Bør vi fortsette å bruke renin-angiotensin-aldosteron-systemblokkere hos pasienter med covid-19?

ABSTRAKT

Pasienter medkronisk nyresykdom, kronisk hjertesvikt, oghypertensjonhar enøkt risiko for koronavirus sykdom2019 (COVID-19)-relatert dødsfall.Renin-angiotensin-aldosteronsystemblokkere (RAS) er vanligvis foreskrevet for å redusere sykelighet og dødelighet under disse tilstandene. Etterpreklinisk demonstrasjon av covid-19viral inntreden i celler via angiotensin-konverterende enzym-2, ble bruken av RAS-blokkere stilt spørsmål ved infiserte individer. Theodorakopoulou et al. gjennomgå grundig patofysiologien bak den hypotesen og observasjons- eller kliniske studier på RAS-blokkere og COVID-19. Til tross for at det er et vitenskapelig hot spot i en pågående debatt, er seponering av RAS-blokkere ikke assosiert med forbedrede kliniske utfall i COVID-19 og kan ha potensielt skadelige effekter, inkludert forverring av den underliggende sykdommen.

Nøkkelord: kronisk nyresykdom, COVID-19,hypertensjon, renin angiotensin system

NY URTEFORMULERING FORKRONISK NYRESYKDOM

Hypotetiske skadelige effekter av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAS)-blokkere har vært blant de svært diskuterte temaene under pandemien med koronavirussykdom 2019 (COVID-19), basert på prekliniske studier som viser virusinntrengning gjennom binding av piggen protein til angiotensin-konverterende enzym (ACE)-2 på celleoverflaten, da ACE-2 kan oppreguleres ved behandling med RAS-blokkere. Theodorakopoulou et al. [1] gjennomgikk den siste utviklingen ved å utforske det patofysiologiske rammeverket bak denne hypotesen og vurdere de observasjons- og intervensjonelle kliniske studiene som er utført så langt.

Bruken av RAS-blokkere har vært assosiert med nedregulering av løselig ACE-2, et molekyl som kan begrense alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2)-infeksjon ved å fungere som en lokkereseptor, og oppreguleringen av cellemembranen ACE-2, som fungerer som en viral reseptor og inngangssted. Ikke desto mindre vil dette være en betydelig undervurdering av kompleksiteten til RAS, ettersom virale partikler aggregert av løselig ACE-2 kan tas opp i celler via reseptormediert endocytose gjennom angiotensin-1-reseptor (AT1R) eller arginin vasopressinreseptor-1B. Samtidig kan enkelte RAS-komponenter, som angiotensin (1–7), ha vevsbeskyttende egenskaper. Selv om studier som undersøker effekten av RAS-blokkere på alvorlighetsgraden av covid-19 er begrenset, har observasjons- og intervensjonsstudier ikke vist noen sammenheng mellom bruk av RAS-blokkere og covid{14}} alvorlighetsgrad vurdert som dødelighet, sykehusinnleggelse, varighet av sykehusopphold, behov for mekanisk ventilasjon, eller behov for innleggelse på intensivavdeling. Derfor har Theodorakopoulou et al. konkluderte med at bruk eller seponering av RAS-blokkere ennå ikke er knyttet tilalvorlighetsgraden av covid-19i kliniske studier. Imidlertid avventes resultatene fra ulike pågående forsøk.

RAS-blokkere, inkludert ACE-hemmere og angiotensinreseptorblokkere (ARB), er blant de mest foreskrevne medisinene over hele verden, da de er indisert i behandlingen av vanlige tilstander som hypertensjon, kronisk hjertesvikt og kronisk nyresykdom, som alle har en kombinert prevalens på over 50 % i den voksne befolkningen i USA [2, 3]. Pasienter med slike komorbiditeter utgjør den mest sårbare befolkningen for covid-19 når det gjelder sykehusinnleggelse, innleggelse på intensivavdeling, lengde på sykehusopphold og dødelighet [4]. I tillegg har COVID-19 direkte og indirekte effekter på kardiovaskulære og renale systemer i den akutte fasen av infeksjonen så vel som i post-infeksjonsperioden [5–7]. Derfor er riktig behandling av slike pasienter med passende farmakoterapi en nyttig nøkkel for å forbedre resultatene. Seponering av RAS-blokkere har blitt foreslått ved COVID-19, men ingen fordel er ennå vist i kliniske studier. I tillegg kan seponering eller bytte av RAS-blokkere ha skadelige effekter på kontrollen av hypertensjon, nyreskade (f.eks. proteinuri) og kardiovaskulære funksjoner, som til og med kan forverre de kliniske resultatene under de akutte og kroniske fasene av COVID-19 [ 8–10]. I tillegg til deres potensielle beskyttende effekt mot inflammatoriske responser sett under den akutte fasen av COVID-19 gjennom angiotensin (1–7)–AT2R eller angiotensin (1–7)–MasR-veier, som begge er antiinflammatoriske , anti-proliferativ og anti-fibrotisk, kan avbrudd av behandling med RAS-blokkere forverre prognosen via forverring av akutt hjertesvikt eller hypertensjon eller forverring av nyreskade [11, 12].

