Sirtuins Modulation: En lovende strategi for HIV-assosierte nevrokognitive funksjonshemninger del 2

Interessant nok, Campestrini et al. [23] fant at mRNA av Bcl-2-nivåer ble oppregulert etter 72 timer Tat-behandlet human T-lymfocyttcellelinje (Jurkat). Likevel brukte de HIVTat clade C, som har en endring R57S sammenlignet med clade B og forstyrrer celleopptaket av Tat [50].

Lymfocytter er en av de viktige immuncellene i menneskekroppen, ansvarlig for å bekjempe invasjonen av ulike virus og bakterier. Menneskelig hukommelse er den menneskelige hjernens evne til å huske og huske informasjon. Er de to ikke relatert? Det er en viss sammenheng mellom lymfocytter og hukommelse.

Studier har vist at når vi opplever visse hendelser eller blir utsatt for visse stimuli, vil immunsystemet sette i gang en rekke reaksjoner, inkludert aktiviteten til lymfocytter. I denne prosessen produserer lymfocytter stoffer som kalles cytokiner, som kan påvirke aktiviteten til nervesystemet. Dette betyr at aktiviteten til lymfocytter kan fremme forbindelsen mellom nevroner i menneskekroppen og forbedre lagring og gjenkalling av minne.

I tillegg kan T-lymfocytter i lymfocytter også direkte delta i immunforsvaret til hjernen for å hindre patogener i å invadere og forårsake betennelsesreaksjoner. Denne beskyttende effekten er av stor betydning for helsen til den menneskelige hjernen og opprettholdelsen av hukommelsen. Etter gjentatt eksponering for samme patogen vil T-lymfocytter gradvis danne minner, slik at neste gang patogenet påtreffes, kan menneskekroppen reagere raskere på immunsystemet, og dermed redusere sannsynligheten for infeksjon.

Derfor kan beskyttelse av lymfocyttenes helse og opprettholde den normale funksjonen til immunsystemet godt opprettholde kroppens immunforsvar, opprettholde fysisk helse, og enda viktigere, forbedre hukommelsen. Å spise sunt, få nok søvn, styrke treningen og holde et godt humør er alle måter å forbedre lymfocytter og hukommelse på. Sørg for å opprettholde en positiv holdning og hold kropp, hjerne og immunsystem i god stand. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche har antioksidant-, anti-inflammatoriske og antialdringseffekter, som kan bidra til å redusere oksidasjon og betennelsesreaksjoner i hjernen, og dermed beskytte helsen til hjernen. nervesystemet. I tillegg kan Cistanche også fremme vekst og reparasjon av nerveceller, og dermed forbedre tilkoblingen og funksjonen til nevrale nettverk. Disse effektene kan bidra til å forbedre hukommelsen, læreevnen og tenkehastigheten, og kan også forhindre forekomsten av kognitiv dysfunksjon og nevrodegenerative sykdommer.

Klikk vet måter å forbedre hjernefunksjonen på

I tillegg antydet flere rapporter forskjeller i celleeffekter mellom kladde B og C, hvor den siste var mindre nevrotoksisk [72]. Derfor foreslås delvis mitokondrieskade, eller en ufullstendig MOMP der de uskadede mitokondriene viser høye nivåer av BCL-2 [54], men ytterligere studier er nødvendig for å bekrefte denne hypotesen.

Omvendt observeres ER-stress i den iboende apoptotiske banen, som utledes i en UPR [23]. ER er i stor grad kjent for sine funksjoner som proteintrafikk, folding og modning.

ER-stress erverves når en stimulus forårsaker en endring i den funksjonelle proteinprosessen, noe som fører til utfoldede eller feilfoldede proteiner. For å motvirke funksjonsfeil, utløser ER UPR der signalkaskader aktiveres for å rekonfigurere oppstrøms proteinproduksjon, proteintranslokasjon til ER og autofagi, for å gjenopprette proteostase eller indusere apoptose hvis ER-homeostase ikke nås.

