Alvorlig akutt luftveissyndrom Coronavirus 2 unnslipper mutanter og beskyttende immunitet mot naturlige infeksjoner eller vaksinasjoner

Siden januar 2020 har Elsevier opprettet et COVID-19 ressurssenter med gratis informasjon på engelsk og mandarin om det nye koronaviruset COVID-19. Ressurssenteret for COVID-19 ligger på Elsevier Connect, selskapets offentlige nyhets- og informasjonsnettsted.

Elsevier gir herved tillatelse til å gjøre all sin COVID-19-relaterte forskning som er tilgjengelig på COVID-19 ressurssenteret – inkludert dette forskningsinnholdet – umiddelbart tilgjengelig i PubMed Central og andre offentlig finansierte depoter, som WHO COVID-database med rettigheter til ubegrenset forskningsgjenbruk og analyser i enhver form eller på noen måte med kildeangivelse. Disse tillatelsene er gitt gratis av Elsevier så lenge COVID-19-ressurssenteret forblir aktivt.

Siden oppdagelsen av den nye kronen har folk lagt mer vekt på å forbedre immuniteten, enten det er gjennom trening eller å ta kosttilskudd. Blant dem fant vi at folk kjøpte mye kosttilskudd relatert til Cistanche, som er et helsebevarende kosttilskudd med betydelig immunregulering og forsterkende effekter. Den inneholder en rekke viktige biologisk aktive ingredienser, som polysakkarider, ginseng triterpene saponiner, flavonoider, etc. Disse ingrediensene kan regulere immunsystemet, forbedre immunforsvaret og øke holdbarheten til kroppens immunitet når kroppen blir angrepet av patogener sex.

Klikk hvor du kan kjøpe cistanche

Immunsystemet er det ervervede immunsystemet til menneskekroppen, hovedsakelig sammensatt av immunceller og immunmolekyler, inkludert T-celler, B-celler, makrofager, naturlige drepeceller osv. Når fremmede patogener invaderer menneskekroppen, immunceller og immunmolekyler jobbe sammen gjennom komplekse interaksjoner og samarbeid for å eliminere patogener og beskytte kroppen. Dette er en kompleks og delikat prosess, hvor den viktigste er å regulere immunsystemet for å sikre balansen og stabiliteten i immunsystemet, og dermed forbedre immuniteten og opprettholde god helse.

Polysakkaridet til Cistanche deserticola er en viktig immunregulatorisk faktor, som kan aktivere makrofager, T-celler og B-celler, etc., øke spredningen og aktiviteten til immunceller og forbedre menneskelig immunitet. I tillegg har flavonoidene i Cistanche deserticola antioksidasjons-, anti-inflammatoriske, antivirale og andre effekter, som kan eliminere frie radikaler og fremmede stoffer i kroppen, og dermed redusere kroppens inflammatoriske respons og antall infeksjoner, og forbedre kroppens naturlige immunitet og immunsystem på bunnlinjen.

Oppsummert, som en immunmodulator, har Cistanche betydelige anti-tumor, anti-virus, anti-oksidasjon, anti-inflammasjon og andre biologisk aktive ingredienser, som kan forbedre motstanden til immunsystemet, forbedre den naturlige immuniteten til menneskekroppen og den langvarige immuniteten til immunsystemet. sex, og dermed redusere forekomsten av ulike sykdommer. I høytrykksmiljøet og livspresset i det moderne samfunnet har Cistanche blitt et viktig kosttilskudd for å forbedre livskvaliteten og styrke kroppens immunitet.

Introduksjon

Selv om koronavirus har lavere mutasjonsrater enn andre respiratoriske RNA-virus, har omfanget av pandemien satt viktigheten av viral evolusjon for koronavirus i sentrum. Det har lenge vært kjent at koronavirus kan utvikle seg gjennom tilegnelse av mutasjoner og rekombinasjon, men kunnskapen på feltet ligger langt bak noen andre virus med global rekkevidde. Denne pandemien har sett en enestående mengde genomisk sekvensering, som begynner å åpne opp et helt nytt forskningsfelt: sanntidssporing av virus på global skala, og forsøk på å forutsi hvilke mutasjoner og slettinger som kan være relevante.