En av de viktigste begrensningene ved kliniske studier som er vurdert i denne oversikten, er utelukkelsen av pasienter med kontraindikasjoner fra å seponere RAS-blokkerbehandling, inkludert høyrisikopasienter for akutt hjertesviktforverring. Selv om utelukkelse av slike pasienter er rimelig i studiedesignet, er det viktig å understreke at det reduserer generaliserbarheten til resultatene som nevnt av forfatterne. En annen viktig begrensning ved disse studiene er det lille antallet kliniske studier, spesielt randomiserte kliniske studier, sammenlignet med de pågående studiene som potensielt kan føre til resultater som kan motsi tidligere funn fra mindre studier. Tilsvarende har studier så langt et lavt antall deltakere angående en av de mest foreskrevne medikamentgruppene, noe som kan resultere i større feilmargin og lavere grad av tillit for det kliniske utfallet. En alternativ hypotese (dvs. potensiell vevsbeskyttelse ved RAS-blokkering) har ført til alternative forsøksdesign der RAS-blokkerterapi legges til det terapeutiske regimet til COVID-19-pasienter i stedet for å seponeres. I tillegg har de fleste studier ikke evaluert de individuelle effektene av ACE-hemmere og ARB separat til tross for hypotesen om at de kan oppføre seg annerledes [f.eks. ARB vil binde seg til AT1R, som nylig har vist seg å være en vei for virusinntrengning i celler og øke angiotensin 2-tilgjengeligheten og, dermed substrattilgjengelighet for ACE-2, som potensielt letter genereringen av vevsbeskyttende angiotensin (1–7)]. I denne forbindelse fører analyse av hver enkelt legemiddelgruppe til en ytterligere nedgang i prøvestørrelse og grad av tillit i hver studie.

For å konkludere er RAS-blokkere en viktig del av behandlingen av kronisk nyresykdom, kronisk hjertesvikt og pretensjon. Bruken av dem har blitt undersøkt med hensyn til potensielle skadelige og gunstige effekter under de akutte og kroniske fasene av covid-19-infeksjon. Som uttalt av Theodorakopoulou et al., har seponering av RAS-blokkerbehandling ennå ikke vært assosiert med et bedre klinisk resultat hos COVID-19-pasienter, til tross for hypoteser utledet fra prekliniske studier. Imidlertid undersøker flere pågående kliniske studier de potensielle terapeutiske effektene av seponering av RAS-blokker eller løselige ACE-2-reseptorer. Disse studiene kan ytterligere avklare problemet og påvirke terapeutiske retningslinjer for håndtering av covid-19.

TAKK

MK er takknemlig for bruken av tjenestene og fasilitetene til Koc University Research Center for Translational Medicine (KUTTAM), finansiert av presidentskapet i Tyrkia, presidentskapet for strategi og budsjett. Innholdet er utelukkende forfatternes ansvar og representerer ikke nødvendigvis de offisielle synspunktene til presidentskapet for strategi og budsjett.

ETISK GODKJENNING

Denne artikkelen inneholder ingen studier med menneskelige deltakere eller dyr utført av noen av forfatterne.

FINANSIERING

Eventuelle tilskudd finansierte ikke denne studien.

INTERESSEKONFLIKTER

MK er medlem av CKJ-redaksjonen. Alle de andre forfatterne erklærer at de ikke har noen interessekonflikt.

REFERANSER

1. Theodorakopoulou MP, Alexandrou ME, Boutou AK, et al. Renin-angiotensin-systemblokkere under COVID-19-pandemien: en oppdatering for pasienter med hypertensjon og kronisk nyresykdom. Clin Kidney J 2021; doi: 10.1093/ckj/ sfab272

2. Ziaeian B, Fonarow GC. Epidemiologi og etiologi ved hjertesvikt. Nat Rev Cardiol 2016; 13: 368–378

3. Kario K, Morisawa Y, Sukonthasarn A et al. COVID-19 og hypertensjon-bevis og praktisk håndtering: Veiledning fra HOPE Asia Network. J Clin Hypertens (Greenwich) 2020; 22: 1109–1119

4. Rosenthal N, Cao Z, Gundrum J, et al. Risikofaktorer knyttet til dødelighet på sykehus i et nasjonalt utvalg av pasienter med covid-19 i USA. JAMA Netw Open 2020; 3: e2029058

5. ELSÜRER R. Patologiske trekk ved COVID-19-infeksjon fra biopsi og obduksjonsserier. Tuberk Toraks 2020; 68: 160–167

6. Apetrii M, Enache S, Siriopol D, et al. Et helt nytt kardiorenalt syndrom i COVID-19-settingen. Clin Kidney J 2020; 13: 291–296

7. Kanbay M, Medetalibeyoglu A, Kanbay A et al. Akutt nyreskade hos sykehusinnlagte covid-19-pasienter. Int Urol Nephrol 2021; doi: 10.1007/s11255-021-02972-x

8. Ertuglu LA, Kanbay A, Afsar B et al. COVID-19 og akutt nyreskade. Tuberk Toraks 2020; 68: 407–418

9. Carriazo S, Kanbay M, Ortiz A. Nyresykdom og elektriske troglodytter i covid-19: mer enn man kan se. Clin Kidney J 2020; 13: 274–280