Kjønnsforskjeller i fedme, lipidmetabolisme og betennelse: en rolle for kjønnskromosomene?
Mar 24, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com
Temeka Zore, Maria Palafox, Karen Reue
ABSTRAKT
Bakgrunn: Kjønnforskjeller i fedme og relaterte sykdommer er godt etablert. Gonadale hormoner er en viktig determinant for dissekjønnforskjeller. Kjønnsforskjeller i kroppsstørrelse og sammensetning er imidlertid tydelige før eksponering for gonadale hormoner, noe som gir bevis for gonadal-uavhengige bidrag som kan tilskrives XX- eller XY-kjønnskromosomkomplementet. Store genetiske studier har avdekket mannlige/kvinnelige forskjeller i den genetiske arkitekturen av fettvevsmengde og anatomisk fordeling. Imidlertid har disse studiene vanligvis neglisjert X- og Y-kromosomene.
Omfang av anmeldelsen: Her diskuterer vi hvordankjønnkromosomkomplement kan påvirke fedme, lipidnivåer og betennelse. Menneskelige kjønnskromosomavvik som Klinefelters syndrom (XXY), samt musemodeller med konstruerte endringer ikjønnkromosomkomplement, støtter en viktig rolle for kjønnskromosomer i fedme og metabolisme. Spesielt Four Core Genotypes musemod-hold bestående av XX-mus med enten eggstokker eller testikler, og XY-mus med enten eggstokk eller testet har avslørt en effekt av X-kromosomdosering på fett, hyperlipidemi og betennelse uavhengig av mannlige eller kvinnelige gonader . Mekanismer kan inkludere økt ekspresjon av gener som unnslipper X-kromosominaktivering.
Hovedkonklusjoner: Selv om det er mindre godt studert enn effektene av gonadale hormoner,kjønnkromosomer utøver uavhengige og interaktive effekter på fett, lipidmetabolisme og betennelse. Spesielt har tilstedeværelsen av to X-kromosomer vært assosiert med økt fettinnhold og dyslipidemi i musemodeller og hos XXY menn. Det forbedrede uttrykket av gener som unnslipper X-kromosominaktivering kan bidra, men det kreves mer arbeid.
NøkkelordGenetikk; Gonadale hormoner; Fettvev;Kjønnkromosomavvik; X-kromosominaktivering; Musemodeller
hva brukes cistanche til: forbedre seksualiteten
1. SEKSUELL DIMORFISME VED SYKDOM
Studiet avkjønnforskjeller i fysiologi har fått gjennomslag når det gjelder å forstå mannlige/kvinnelige forskjeller i sykdomsfølsomhet. Kvinner lider oftere enn menn av autoimmune sykdommer (f.eks. systemisk lupus erythematosus, sklerodermi, Sjogrens syndrom), samt osteoporose, Alzheimers sykdom og klinisk depresjon [1e6]. Autisme forekommer oftere hos gutter enn hos jenter, og kjønnsforskjeller er også observert ved nevrologiske sykdommer som Parkinsons sykdom og schizofreni, for å nevne noen [7e9]. Ved hjerte- og karsykdommer og hjerneslag er det forskjeller mellom kjønnene i debutalder, sykdomspatologi og dødelighet [10].
Noenkjønnforskjeller i menneskelig sykdom er direkte relatert til den distinktekjønnkromosomkomplement hos kvinner (XX) og menn (XY). Menn er oftere plaget av X-koblede sykdommer som fargeblindhet, Duchenne muskeldystrofi og hemofili. Kvinner kan være beskyttet mot (eller oppleve svekket alvorlighetsgrad av) disse recessive lidelsene fordi de har to X-kromosomer [11]. Den tilfeldige inaktiveringen av ett X-kromosom i kvinnelige celler under tidlig utvikling gjør X-kromosomet som bærer et mutant gen i omtrent halvparten av kvinnecellene, og tillater det eksklusive uttrykket av et villtype-gen i disse cellene. Et ekstremt eksempel på innflytelsen av XX versus XY genotype på alvorlighetsgraden av sykdommen i Rett syndrom, som skyldes en mutasjon i MECP2-genet på X-kromosomet. Kvinner som er rammet av Rett-mutasjoner opplever progressive nevroutviklingsmangler som fører til svekket læring, kommunikasjon, koordinasjon og andre hjernefunksjoner. Derimot dør menn med MECP2-mutasjoner typisk i utero eller i spedbarnsalderen [12].
Her skal vi diskutere hvordankjønnkromosomkomplement kan påvirke faktorer som ligger til grunn for metabolske forstyrrelser som fedme, dyslipidemi og betennelse. Det er velkjent at gonadale hormoner har sterke effekter på fettlagring og mottakelighet for relaterte sykdommer som hjerte- og karsykdommer og type 2 diabetes [13]. Siden kvinnelige gonader vanligvis finnes sammen med XX-kromosomer, og mannlige gonader med XY-kromosomer, er de uavhengige rollene til gonadale hormoner ogkjønnkromosomer har ikke blitt verdsatt. Imidlertid støtter menneskelige kjønnskromosomavvik som Klinefelters syndrom (XXY) og Turners syndrom (XO), samt musemodeller med konstruerte endringer i kjønnskromosomkomplement en viktig rolle for kjønnskromosomer i fedme og metabolisme.