Veiene involvert i UPR ledes av membran-ER-proteinene PERK, IRE1a og ATF6a. PERK fosforylerer eukaryot translasjonsinitieringsfaktor 2 subenhet- (eIF2) slik at proteinsyntese og utfoldet proteintilstrømning kan reduseres.

eIF2 induserer translasjon av ATF4 mRNA, som stimulerer genuttrykk av proteiner som kreves for reduksjon-oksidasjonsbalanse; autofagi; og apoptose som CCAAT/enhancer-bindende protein homologt protein (CHOP), vekststopp og DNA-skade-induserbart protein (GADD34).

CHOP regulerer GADD34, som samtidig modulerer dødsreseptor 5 (DR5), som rekrutterer caspase 8 for spaltningsmediert aktivering av BID, et av de pro-apoptotiske proteinene i mitokondriebanen diskutert ovenfor [73].

En annen signalvei er den som er regulert av IRE1-dissosiasjonen fra GRP78 og dens RNase-aktivitetsaktivering. Deretter retter IRE1 seg mot mRNAet til X-box-bindende protein 1 (XBP1), og fjerner et 26-nukleotidintron som tillater ekspresjon av den aktiverte formen av XBP1.

Dette proteinet er en oppregulering av andre gener relatert til folding, sekresjon og eliminering av feilfoldede proteiner. I tillegg kan IRE1 gjennomgå en prosess som kalles regulert IRE1-avhengig decay (RIDD), der mRNA-er brytes ned, inkludert DR5, en anti-apoptotisk mekanisme. Tilstander med langvarig stress reduserer imidlertid RIDD-effektiviteten, og forårsaker celledød.

Til slutt begynner ATF6-kaskaden med sin transport til Golgi-apparatet og spaltning for å frigjøre et fragment betegnet ATFp50, som translokerer til kjernen og induserer genuttrykk på en lignende måte som XBP1, men med den forskjellen at ATFp50 også modulerer Golgi-apparatets biogenese [73].

I denne sammenheng har det blitt rapportert at Tat-indusert ER-stress fører til aktivering av utfoldet proteinrespons (UPR) identifisert av genekspresjonsøkningen av IRE1, PERK og ATF6, og samtidig ble signaturer observert av mitokondriell dysfunksjon mediert av tapet av mitokondriell membranpotensial og kaspase 12 og kaspase 3 aktivering [23].

I tillegg, i den menneskelige hjernen, inkluderer mikrovaskulære endotelceller Tat-eksponeringseffekter økte proteinnivåer av IRE1, PERK, ATF6 og Bip/GRP78, noe som resulterte i ROSincrease [70].

Celler lider av Ca2+-tilstrømningsøkning gjennom Tat-interaksjon med N-metyl-daspartatreseptor (NMDAR) [63]. Ikke desto mindre har strategier for å blokkere denne reseptoren mislyktes i å dempe HAND [74], noe som indikerer at Tat bruker andre veier for å forstyrre Ca2+homeostase. Ca2+ lagres i ER under normale forhold, og frigjøringen moduleres av forskjellige stimuli.

Nylig har bevis indikert at både ER og mitokondrier kobles sammen gjennom et kompleks kjent som mitokondrierassosierte ER-membraner, der cellulære prosesser forekommer, inkludert Ca2+-transport og induksjon til celledød under langvarig cellulær stress [75].

Ca2+-signalering er den mest anerkjente interaksjonen mellom disse to organellene, ved hjelp av IP3-reseptorer [76]. ER-mitokondrikommunikasjonen ser ut til å være en tilbakemeldingssløyfe.

Økte cytosoliske Ca2+-nivåer på grunn av ER-stressmediert frigjøring provoserer forstyrrelser i mitokondriell membranpotensial, noe som forårsaker en økning i ROS-produksjon. ER-stress kan induseres av en svekket proteinmodningsprosess utløst av høye nivåer av mtROS.

