget av mye raskere hjernealdring sammenlignet med den friske befolkningen (6). Pasienter med FD har økt risiko for å utvikle kognitiv dysfunksjon og de fleste har også symptomer på depresjon (7). Pasienter diagnostisert med alvorlig depresjon har mer kognitiv svikt sammenlignet med befolkningen generelt (8). Det ble også vist at ved alvorlig depressiv lidelse ble høyere nivåer av NfL observert (9). Imidlertid er det ikke bekreftet i FD at den kognitive svikten skyldes depressive symptomer, men risikofaktorene inkluderer mannlig kjønn, pasienter med klassisk sykdomsfenotype, lavere intelligenskvotient (IQ) og en historie med hjerneslag (10,11).

Mange kliniske tester er utviklet for å vurdere kognitive funksjoner, som hver vurderer spesifikke domener av kognitiv funksjon, men i et annet aspekt. Screeningtester spiller en nøkkelrolle i å la hver kliniker utføre en innledende vurdering av kognitiv svikt. De best validerte testene som brukes for screening for kognitiv svikt inkluderer Mini-Mental State Examination (MMSE) og Montreal Cognitive Assessment Scale (MoCA) (12,13). MMSE og MoCA ble brukt og godt validert i nyere studier som vurderer kognitiv svikt hos pasienter med FD (11,14).

Studien hadde som mål å vurdere om serumkonsentrasjonen av NfL kan være en markør for tidlig sentralnervesysteminvolvering og kognitivsvekkelse hos kvinner med FD.

2. Materialer og metoder

Studien ble godkjent av den lokale etiske komiteen og ble utført av Helsinki-erklæringen. Alle pasienter ga informert skriftlig samtykke til å delta i studien.

Tjuefire forsøkspersoner ble registrert, inkludert 12 kvinner med bekreftet FD og 12 matchende friske kontroller. Studien ble utført mellom mars og oktober 2020. Karakteristikkene til studiepopulasjonen er gitt i tabell 1. Diagnose av FD var basert på blodkonsentrasjonen av -Gal A, lyso-Gb3, og på genetiske tester. Testene ble utført ved bruk av Dry Blood Spot-metoden (DBS). Individuelle resultater er presentert i tabell 2. Kun én kvinne fra studiegruppen er kvalifisert for enzymerstatningsterapi.

Pasientene med FD inkludert i vår studie kom fra tre forskjellige familier. Graden av slektskap og familietrær til pasientene er presentert i figur 1.

Tabell 2. Type genetisk variant, globotriaosylosfingosin og -galaktosidase A konsentrasjon i blod hos kvinner med Fabry sykdom

Kontrollgruppen besto av 12 friske kvinner, matchet med kvinner medFD for alder, utdanningsnivå og nyrefunksjon. Eksklusjonskriteriene var diagnostisering av enhver annen sykdom i sentralnervesystemet enn assosiert med FD, en funksjonshemming som ville hindre noen av studieprosedyrene som hørsel eller synstap, kronisk nyresykdom med eGFR < 30 ml/min, demens, akutt funksjonell psykiatrisk lidelse og ukontrollert hypertensjon (systolisk BP > 130 mmHg eller diastolisk BP > 80 mmHg). Hver pasient fylte ut et livskvalitetsspørreskjema The Short Form 36 Health Survey (SF-36) og to screeningtester som vurderer kognitiv funksjon, MoCA og MMSE.

MoCA og MMSE brukes ofte som screening nevropsykologiske skalaer. I MMSE er det mest brukte grensepunktet for diagnostisering av demens en skåre på 24 poeng eller mindre. Maksimal poengsum for MoCA-testen er 30 poeng; et resultat på 26 eller flere poeng er definert som normalt. En poengsum fra 19 til 25 anses sommild kognitiv svikt(MCI) (13). Under det samme besøket ble blod samlet inn i fastende tilstand etter en natts hvile fra alle deltakerne for å bestemme serumkonsentrasjonen av NfL, kreatinin, urea, kalsium, fosfat, parathyroidhormon (PTH) og blodhemoglobin. Konsentrasjonen av NfL ble vurdert med et Neurofilament Light Polypeptide (NEFL) ELISA Kit (antibodies-online GmbH, Aachen, Tyskland). Andre parametere ble målt ved bruk av rutinemessige automatiserte laboratoriemetoder i et lokalt laboratorium.

Middelverdien og standardavviket ble beregnet for hver normalfordelt variabel. For ikke-normalfordelte variabler ble medianverdien med interkvartilområdet (IQR) beregnet. Analyse av normaliteten til fordelingen ble utført med Shapiro-Wilk-testen, og på grunnlag av dens resultater ble den parametriske t-testen eller den ikke-parametriske Mann-Whitney U-testen brukt. Mottakerdriftskarakteristikk (ROC) kurver ble tegnet for å vurdere verdien av serumkonsentrasjonen av NfL, eGFR, lyso-Gb3 og -Gal A som indikerertilstedeværelse av mild kognitiv svikti MoCA-testen. Statistica 13.1-programvare ble brukt til å utføre den statistiske analysen.

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportøren i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Handle for flere spesifikasjoner:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KLIKK HER FOR Å FÅ NATURLIG ORGANISK CISTANCHE EKSTRAKT MED 25 % ECHINACOSIDE OG 9 % ACTEOSIDE FOR NYRESINFEKSJON