2. KJØNNSFORSKJELL I MENNESKELIG FETTE OG FEDME
Fettvev fungerer som et effektivt energilagringsdepot. Det har også aktive roller i fettsyreopptak fra sirkulerende lipoproteiner produsert som svar på et måltid og i regulert frigjøring av fettsyrer for bruk av annet vev mellom måltider eller under fysisk aktivitet. Det er viktige forskjeller mellom menn og kvinner i fettvevsdistribusjon, med menn som akkumulerer større mengder visceralt fettvev og kvinner har typisk større fettakkumulering i subkutane (gluteale femorale) depoter [14,15]. Kjønnsspesifikk fettfordeling er påvirket av flere faktorer, inkludert kosthold og hormonell status [16]. En bidragsyter tilkjønnskjevhet i distribusjon av fettvev kan være hastigheten for direkte fettsyreopptak i vev, en prosess som skjer uavhengig av lipoproteinlipase (enzymet som er ansvarlig for frigjøring av fettsyrer fra lipoproteiner). Direkte fettsyreopptak er høyere i gluteal femoral depot hos kvinner og i abdominal depot hos menn [17].
Både total fettmasse og akkumulering av visceralt fett er sterkt assosiert med utvikling av hjerte- og karsykdommer, hjerneslag, hypertensjon og insulinresistens [15,18,19]. Standardmål for fettakkumulering hos mennesker inkluderer kroppsmasseindeks (vekt som funksjon av høyde), som reflekterer fett i hele kroppen, og midje-til-hofte-forhold, som gir en indikasjon på fettfordeling, med midjemålet som en proxy for visceralt fett og hoftemålet for setefett [19]. Seminale studier utført på 1980-tallet ga bevis for at total fettmengde, så vel som subkutan fettmasse, har en arvelighet på omtrent 30 prosent [20]. Dette estimatet ble bekreftet av en studie fra 1990 på kaukasiske mannlige tvillinger som viste en 31 prosent arvbarhet av midje-til-hofte-forhold, mens en nyere populasjonsbasert studie estimerte arvelighet av samme egenskap til 39 prosent [21,22]. Noen estimater indikerer at arvbarheten av fettfordeling er større hos kvinner enn hos menn [19]. Fettfordeling og arvelighet er også forskjellig på tvers av etniske grupper [23,24]. En tilnærming for å identifisere genene som bidrar tilkjønnforskjeller i akkumulering og distribusjon av fettvev er genomomfattende assosiasjonsstudier (GWAS) i store humane kohorter. Denne tilnærmingen typer genetiske varianter på tvers av genomet og korrelerer deres forekomst med en egenskap for å identifisere loki som er assosiert. GWAS utført i hundretusenvis av mennesker har identifisert mer enn 100 genetiske loci som inneholder vanlige genetiske varianter som påvirker fettet [25e27]. Viktigere, minst 17 loci som er assosiert med kroppsmasseindeks har også blitt identifisert i GWAS for type 2 diabetes [25].
Analyse av akkumulerte GWAS-data har avslørt en distinkt genetisk arkitektur for loci som påvirker fettnivået hos menn og kvinner. For eksempel, en metaanalyse av mer enn 50 GWAS-studier med midje-til-hofte-forhold (justert for totalt fett) i mer enn 200,000 individer identifiserte 49 loci, hvorav 20 vistekjønn-spesifikke effekter, hvor 19 av disse har sterkere effekter hos kvinner [28]. Disse lociene representerer en rik ressurs for identifisering av kjønnsbiasende genetiske faktorer for kroppssammensetning og fettfordeling, selv om disse lociene for øyeblikket til sammen utgjør bare noen få prosent av den genetiske variasjonen i fett. Mye arbeid gjenstår, inkludert identifisering av årsaksvariantene ved hvert locus og deres virkningsmekanisme for å påvirke adipositas. Merk at disse analysene ikke tok hensyn til loki på X- eller Y-kromosomene, noe som etterlot et gap i vår kunnskap om hvordan genetiske variasjoner på X og Y kan bidra til observertekjønnforskjeller i fett. De følgende avsnittene beskriver studier utenfor GWAS som har informert om X- og Y-kromosomenes rolle i adipositas og metabolsk sykdom.
cistanche tubolosa ekstrakt
3. KJØNNSFORSKJELL I FETTVEVEKSPANSJON
Det har blitt antydet at adipocytter i gluteale femorale depoter (og andre subkutane depoter) gir bedre metabolsk helse på grunn av evnen til å utvide seg for å lagre mer fett ved å rekruttere nye adipocytter [16,29,30]. Det har tidligere vært antatt at hannmus viser større diett-indusert fettmasseutvidelse (i både viscerale og subkutane depoter) enn hunnmus, og dette skyldes blant annet effektene avkjønnhormoner [31e33]. Imidlertid viser en fersk studie at i C57BL/6J-muskjønnforskjeller i diett-indusert vektøkning avhenger sterkt av alderen på musene når de får en diett med høyt fettinnhold. Hos unge mus (i alderen 6 uker) førte fôring til en fettrik diett i 3 måneder til større prosentvis vektøkning hos hanner enn hos hunner. Hos voksne mus (i alderen 31 uker) ble imidlertid trenden snudd, og hunnene gikk opp betydelig større prosent kroppsvekt som svar på diett med høyt fettinnhold [34].