Videre induserer mitokondriell Ca2+-opptak åpning av permeabilitetsovergangspore (mPTP) og frigjøring av cytokrom c, som driver aktivering av kaspaser [75], noe som betyr at Ca2+-signalering mellom ER og mitokondrier regulerer cellulær respirasjon. Derfor kan en økning i cytoplasmatisk Ca2+-konsentrasjon resultere i celledød.

Observasjoner i Tat-eksponerte embryonale rotte hippocampale nevroner viste en økning i cytosolisk Ca2+ og mitokondrielt opptak, som forårsaker membrandepolarisering og celledød [64].

Tat-indusert intracellulær Ca2++-økning er preget av et initialtransitory stadium IP3-mediert og en andre forlenget periode mediert av NMDARsin føtale humane hjerneneuroner [77] og de forbigående reseptorpotensialet kanoniske kanalene i rotte Nacc-neuroner [ 74] som fører til celledød.

Disse funnene bekrefter at Tat påvirker mitokondrier-ER-kommunikasjon gjennom dysregulering av Ca2+-homeostase og ubalanse av pro- og anti-apoptotiske proteiner, noe som fører til mitokondriell dysfunksjon, som igjen provoserer apoptose.

Som nevnt tidligere har kliniske studier blitt utført for å takle Tat-mediert Ca2+-dysregulering ved bruk av NMDAR-antagonister uten signifikante resultater som hemmet utviklingen av HAND [74]. Årsaken bak disse resultatene kan være det faktum at kalsiumdysregulering bare er en av de Tat-medierte effektene, som er forårsaket av flere oppstrøms hendelser.

Derfor kan en strategi være å takle en hendelse der de fleste av de forstyrrede banene konvergerer og er nøkkelen til nevrodegenerasjon, for eksempel mitokondriell dysfunksjon, og å takle dens regulatormolekyler som sirtuiner.

5. Sirtuins

Sirtuin1–7 er en del av en familie av proteiner klasse III histoner deacetylaser. Alle SIRTser NAD+-avhengige enzymer og deltar i en rekke cellulære hendelser som genuttrykk, DNA-reparasjon og aldring [78].

De presenterer et mangfold av funksjoner og cellulær fordeling på grunn av strukturelle forskjeller i N- og C-terminal. Den konserverte katalytiske kjernen til SIRT-er har to underdomener: Rossmann-fold og et sinkbindende domene.

Substrater og NAD+ binder seg til den aktive kløften mellom de to underdomenene. Samspillet mellom den katalytiske kjernen, substratet og NAD+ induserer en konformasjonsendring som fører til aktiv spaltelukking [79].

Den velkarakteriserte katalytiske aktiviteten er lysindeacetylering, men flere eksperimenter konkluderte med at SIRT5 også kan eliminere succinyl- og malonylgrupper og at SIRT4 er en ADP-ribosyltransferase [80]. SIRT1 og SIRT2 finnes i kjernen og cytoplasma, mens SIRT3 hovedsakelig er lokalisert i mitokondrier. . Dette bidrar faktisk til å begrense deres substrater siden SIRT-er ikke viste noen preferanse i proteinsekvens.

Imidlertid må acetyllysinrester være innenfor en loopor-helikser for å være tilgjengelig for deacetyleringsreaksjon [80]. Til tross for den tilsynelatende substratenon-spesifisiteten til SIRT-er, ble det avslørt at bare SIRT1, SIRT2 og SIRT3 kan deacetylereTat [31], noe som beviser en direkte interaksjon som kan føre til endringer i disse SIRT-enes funksjon mot andre substrater.

Derfor, i denne anmeldelsen, tar vi kun hensyn til de tre ovennevnte molekylene, og de SIRT-regulerte banene er vist i figur 2.

5.1. Sirtuiner i nevrodegenerative sykdommer

Sirtuins 1–7 kommer til uttrykk i hjernen i forskjellige grader. SIRT1 og SIRT2 er de hyppigste i dette vevet, men SIRT1 er sterkt uttrykt i nevroner, mens SIRT2 er rikelig i oligodendrocytter.