Under den globale spredningen og lange overføringskjeder har alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) diversifisert seg med en opphopning av mutasjoner. Mange av disse mutasjonene er nøytrale, i den forstand at de ikke påvirker noen av egenskapene til viruset, noen gjenspeiler den geografiske spredningen av viruset (grunnleggereffekter), og noen har reist bekymring fordi de kan tillate viruset å unnslippe immunitet generert som svar på tidligere infeksjon eller forbedrer overførbarhet gjennom mekanismer som ennå ikke er definert [1]. Å øke befolkningens immunitet gjennom naturlige infeksjoner og immuniseringer vil øke seleksjonspresset på viruset og sannsynligvis øke utviklingen av nye rømningsmutanter. Denne korte gjennomgangen undersøker virusvarianter og individuelle mutasjoner av gjeldende bekymring, inkludert bevis for deres betydning for overføring og patogenisitet.

Mutasjoner

Det er anslått at SARS-CoV-2 utvikler seg med en hastighet på ~1,1 103 substitusjoner per nettsted per år, tilsvarende én substitusjon hver ~11. dag [2]. Endringer i SARS-CoV-2-spikeproteinet kan endre både vertsreseptor- og antistoffbinding med mulige effekter på infeksjonsevne, overføringspotensial og antistoff-/vaksineunnslipping. Selv om relevansen av de forskjellige variantene og deres kombinasjoner kan vurderes i silico, må deres faktiske effekter måles og verifiseres både eksperimentelt og ved epidemiologiske undersøkelser. Mer enn 12 000 mutasjoner er allerede påvist i SARS-CoV-2-sekvensen, sammenlignet med referansesekvensen beskrevet i begynnelsen av utbruddet i Wuhan (hCoV-19/Wuhan/WIV04/ 2019). Effekten deres på viral kondisjon, overførbarhet eller klinisk utfall er fortsatt stort sett ukjent. Overvåking av mutasjoner har blitt implementert av forskjellige databaser og bioinformatikkplattformer, for eksempel GISAID [3], EU COVID-19 åpne data [4], NCBI SARS-CoV-2 ressurs [5], Neste stamme [6], og Kinasenteret for bioinformasjon [7].

Det er også nå tre nomenklatursystemer, utviklet av henholdsvis Nextstrain [6], University of Edinburgh PANGO [8] og GISAID [3], alle mye brukt i feltet. Oppdateringer av påvisninger av spike-genmutasjoner for hver GISAID-klade legges ut daglig på CoVariants-nettstedet [3,9], sammen med geografiske kart over deres proporsjonale fordeling [10], og visualisert gjennom samarbeid med NEXTSTRAIN. Den nåværende versjonen av NEXT TRAIN datavisualiseringsprogramvaren gjør det mulig å bytte mellom GISAID- og PANGO-linjebetegnelser, og WHO jobber med et samlende system for nomenklatur.

Tre nylig oppdagede SARS-CoV-2 avstamninger (B.1.1.7, B.1.351 og P.1), har blitt gransket fordi de er uvanlig divergerende og hver har en unik konstellasjon av mutasjoner av potensiell biologisk betydning, flere hvorav er i genet som koder for piggproteinet (tabell 1) [11e15]. I tillegg er det observert noen virale genomer av B.1.1.7-linjen som har fått E484K-mutasjonen, som antas å være knyttet til immununnvikelse [15e17].