En potensiell bidragsyter tilkjønnforskjeller i fettvevsekspansjon er antall adipocytt-forløperceller (pluripotente stamceller som kan differensiere til adipocytter, kondrocytter eller osteoblaster) i mus gonadale eller subkutane fettdepoter. På en diett med lavt fettinnhold har hunnmus C57BL/6J flere adipocytt-forløperceller enn hanner i gonadale (viscerale) og inguinale (subkutane) fettputer [35e 37]. Når de ble matet med en diett med høyt fettinnhold (45 prosent kalorier som fett), viste hunnmus økte adipocytt-forløperceller og modne adipocytter i gonadalfett, men hannene økte ikke modne fettceller i gonadale fettputen [36]. Andre studier, som brukte pulsmerking eller avstamningssporing for å følge skjebnen til prolifererende adipocytt-progenitorceller, konkluderte med at mannlig gonadalfett utviser hyperplasi som respons på et fettrikt kosthold, mens kvinner viser adipocytthyperplasi i både gonadale og subkutane fettdepoter [ 38,39]. DekjønnSpesifikke mønstre ble reversert ved ovariektomi hos hunnmus, eller østrogenadministrasjon hos hannmus, noe som tyder på en rolle for gonadale hormoner [37]. Disse studiene har vist seg verdifulle, men ytterligere studier av rekruttering av fettceller og omsetning i fettdepoter av begge kjønn er nødvendig for å avklare avvik mellom studier som har brukt distinkte metoder og for å gi ytterligere detaljer.
4. GONADAL OG KROMOSOMAL PÅVIRKNING PÅ ADIPOSITET
Gonadale hormoner har store effekter på fettlagring og relaterte sykdommer, noe som fremgår av sammenligninger av pre-menopausale og postmenopausale kvinner. Etter overgangsalder og reduksjon i nivåene av østrogen og andre gonadale hormoner, opplever kvinner typisk økt fettlagring i abdominale depoter, og økt forekomst av hjerte- og karsykdommer, hyperlipidemi, insulinresistens og hypertensjon [14,40e43]. Kortvarig reduksjon i østrogennivåer (4 uker) førte imidlertid ikke til endret fettlagring, selv om det påvirket post-prandiale sirkulerende triglyseridnivåer [44]. Derimot førte kortvarig (4 uker) undertrykkelse av testosteronnivåer hos menn til økt lagring av måltidsavledede fettsyrer i gluteal femoral fettdepot [45]. Effekten av gonadale hormoner på fettdepotutvikling og metabolisme er sannsynligvis påvirket av en rekke variabler, inkludert hormonnivåer og østrogen- og androgenreseptornivåer [46].
Utover de veletablerte rollene til gonadale hormoner, støtter akkumulering av bevis en nøkkelrolle forkjønnkromosomer ved bestemmelse av kjønnsforskjeller i fett. Tilstedeværelsen av XX-kromosomer hos kvinner og XY-kromosomer hos menn bestemmer utviklingen av henholdsvis eggstokker eller testikler [47]. Spesifikt koder SRY-genet (kjønnsbestemmende region Y) som er tilstede på Y-kromosomet for en transkripsjonsfaktor som initierer utvikling av testikler i XY-embryoer, og påfølgende utvikling av testikkelhormoner. Mangel på et SRY-gen i et embryo (på grunn av XX-kromosomer eller sletting av SRY-genet) fører til utvikling av eggstokker og produksjon av eggstokkhormoner.Kjønnforskjeller i kroppssammensetning er tydelige før eksponering for gonadale hormoner. For eksempel, under menneskelig og mus embryonal utvikling, viser mannlige fostre en større størrelse enn kvinnelige fostre selv før gonadal differensiering [48,49]. Barn fortsetter å vise kjønnsforskjeller i kroppsvekt ved fødselen, med mannlige babyer som vanligvis veier mer enn kvinnelige babyer, delvis på grunn av større kroppslengde og større hodeomkrets [50]. Mann/kvinnelige forskjeller i høyde, vekt, mager masse og total kroppsfettmasse vedvarer i barndommen, før puberteten [51].
En tilnærming til å studere effektene avkjønnkromosomkomplement er å vurdere adipositas og relaterte egenskaper hos individer med Klinefelter syndrom (XXY) eller Turner syndrom (XO). Klinefelters syndrom er det vanligstekjønnkromosomforstyrrelse, som forekommer hos omtrent 1 av 660 fødsler, og er en hyppig årsak til infertilitet og hypogonadisme hos menn [52]. Disse mennene har vanligvis eunukoid kroppshabitus, små testikler, hypogonadotrop hypogonadisme og infertilitet [53]. Personer med Klinefelter har vist seg å ha en nesten fem ganger høyere forekomst av å utvikle metabolsk syndrom [54], definert som forekomsten av minst tre av følgende: abdominal fedme, forhøyet fastende glukosenivå, forhøyet triglyseridnivå, redusert høy- tetthet lipoproteinnivåer og hypertensjon [55]. XXY menn har også økt risiko for insulinresistens og type 2 diabetes [56,57]. Det er mulig at den økte risikoen for metabolsk syndrom og insulinresistens hos XXY individer er sekundær til økt abdominal fedme, som igjen kan stamme fra hypogonadisme og lave testosteronnivåer hos XXY menn [54,56,58]. Viktigere, studier av prepubertale XXY-gutter (gjennomsnittsalder < 11)="" identifiserte="" økt="" kroppsfettmasse="" og/eller="" midjeomkrets="" før="" en="" påvirkning="" av="" endrede="" gonadale="" hormonnivåer="" i="" puberteten="" [59,60].="" dette="" antyder="" at="" xxy="" kjønnskromosomkomplementet="" i="" seg="" selv="" kan="" påvirke="" adipositas="" og="" relaterte="" metabolske="">
Turners syndrom (TS) er den vanligste kjønnskromosomavviket som rammer kvinner, med en forekomst på 1 av 2500-3000 levendefødte (8). TS-kvinner er preget av kort vekst, en svømmehud i nakken og seksuell infantilisme med gonadal dysgenese [61,62]. TS-kvinner har også medfødte hjertefeil, som kan disponere dem for hjertesykdom som utvikler seg uavhengig av metabolske faktorer [63]. Relevant for metabolsk sykdom har XO-kvinner dramatisk redusert gonadehormonnivå [64]. Siden østrogener og progestiner hos normale premenopausale kvinner gir beskyttelse mot abdominal fedme og insulinresistens og fremmer fettlagring i gluteal femoral fettputer [40], kan de lave nivåene av disse hormonene skjule eventuelle direkte effekter av XO-kromosomkomplementet på metabolismen. I samsvar med lave gonadehormonnivåer har TS-kvinner en fire ganger økt risiko for type 2 diabetes og en tre ganger økning i total dødelighet [65]. En potensiell rolle for tidlig fosterprogrammering har blitt foreslått å bidra til metabolske abnormiteter hos TS-kvinner, noe som stemmer overens med lav fødselsvekt og høy kroppsvekt i voksenlivet [66]. Andre data viser en rolle for antall kjønnskromosomer, som beskrevet nedenfor.
Den forvirrende effekten av avvikende gonadale hormonnivåer hos XO-kvinner gjør det vanskelig å komme til konklusjoner om påvirkningen av kjønnskromosomkomplementet på metabolsk homeostase hos disse individene. Fra et eksperimentelt perspektiv vil det være verdifullt å sammenligne effekten av et enkelt X-kromosom hos TS-kvinner med personer med to X-kromosomer på bakgrunn av tilsvarende lave gonadehormoner. Sistnevnte tilstand er tilnærmet hos XX kvinner med primær ovarieinsuffisiens (POI) og tilsvarende lave gonadehormonnivåer. En sammenligning av lipidprofiler hos kvinner med TS og POI (alders- og kroppsmassetilpasset) to uker etter avsluttet østrogenerstatningsterapi viste at TS-kvinner hadde en mer aterogen lipidprofil [67]. Fordi både TS- og POI-kvinner hadde redusert gonadale hormonbidrag sammenlignet med normale kvinner og ble matchet for livsstil og kroppssammensetning, har etterforskere antatt at noen metabolske effekter hos TS-kvinner kan tilskrives den endrede X-kromosomdosen [57,67]. Det er imidlertid viktig å erkjenne at sammenligninger mellom TS- og POI-kvinner forblir forvirret av det faktum at TS-individer har avvikende utvikling og nedsatt ovariehormonsekresjon gjennom hele livet, mens POI-kvinner er normale under utviklingen og først påvirkes senere i livet. .
Ytterligere kjønnskromosomavvik som forekommer hos mennesker inkluderer Swyer syndrom og Triple X syndrom. Swyer syndrom, også kjent som XY gonadal dysgenese er en sjelden lidelse i seksuell utvikling der 46, XY individer har nedsatt utvikling av gonadal vev [68]. Disse individene presenterer seg eksternt som kvinner, men klarer ikke å utvikle funksjonelle eggstokker og gjennomgår ikke puberteten med mindre de behandles med hormonbehandling. Denne tilstanden kan skyldes SRY-genmutasjoner (tenkt å ligge til grunn for 10e20 prosent av tilfellene) eller mutasjoner i andre gener [68]. Triple X-syndromet (47, XXX) er karakterisert ved variabel presentasjon av fenotyper som høy statur, kognitive og atferdsforstyrrelser og tannproblemer [69]. For tiden er det ikke rapportert noen studier med tilstrekkelige prøvestørrelser av verken Swyer- eller XXX-syndromer for å analysere effekten av disse tilstandene på fett eller relaterte metabolske egenskaper. Det bør bemerkes at i XO-, XX- og XXX-celler, vil X-kromosominaktivering taus de fleste gener på alle unntatt et enkelt X-kromosom. Forekomsten av abnormiteter i både Turner (XO) og XXX syndrom støtter derfor oppfatningen om at X-kromosomdosering er viktig, til tross for prosessen med inaktivering av alle unntatt én X. Mulige årsaker til viktigheten av å ha nøyaktig to X-kromosomer er omtalt i avsnitt 5 og 8.
fordel med cistanche tubolosa-ekstrakt: behandling av nyresykdommer
5. EN ROLLE FOR XX KROMOSOMDOSERING I KJØNNSFORSKJELLER I ADIPOSITET
Konklusjonelle studier av metabolske endringer hos XXY menn og XO kvinner har blitt hemmet av mangelen på egnede kontrollgrupper med lignende gonadale hormonnivåer, av begrenset statistisk kraft på grunn av små kohorter, og av heterogenitet blant individer i de genetiske og miljømessige faktorene som påvirker fedme . Bruken av musemodeller gjør det mulig å overvinne noen av disse begrensningene og å evaluere de relative bidragene tilkjønnkromosomer og gonadale hormoner til kjønnsforskjeller.
En tradisjonell tilnærming brukt i musemodeller for å identifisere årsaken tilkjønnforskjeller er å vurdere virkningen av gonadale hormoner etter puberteten [70]. Voksne hunn- og hannmus blir gonadektomisert og vurdert for å finne ut om den opprinnelige kjønnsforskjellen er eliminert. I så fall utføres utskifting av hormoner med en implantert pumpe eller daglig injeksjon og mus observeres for å avgjøre om den opprinnelige kjønnsforskjellen er gjenopprettet. Oppfølgingsstudier kan omfatte identifisering av hormonreseptoren som medierer effekten, noe som kan gjøres gjennom kjemisk eller genetisk hemming av hormonreseptorfunksjonen. For kjønnsforskjeller som oppstår før puberteten, eller som ikke endres av gonadektomi, kan rollen til økningene i testosteron som oppstår pre- eller postnatalt studeres. For meningsfull ytelse og tolkning av studier som manipulerer gonadale hormoner, må mange faktorer vurderes og gjennomgås andre steder [70]. Hvis gonadale hormonforskjeller ikke fullt ut kan forklare en kjønnsforskjell, bør den potensielle effekten av kjønnskromosomkomplement vurderes.