Cellebinding og funksjonell immunitet

Mutasjoner som forårsaker konformasjonsendringer i piggproteinreseptorbindingsdomenet, og som påvirker binding til sentrale vertsvevsreseptorer, forventes å påvirke infeksjonsevnen. For de ovennevnte variantene er det noe bevis på at bindingsaffiniteten er økt, og at det kan være en selektiv fordel som øker overførbarheten. En nylig studie plottet bindingsaffiniteten til angiotensin-konverterende enzym 2 av alle reseptorbindende domenemutasjoner mot deres forekomst i befolkningen og viste en sterk korrelasjon mellom de to [18]. Den viste også hvordan videre evolusjon kan øke bindingsaffiniteten [19]. Slike mutasjoner anses også å ha den viktigste innvirkningen på effekten av nøytraliserende antistoffer. En studie fant at binding av polyklonale serumantistoffer påvirkes av mutasjoner i tre hovedepitoper i reseptorbindingsdomenet [1].

Det viktigste stedet er E484, der nøytralisering av noen rekonvalescent- og vaksinerte sera reduseres mer enn ti ganger av flere mutasjoner, inkludert en i nye virale linjer i Sør-Afrika (B.1.351, også kalt 501.V2) og Brasil (B) .1.1.28.1, også kalt P.1) [1,20]. En studie med Varicella-Zoster (VSV) pseudovirus som uttrykker forskjellige varianter av SARS-CoV-2 spikeproteinet fant at VSV pseudovirus med spike inneholdende K417N-E484KeN501Y-D614G og fulle B.1.351 mutasjoner ble mindre lett nøytralisert med 2. 7- ganger og 6.4- ganger lavere henholdsvis nøytraliserende antistofftiter sammenlignet med det ikke-variante VSV-pseudoviruset brukt i denne studien [21].

Selv om noen av disse observasjonene er grunnen til bekymring, er feltet svært ungt, og det er nødvendig med nøye evaluering av effektene, for eksempel på effekten av fremveksten av varianter på vaksineeffektiviteten. I tillegg til å nøytralisere og binde antistoffer, fremkaller SARSCoV-2-infeksjon også et stort repertoar av T-celleresponser og dominante epitoper kan binde flere humane leukocyttantigen-allelvarianter [22]. En ytterligere studie av de samme forfatterne fant at "CD4þ og CD8þ T-celleresponser hos rekonvalesenterende COVID-19 [koronavirussykdom 2019]-personer eller COVID-19 mRNA-vaksinerte ikke er vesentlig påvirket av mutasjoner funnet i SARS- CoV-2 varianter' [23]. En stor begrensning ved den studien er at alle givere ble rekruttert i California og ikke hadde noen kjent eksponering for rømningsvariantene som først ble funnet i Storbritannia, Sør-Afrika eller Brasil. Derfor vet vi ikke om T-celleresponser fremkalt av tidligere SARS-CoV-2-infeksjon eller immunisering med de nåværende førstegenerasjonsvaksinene vil være beskyttende mot infeksjoner med rømningsmutanter.

Sørafrikansk variant B.1.351

B.1.351-avstamningen er til stede i 90 prosent av nylige infeksjoner som sekvensdata ble generert for i Sør-Afrika og har vært assosiert med økt overførbarhet [24]. Presserapporter indikerer at den også kan dominere i Botswana, Zimbabwe, Zambia, Namibia og Malawi [25]. Et økende antall tilfeller har blitt oppdaget med B.1.351-varianten i forskjellige deler av Storbritannia, som antas å representere andre- og tredjegenerasjons tilfeller, da de infiserte ikke hadde noen kjente koblinger til Sør-Afrika [26]; i skrivende stund er B.1.351-variantvirus funnet i mer enn 50 land. Novavax COVID-9-vaksinen ble rapportert å være noe mindre effektiv for å forhindre infeksjon i en andre studie i Sør-Afrika, der SARS-CoV-2-varianten B.1.351 er utbredt. I Sør-Afrika-studien med over 4400 personer var vaksinen 60 prosent effektiv hos personer som var negative med humant immunsviktvirus [27], sammenlignet med 89,3 prosent effektiv til å forhindre COVID-19 hos deltakere i den kliniske fase 3-studien. i Storbritannia [28]. Beskyttende effekt ble redusert ytterligere til 49,4 prosent hos sørafrikanske individer infisert med B.1.351-varianten [25]. I en fase 3-studie med 44 000 personer, en enkeltdose av Johnson og Johnson, JNJ, viste vaksinen en samlet beskyttende effekt på 66 prosent.