En musemodell som er spesielt designet for å analysere effekten av gonadale hormoner, samtkjønnkromosomer, er Four Core Genotypes (FCG) mus. Modellen innebærer flytting av Sry-genet, som fremmer utviklingen av testikler, fra Y-kromosomet til et autosom slik at gonadal sex kan segregere uavhengig av kjønnskromosomkomplement [70,71]. Plasseringen av Sry-genet på et autosom endrer ikke prenatale eller voksne androgennivåer [72]. Studier utført med FGC-mus involverer sammenligning av fire genotyper, som blander de kromosomale og gonadale komponentene av sex for å generere XX-mus med enten eggstokker eller testikler og XY-mus med enten eggstokker eller testikler (henvist til henholdsvis fra XX F, XX M, XY F og XY M). En to-og-to sammenligning av disse fire genotypene tillater identifisering av effekter som er diktert av enten gonadal type ellerkjønnkromosomtype (figur 1). For å eliminere bidraget fra sirkulerende gonadale hormoner, blir FCG-musene ofte studert etter gonadektomi som voksne.
Ved å bruke FCG-modellen, effekter avkjønnkromosomkomplement på flere metabolske egenskaper har blitt identifisert, inkludert fedme, plasmalipidprofil, matinntak og hypertensjon [73e77]. Hos C57BL/6 FCG-mus som ble gonadektomisert som voksne for å fjerne akutte effekter av gonadale hormoner, gikk mus med XX versus XY-kromosomer (uavhengig av mannlige eller kvinnelige gonader som opprinnelig var til stede) raskere opp i vekt på chow- eller høyfettdiett og akkumulerte større kropp fett, spesielt i det inguinale subkutane fettdepotet (Figur 2) [73]. Økt vektøkning hos XX sammenlignet med XY-mus ble fremmet, i det minste delvis, av økt matinntak av XX-mus, spesielt under den lette fasen av døgnsyklusen [74]. Som nattdyr spiser mus omtrent 70 prosent av kaloriene sine i den mørke fasen, og de hviler og spiser (30 prosent av de totale kaloriene) i den lyse fasen. Det økte matinntaket av XX-mus i den lette fasen skyldtes forventet spising som begynte omtrent 1,5 time før deres XY-motparter [74]. I tillegg til økt fettvevsakkumulering, utviklet XX-mus som ble matet med et fettrikt kosthold i 16 uker fedme-relaterte tilstander som fettlever, forhøyet totalkolesterol i blodet og forhøyede insulinnivåer [73]. Det er sannsynlig at disse metabolske forstyrrelsene er sekundære til den økte fettakkumuleringen i XX-mus som er matet med en fettrik diett, siden de ikke sees hos XX-mus som har fått en chow-diett.
Data fra FCG-musene viste tydelig en effekt av XX sammenlignet med XY-kromosomer på fett- og fedmerelaterte sykeligheter. Men disse studiene alene skilte ikke mellom en effekt av X-kromosomdosering (to versus en X) eller en effekt av tilstedeværelse eller fravær av Y-kromosom. Analyse av musemodeller med ytterligere kjønnskromosomgenotyper gjorde det mulig å identifisere den aktuelle kjønnskromosomeffekten. Ved å bruke et uvanlig Y-kromosom med sekvensduplikasjoner i den pseudoautosomale regionen (kjent som XY*-modellen, [71]), ble mus med XX-, XY-, XO- og XXY-kromosomer vurdert for kroppsvekt og fett. Resultatene viste at tilstedeværelsen av to X-kromosomer (XX- og XXY-mus) førte til høyere kroppsvekt/fett enn ett X-kromosom (XY og XO); tilstedeværelsen av Y-kromosomet hadde ingen innflytelse (Figur 2) [73].
cistanche stamme
6. SEX KROMOSOMEFFEKTER PÅ LIPIDNIVÅER
Utover fett,kjønnkromosomkomplement hos mus og mennesker påvirker plasmalipidnivåer. Forhøyede nivåer av totalt plasmakolesterolnivå og av spesifikke lipoproteinunderklasser har velkjente epidemiologiske assosiasjoner til hjerte- og karsykdommer. På et generelt nivå er økninger i lavdensitetslipoproteiner (LDL) og reduksjoner i høydensitetslipoproteinnivåer (HDL) assosiert med økt risiko for kardiovaskulær sykdom [78]. Nåværende resultater tyder på at spesifikke komponenter i lipidprofilen påvirkes uavhengig av X-kromosomdosering, tilstedeværelse av Y-kromosom og gonadale hormoner; kjønnsforskjellene som er observert er sannsynligvis en sammensetning av alle disse bidragene. For eksempel ser det ut til at gonadale hormoner regulerer lipoproteinmetabolismen, ettersom kvinner før menopause har en tendens til å ha høyere HDL-nivåer og lavere LDL-nivåer enn menn, og etter overgangsalderen blir lipoproteinprofilene mer lik menn (gjennomgått i Ref. [18]). . Bevis for Y-kromosomeffekter kommer fra demonstrasjonen av at genetiske variasjoner i Y-kromosomet er assosiert med lipoproteinprofiler hos menn [79,80] og mus [81]. I tillegg avslørte studier med FCG-musemodellen effekter av X-kromosomdosering på HDL-kolesterolnivåer, mens gonadale hormoner hadde effekter på triglyserid- og fettsyrenivåer [18,77].
7. KJØNNSFORSKJELL I INFLAMMASJON OG IMMUNOMETABOLISME
Fedme er en inflammatorisk sykdom, og det er vist hos mus at hanner og hunner er forskjellige i den inflammatoriske responsen som oppstår ved diettindusert fedme [82]. Kjønnsforskjeller i den inflammatoriske responsen som fremkalles av høyfettdiett hos mus inkluderer økt fettvevsinfiltrasjon med M1 (CD11cþ) makrofager hos hanner, men M2 (CD11ce) makrofager hos kvinner og økte nivåer av inflammatoriske cytokiner hos hanner sammenlignet med kvinner [ 83]. Benmargstransplantasjonsstudier viste at den kjønnsavhengige inflammatoriske responsen er relatert til en celle-iboende seksuell dimorfisme i sammensetningen eller aktiveringen av hematopoietiske stamcellepopulasjoner [83].
Autoimmune sykdommer er blant de sterkestekjønn-partisk av alle sykdommer, og 80 prosent av autoimmune pasienter er kvinner [84]. Fedme er en risikofaktor for autoinflammatoriske og autoimmune sykdommer inkludert systemisk lupus erythematosus, type 1 diabetes, revmatoid artritt og psoriasis [85]. Sannsynlige mekanistiske koblinger mellom fedme og autoimmun dysfunksjon inkluderer kjønnsavhengige endringer i nivåene av adipokiner produsert av adipocytter (f.eks. leptin, resistin, adiponectin, visfatin) og produksjon av inflammatoriske cytokiner (f.eks. tumornekrosefaktor-a, interleukin{{ 7}}). Både gonadale hormoner og X-kromosomdosering har vært involvert i kvinnelige skjevheter ved autoimmun sykdom [86]. I samsvar med effekten av gonadale hormoner, er sexskjevhet ved autoimmun sykdom mer tydelig etter puberteten. Østrogener og androgener utøver tydelig påvirkning på cytokinproduksjon og T-celledifferensiering. Testosteron undertrykker både den adaptive og medfødte immunresponsen, mens østrogen kan fremme inflammatoriske responser [87,88]. En interaksjon mellom tarmmikrobielle sammensetning i tidlig liv og gonadale hormonnivåer er identifisert i type 1 diabetes hos ikke-overvektige diabetiske mus [89]. I denne modellen økte de kommensale bakteriene i tarmen serumtestosteronnivået hos menn, noe som var beskyttende mot type 1 diabetes. Overføringen av tarmmikrobielle populasjoner fra voksne menn til umodne kvinner resulterte i forhøyede testosteronnivåer, redusert betennelse i bukspyttkjerteløyene og beskyttelse mot type 1 diabetes. Disse effektene var avhengig av androgenreseptoraktivitet.
I tillegg til effekten av gonadale hormoner på autoimmunitet,kjønnkromosomkomplement spiller sannsynligvis en rolle. Ved å bruke FCG-musemodellen for å studere eksperimentell autoimmun encefalomyelitt (relevant for multippel sklerose) og spontan lupus, var sykdommen mer alvorlig hos XX sammenlignet med XY-mus med kvinnelige gonader [90e92]. Studier av DNA-metylering antydet at mors versus fars preging av X-kromosomgener kan bidra tilkjønnforskjeller i eksperimentell immunencefalitt [93]. Y-kromosomgendosering har også vært involvert i autoimmun sykdom. For eksempel er naturlig genetisk variasjon i kopiantallet av multikopigener på Y-kromosomet assosiert med mottakelighet for eksperimentell allergisk encefalomyelitt og eksperimentell myokarditt hos mus [94]. Å studere konsomiske Y-kromosommusestammer (som har Y-kromosomet fra en innavlet musestamme på bakgrunn av en annen innavlet stamme) avslørte en kobling mellom kopiantallet til to spesifikke Y-kromosomgener og genuttrykk i immunceller [94]. Rollen til Y-kromosomsekvenser som en transvirkende regulator av genuttrykk kan bidra til seksuell dimorfisme ved autoimmun sykdom. Tolkningen av slike funn er imidlertid kompleks. På den ene siden kan de indikere at Y-kromosomet kan være delvis ansvarlig for å gi de observerte kjønnsforskjellene i mottakelighet for autoimmun sykdom. På den andre siden har det blitt antydet at genuttrykk fra Y-kromosomet fungerer som en "balanser" for effekten av X-kromosomet. I dette synet gjør ekspresjon av gener fra Y-kromosomet menn mer som kvinner, slik at endret Y-kromosom-gendosering kan tippe balansen og påvirke kjønnsforskjeller i autoimmune sykdommer og andre egenskaper [95].
8. POTENSIELLE MEKANISMER FOR KJØNNSKROMOSOMEFFEKTER PÅ METABOLISME
Det er flere mekanismer som kan ligge til grunn for effektene avkjønnkromosomkomplement på fedme, lipidmetabolisme, autoimmunitet og andre egenskaper. Tilstedeværelsen av XX- eller XY-kromosomer påvirker utviklingsveien i stor grad og setter opp en livslang forskjell mellom kjønn i nivåene av gonadale hormoner. Både gonadale hormoner og kjønnskromosomer påvirker genuttrykk, som sannsynligvis ligger til grunn for fenotypiske forskjeller observert mellom menn og kvinner. Tidlige studier av genuttrykk hos hann- og hunnmus fra en genetisk kryssing av to innavlede stammer avslørte mannlige/kvinnelige forskjeller i genuttrykk i fettvev, lever og skjelettmuskulatur (tusenvis av gener) så vel som hjernen (hundrevis av gener) [96]. Denne studien ga også bevis for den globale reguleringen av undergrupper av genene som ble differensielt uttrykt mellomkjønn. En påfølgende studie i den samme muse-intercross-populasjonen avslørte korrelasjoner mellom kroppsfett- og lipidnivåer og kjønnsspesifikke genekspresjonsmoduler i fettvev og lever; mange av modulene ble vist å være regulert av gonadale hormoner [97]. Ytterligere studier har avslørt gonadale hormonpåvirkninger på transkripsjonelle profiler av subkutane og viscerale fettvevsdepoter [31,36].