Imidlertid støtter den kontrasterende effekten på 72 prosent i den amerikanske delen av studien mot 57 prosent i Sør-Afrika konseptet med immunflukt/resistens til B.1.351-varianten, sett etter Novavax-vaksinen [29]. En fersk studie fra Sør-Afrika fant at effektiv nøytralisering av immunsera etter B.1.351-infeksjoner hemmet førstebølge-viruset (ikke-B.1.351), og ga foreløpige bevis på at vaksiner basert på variantsekvenser kan virke mot andre sirkulerende SARSCoV-2 slekt [30]. Det gjenstår imidlertid å se i hvilken grad fremveksten av nye varianter påvirker vaksinens effekt fordi resultater fra separate studier er vanskelige å sammenligne.

Brasiliansk variant P.1

P.1-avstamningen ble først oppdaget i Manaus, Brasil, hvor den utgjorde 42 prosent av genomene samplet i desember 2020, etter å ha vært fraværende i prøver samlet der mellom mars og november 2020 [14]. En studie fra Brasil fant at 76 prosent av befolkningen hadde blitt infisert med SARS-CoV-2 innen oktober 2020 [31]. Den kraftige økningen i antall covid{10}} sykehusinnleggelser i Manaus i januar 2021 (3431 for 1e19. januar 2021 sammenlignet med 552 for 1e19. desember 2020) indikerer at immunitet oppnådd under infeksjon i midten til slutten av 2020 ikke var fullstendig beskyttende [32]. Lite er kjent om overførbarheten til P.1-avstamningen, men den deler flere uavhengig ervervede mutasjoner med B.1.1.7 (N501Y) og B.1.325 (K417N/T, E484K, N501Y) avstamninger som først ble oppdaget i Storbritannia og Sør-Afrika, som ser ut til å ha økt overførbarhet [13]. Varianten er påvist i 25 land.

Vaksineoppgraderinger og fremtiden for vaksinasjon mot SARS-CoV-2

Moderna undersøker hvordan vaksinen deres kan oppdateres for å inkludere sekvenser som koder for de nye variantene av piggproteinet [33]. Novavax jobber med en bivalent booster- og kombinasjonsvaksine som svar på B.1.351-varianten i Sør-Afrika [34]. BioNTech ser etter å godkjenne en ny versjon av PfizerBioNTech-vaksinen som bedre vil kunne avverge varianten i Sør-Afrika [25]. Studier som estimerer evnen til vaksiner til å redusere overføringen av forskjellige virale avstamninger fortsetter å være avgjørende [35]. En utfordring vil være når man skal bestemme seg for å endre vaksinesammensetningen, da spredningen ikke er ensartet globalt. Også regulatorer studerer reguleringsprosessen som er nødvendig for vaksineoppdateringer.

Konklusjon

Den globale ekspansjonen av SARS-CoV-2 og den fortsatte sirkulasjonen i delvis immune populasjoner har ført til fremveksten av varianter med noen adaptive endringer som fører til økt overførbarhet og/eller redusert følsomhet for nøytraliserende antistoffer. Det økende antallet personer med immunitet mot SARS-CoV-2 etter naturlig infeksjon eller immunisering, og ulik tilgang til og/eller anvendelse av intervensjoner og vaksiner vil sannsynligvis skape ytterligere immunpress på viruset. Som et resultat er strategien til vaksineprodusenter for å forutse behovet for andregenerasjonsvaksiner som dekker de nye mutantene, betryggende. Fra et folkehelseperspektiv vil vi sannsynligvis trenge gjentatte vaksinasjonsrunder, som de som allerede er på plass for influensa, med årlige vaksiner skreddersydd for nye varianter. Utfordringen med SARS-CoV2 er den globale omfanget av vaksinasjonsbehovet.