Musemodeller har også avslørt effekten av kjønnskromosomer på genuttrykk. Merk at kjønnskromosomer påvirker uttrykket av hundrevis av autosomale gener, og noen av disse effektene moduleres av tilstedeværelsen av det testisbestemmende genet, Sry [98e100]. MikroRNA (miRNA), som modulerer genuttrykksnivåer ved å samhandle med spesifikke mRNA-arter for å øke deres nedbrytning eller forstyrre translasjon, påvirkes også av sex. Ved å bruke FCG-musemodellen for å analysere effekter av gonadal og kromosomalt kjønn, viste den generelle miRNA-ekspresjonsprofilen en skjevhet mot høyere uttrykk hos menn sammenlignet med kvinnelig gonadal fettvev [101]. Denne skjevheten ble normalisert etter gonadektomi, noe som indikerer en rolle for sirkulerende gonadale hormoner i modulering av miRNA-nivåer. Hos mus som ble matet med en diett med høyt fettinnhold, var miRNA-nivåene høyere hos mus med XX versus XY kromosomkomplement. Dermed er det en sammensatt effekt av gonadale hormoner og kjønnskromosomer på miRNA-ekspresjon, og antagelig på mRNA-ene som reguleres av disse miRNA-ene.
A recent analysis of human transcriptome data from the GTEx project is consistent with mouse data in detecting thousands of genes that are differentially expressed in male and female tissues [102]. The GTEx project includes RNA-seq data from >50 vev fra hundrevis av menn og kvinner [103]. De fleste gener som ble funnet å ha kjønnsforskjeller i uttrykksnivåer viste disse forskjellene i ett eller noen få vev [102]. Derimot hadde 16 X-kromosomgener kjønnsforskjeller på tvers av minst seks vev, noe som tyder på utbredte effekter. Av vev funnet hos både menn og kvinner, skjedde det mest kjønnsdifferensierte genuttrykket i brystvev, i samsvar med den seksuelt dimorfe fysiologien og strukturen til brystvevet [102].
Det er enkelt å forestille seg hvordan gonadale hormoner kan påvirke genuttrykk over genomet, men mindre intuitivt å forstå hvordan forskjeller i kjønnskromosomkomplement kan endre uttrykket av gener på autosomer. Tilstedeværelsen av to X-kromosomer i en celle gir unike egenskaper som ikke er tilstede i en XY-celle. I XX-celler blir ett X-kromosom transkripsjonelt stilnet i celler utenfor kimlinjen for å redusere ekspresjonen av de fleste X-kromosomgener slik at nivåene er sammenlignbare mellom XX- og XY-celler. Noen X-kromosomgener "unnslipper" imidlertid inaktivering og forblir transkripsjonelt aktive på begge X-kromosomene i XX-celler. Viktigere, gener som unnslipper X-inaktivering er i stor grad bevart mellom mennesker og mus [104e108].
X-inaktiveringsfluktgenene viser økt uttrykk i vev fra kvinner sammenlignet med menn, inkludert i metabolsk vev som fettvev og lever. En ekspresjonsprofil hos menn og kvinner for et representativt X-kromosom rømningsgen (KDM6A) er vist i figur 3. Det tilsvarende musegenet (Kdm6a) viser økte ekspresjonsnivåer i XX sammenlignet med XY FGC-mus, og viser at denne effekten bestemmes av kjønn kromosomkomplement i stedet for gonadale hormoner (figur 3). Det er anslått at 3e6 prosent av musens X-kromosomgener slipper unna inaktivering, og de samme genene pluss andre (omtrent 15 prosent av X-kromosomgenene) slipper unna inaktivering hos mennesker [104e108]. Noen X-escapee-gener har partnergener som ble beholdt på Y-kromosomet, og rømning fra inaktivering kan bidra til å normalisere uttrykket av disse genene mellom XX- og XY-celler. Imidlertid slipper mange flere X-kromosomgener unna inaktivering enn partnere på Y-kromosomet [107]. X-escapee-genene koder for proteiner som kan påvirke genuttrykk bredt, inkludert histonmodifiserende enzymer, translasjonsinitieringsproteiner og RNA-helikaser, for å nevne noen. Det er også forskjeller mellom XX- og XY-celler på grunn av parent-of-origin imprinting. Genomisk avtrykk er den arvelige DNA- eller histon-metyleringen ved spesifikke regioner av kromosomer som fører til transkripsjonsdemping. Avtrykk etableres i kimlinjen til moren eller faren og overføres til avkom slik at allelet fra bare en forelder vil komme til uttrykk i avkommet. XX-celler mottar et X-kromosom fra både far og mor, mens en XY-celle mottar et X utelukkende fra moren. Dermed er det bare XX-celler som gjennomgår paternal X-kromosomavtrykk, noe som kan føre til forskjeller i genuttrykk i XX sammenlignet med XY-celler. For en mer omfattende diskusjon av disse mekanismene henvises leseren til utmerkede nylige anmeldelser [47,71].
9. FREMTIDSPERSPEKTIV
Vi foreslår at vi ikke fullt ut vil forstå mange aspekter av metabolisme før vi forstår kjønnsforskjeller i metabolisme. Dette inkluderer forskjeller mellom kvinner og menn i risiko og utvikling av fedme og i manifestasjon av relaterte sykeligheter. Identifikasjonen av disse forskjellene kan avsløre hvordan det ene kjønn er beskyttet mot spesifikke sykdomsutfall sammenlignet med det andre og foreslå nye forebyggings- og behandlingsmuligheter for begge kjønn. Forskningstilnærminger som tar i betraktning komponentene i kjønnsbiasende effekter, inkludert forskjeller diktert av gonadetype og kjønnskromosomkomplement, vil gi den mest komplette forståelsen. Studiet av musemodeller med unike kjønnskromosomkombinasjoner og mennesker med naturlig forekommende kjønnskromosomvariasjoner har allerede begynt å antyde viktige effekter av kjønnskromosomer på fedme, lipidmetabolisme og betennelse. Ytterligere forståelse vil kreve en mer fullstendig belysning av de molekylære forskjellene gitt av tilstedeværelsen av XX- eller XY-kromosomkomplementer. Den nåværende anerkjennelsen av sex som en viktig biologisk variabel som skal vurderes i forskning [109e111] vil sannsynligvis gi ny (og velkommen) motivasjon til å presse feltet fremover.
REFERANSER
[1]Voskuhl, R., 2011. Kjønnsforskjeller i autoimmune sykdommer. Biologi av kjønnsforskjeller 2(1):1.
[2]Klein, SL, Flanagan, KL, 2016. Kjønnsforskjeller i immunresponser. Nature Reviews Immunology 16(10):626e638.
[3]Jaillon, S., Berthenet, K., Garlanda, C., 2017. Seksuell dimorfisme i medfødt immunitet. Kliniske anmeldelser i allergi og immunologi.
[4]Aswat, KA, 2017. Kjønnsforskjeller i osteoporose. Journal of Clinical Medicine Research 9(5):382e387.
[5]Laws, KR, Irvine, K., Gale, TM, 2018. Kjønnsforskjeller ved Alzheimers sykdom. Current Opinion in Psychiatry 31(2):133e139.
[6]Rainville, JR, Tsyglakova, M., Hodes, GE, 2017. Dechiffrering av kjønnsforskjeller i immunsystemet og depresjon. Grenser i nevroendokrinologi.
[7] Werling, DM, Geschwind, DH, 2013. Kjønnsforskjeller i autismespekterforstyrrelser. Current Opinion in Neurology 26(2):146e153.
[8] Jurado-Coronel, JC, Cabezas, R., Ávila Rodríguez, MF, Echeverria, V., García- Segura, LM, Barreto, GE, 2017. Kjønnsforskjeller ved Parkinsons sykdom: funksjoner om kliniske symptomer, behandling utfall, kjønnshormoner og genetikk. Grenser i nevroendokrinologi.
[9]Li, R., Ma, X., Wang, G., Yang, J., Wang, C., 2016. Hvorfor kjønnsforskjeller ved schizofreni? Journal of Translational Neuroscience 1(1):37e42.
[10]Regitz-Zagrosek, V., 2012. Kjønns- og kjønnsforskjeller i helse. EMBO Reports 13(7):596e603.
[11]Dobyns, W., 2006. Mønsteret for arv av X-koblede egenskaper er ikke dominant eller recessivt, bare X-koblet. Acta Paediatrica 95(0):11e15.
[12]Shah, RR, Bird, AP, 2017. MeCP2-mutasjoner: fremgang mot å forstå og behandle Rett syndrom. Genome Medicine 9(1):17.
[13] Mauvais-Jarvis, F., Clegg, DJ, Hevener, AL, 2013. Østrogeners rolle i kontrollen av energibalansen og glukosehomeostase. Endokrine anmeldelser 34(3):309e338.
[14]Karastergiou, K., Smith, SR, Greenberg, AS, Fried, SK, 2012. Kjønnsforskjeller i menneskelig fettvev og biologien til pæreform. Biology of Sex Differences 3(1):13.
[15]Karpe, F., Pinnick, KE, 2015. Biologi av fettvev i overkroppen og underkroppen kobles til fenotyper i hele kroppen. Nature Reviews Endocrinology 11(2): 90e100.
[16]Karastergiou, K., Fried, SK, 2017. Cellulære mekanismer som driver kjønnsforskjeller i fettvevsbiologi og kroppsform hos mennesker og musemodeller. Fremskritt i eksperimentell medisin og biologi 1043:29e51.
[17] Mundi, MS, Koutsari, C., Jensen, MD, 2014. Effekter av økt tilgjengelighet av frie fettsyrer på fettvevslagring av fettsyrer hos menn. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 99(12): E2635eE2642.
[18]Link, JC, Reue, K., 2017. Genetisk grunnlag for kjønnsforskjeller i fedme og lipidmetabolisme. Årlig gjennomgang av ernæring 37(1):225e245.
[19] Pulit, SL, Karaderi, T., Lindgren, CM, 2017. Seksuelle dimorfismer i genetiske loki knyttet til kroppsfettfordeling. Biovitenskapsrapporter 37(1).
[20]Bouchard, C., Pérusse, L., Leblanc, C., Tremblay, A., Thériault, G., 1988. Arv av mengden og fordelingen av menneskelig kroppsfett. International Journal of Obesity 12(3):205e215.