Derfor vil immuniseringsinfrastrukturen som er utviklet for det nåværende programmet trolig måtte vedlikeholdes. For å ha et globalt perspektiv på utviklingen av SARS-CoV-2, er økning i global kapasitet for viral overvåking avgjørende for å overvåke det uunngåelige utseendet og spredningen av nye mutasjoner i forskjellige deler av verden. Dette inkluderer harmonisering av den for tiden forvirrende nomenklaturen.

Åpenhetserklæring

Forfatterne erklærer at de ikke har noen interessekonflikter. Studien fikk ingen støtte.

Forfatteres bidrag

Alle forfattere bidro likt til manuskriptet.

Referanser

[1] Greaney AJ, Starr TN, Gilchuk P, Zost SJ, Binshtein E, Loes AN, et al. Fullstendig kartlegging av mutasjoner til SARS-CoV-2 spike-reseptorbindende domene som unngår antistoffgjenkjenning. Cell Host Microbe 2021;29:44e57.e9.

[2] Martin MA, VanInsberghe D, Koelle K. Innsikt fra SARS-CoV-2-sekvenser. Science 2021;371:466e7.

[3] GSAID. hCoV-19 spike glykoprotein mutasjon overvåking dashbord.[Åpnet 13. mars 2021].

[4] Europeisk COVID-19-dataplattform. [Åpnet 13. mars 2021].

[5] NCBI SARS-CoV-2 ressurs. [Åpnet 13. mars 2021].

[6] Neste stamme.[Oppsøkt 13. mars 2021].

[7] Kinas senter for bioinformasjon.[Åpnet 13. mars 2021].

[8] Rambaut A, Holmes EC, O'Toole A, et al. Et dynamisk nomenklaturforslag for SARS-CoV-2-linjer for å hjelpe genomisk epidemiologi. Nat Microbiol 2020;5: 1403e7.

[9] McCarthy KR, Rennick LJ, Nambulli S, et al. Tilbakevendende slettinger i SARSCoV-2 spike glykoprotein driver antistoffutslipp. Science 2021;371:1139e42.

[10] Hodcroft E. CoVariants. Tilgjengelig på: https://covariants.org/. [Åpnet 2. februar 2021].

[11] Guarnaccia T, Carolan LA, Maurer-Stroh S, et al. Antigen drift av pandemien 2009 A(H1N1) influensavirus i en ildermodell. PLoS Pathog 2013;9:e1003354.

[12] Rambaut A, Loman N, Pybus OG, et al. Foreløpig genomisk karakterisering av en fremvoksende SARS-CoV-2-linje i Storbritannia definert av et nytt sett med piggmutasjoner. Virologisk 2020.

[13] Tegally H, Wilkinson E, Giovanetti M, et al. Fremvekst og rask spredning av en ny avstamning av koronavirus 2 (SARS-CoV-2) relatert til alvorlig akutt respiratorisk syndrom med flere piggmutasjoner i Sør-Afrika. MedRxiv 2020.

[14] Faria NR, Claro IM, Candido D, et al. Genomisk karakterisering av en fremvoksende SARS-CoV-2-linje i Manaus: foreløpige funn. Virological 2021 [Åpnet 29. januar 2021].

[15] Naveca F, Nascimento V, Souza V, et al. Fylogenetisk forhold mellom SARSCoV-2-sekvenser fra Amazonas med nye brasilianske varianter som inneholder mutasjoner E484K og N501Y i Spike-proteinet. Virological.org 2021. [Åpnet 30. januar 2021].

[16] Davies NG, Abbott S, Barnard RC, et al. Estimert overførbarhet og virkning av SARS-CoV-2-avstamning B.1.1.7 i England. Science 2021:eabg3055.

[17] Folkehelse England. Undersøkelse av en ny SARS-CoV-2 variant av bekymring. Teknisk orientering 5; 2020. Denne orienteringen gir en oppdatering om orienteringen av 14. januar 2021.[Funnet 2. februar 2021].

[18] Ramanathan M, Ferguson ID, Miao W, Khavari PA. SARS-CoV-2 B.1.1.7 og B.1.351 Spike-varianter binder humant ACE2 med økt affinitet. bioRxiv 2021.

[19] Zahradník J, Marciano S, Shemesh M, et al. SARS-CoV-2 RBD in vitro-evolusjon følger smittsom mutasjonsspredning, men genererer likevel en dyktig infeksjonshemmer. bioRxiv Preprint 2021.

[20] Wang P, Nair MS, Liu L, et al. Antistoffresistens av SARS-CoV-2 varianter B.1.351 og B.1.1.7. Natur 2021.

[21] Wu K, Werner AP, Molina JI, et al. mRNA-1273-vaksine induserer nøytraliserende antistoffer mot piggmutanter fra globale SARS-CoV-2-varianter. bioRxiv 2021.

[22] Tarke A, Sidney J, Kidd CK, et al. Omfattende analyse av T-celle-immunodominans og immunprevalens av SARS-CoV-2-epitoper i COVID-19-tilfeller. Cell Rep Med 2021.

[23] Ta A, Sidney J, Methot N, et al. Ubetydelig påvirkning av SARS-CoV-2-varianter på CD4þ og CD8þ T-cellereaktivitet hos covid-19-eksponerte givere og vaksinerte.

[24] Sky News. COVID-19: inne i det sørafrikanske laboratoriet sporer det formskiftende koronaviruset.

[25] Lucey DR. Sør-Afrika COVID-vaksineresultater får Novavax til å begynne arbeidet umiddelbart med "en booster- og/eller kombinasjons-bivalent vaksine". Science Speaks Global ID News – et prosjekt av IDSA (Infectious Disease Society of America) Global Health; 2021.

[26] Verge The. Sørafrikansk variant av COVID funnet i åtte områder i England.

[27] Bloomberg News. Novavax svever etter positive resultater fra Covid-vaksineprøven (2).

[28] British Broadcasting Corporation, BBC. Covid-19: Novavax-vaksine viser 89 prosent effekt i britiske studier.

[29] Statsnytt. J&Js en-dose Covid-vaksine er 66 prosent effektiv, et våpen, men ikke en knockout-punch.

[30] Cele S, Gazy I, Jackson L, et al. Rømning av SARS-CoV-2 501Y.V2 fra nøytralisering med rekonvalesent plasma. medRxiv 2021.

[31] Buss LF, Prete CA, Ibrahim CMM, et al. Tre fjerdedeler av angrepsraten for SARSCoV-2 i den brasilianske Amazonas under en stort sett ubegrenset epidemi. Science 2020;371:288e92.

[32] Sabino EC, Buss LF, Carvalho MPS, et al. Gjenoppblomstringen av COVID-19 i Manaus, Brasil, til tross for høy seroprevalens. Lancet 2021;397:452e5.

[33] Statsnyheter. Modernas vaksine er mindre potent mot én koronavirusvariant, men fortsatt beskyttende, sier selskapet.

[34] Novavax. Novavax bekrefter høye nivåer av effekt mot originale og varianter av COVID-19-stammer i studier i Storbritannia og Sør-Afrika.

[35] Lipsitch M, Kahn R. Tolking av vaksineeffektstudieresultater for infeksjon og overføring. medRxiv 2021.

For more information:1950477648nn@gmail.com