Sirtuinene 3–5 er den andre gruppen som finnes i hjernen, og de minst vanlige er SIRT6-7. SIRT1 er hovedsakelig lokalisert ved kjernen, og SIRT2 er fordelt i cytoplasma, mens SIRT3 fortrinnsvis er rikelig med mitokondrier, men med noen isoformer i cytoplasma og kjerne [81]. SIRT-uttrykk varierer avhengig av hjerneområder, alder og patologiske tilstander og har vært relatert til nevrodegenerative lidelser som PD og AD.

PD-patogenese er karakterisert ved aggregering av -synuklein, som kan reduseres i musehjerne-PD-modeller på grunn av SIRT1-overuttrykk [82]. Hemming av SIRT2 reduserer imidlertid -synukleintoksisitet i humane neurogliomceller [83].

På den annen side er SIRT1-, SIRT3- og SIRT6-uttrykk redusert i hjernen til pasienter med AD [84]. Dessuten er SIRT1 [85] og SIRT3 [86] proteinkonsentrasjoner redusert i hjernebarken til individer med AD. Både SIRT1 og SIRT3 dysregulering har vært relatert til kognisjonsytelse [85,87].

5.2. SIRT1

SIRT1 deltar i flere cellulære prosesser, inkludert cellemetabolisme, DNA-reparasjon, mitokondriell biogenese, apoptose [88,89], døgnrytmesystem [90], genlydstempling gjennom interaksjonen med DNA-metyltransferase 1 [91], heterokromatindannelse [92], celle syklusprogresjon [93] og oksidativ stressrespons [94].

På grunn av interaksjonene med en rekke molekyler, har SIRT1 trukket oppmerksomhet for sin rolle i mange sykdommer, inkludert kreft [95], type 2 diabetes [96] og nevrodegenerative lidelser [97,98].

5.2.1. SIRT1 i ER Stress og UPR

Nylig har funn avslørt at SIRT1 spiller en iboende rolle i ER stress mitokondrier apoptotisk baneregulering [27,99,100]. I primære kondrocytter fører farmakologisk og genetisk hemming av SIRT1 til fosforylert PERK økning og nedstrøms proteiner som eIF-2 og CHOP [27]. På samme måte, i hjerteceller, øker uttømming av SIRT1 proteinnivåene av fosforylert eIF-2, ATF4, GADD34 og CHOP [99].

Imidlertid forårsaker overekspresjon eller aktivering av denne sirtuin opphevelse av celledød i begge studiene. I tillegg ble en økning i acetylerte former av både PERK [27] og eIF-2 [99] observert. Ikke desto mindre har Ghosh et al. [100] rapporterte at selv uten ER-stressstimulus, er SIRT1-utarming involvert i PERK UPR-grenaktivering ved å regulere nivåer av fosforylert eIF-2; i tillegg fant de bevis på fysisk interaksjon mellom SIRT1, CHOP og GADD34 [100] som senere ble bekreftet av bevis som viste dannelse av anarsenitt-indusert Sirt1/GADD34/PP1/eIF-2 kompleks og nukleær SIRT1 translokasjonstocytoplasma, som fører til GADD34-mediert defosforylering/deacetylering av eIF-2 og defosforylering av SIRT1 [101]. Samlet indikerer denne informasjonen at SIRT1 kan fungere som en regulator av apoptose; derfor er det komplekse GADD34/PP1 en repressor av eIF-2, som fører til gjenoppretting av ER-funksjonen når cellulær stress er løst [73].

Dessuten har det blitt antydet at rollen til SIRT1 i celleproliferasjon er mediert av plasseringen [102], som også er avhengig av celletypen [103]. Imidlertid er det nødvendig å unngå mekanismene som celletyper bruker mot ulike typer stressorer og de kompenserende responsene som aktiveres.

5.2.2. SIRT1 og mitokondriell dysfunksjon

Mitokondriedysfunksjon oppstår fra forstyrrelsene i deres metabolske og energiske funksjoner, så vel som dysregulering i deres kvalitetskontrollhendelser, inkludert organellefissjonsfusjon, mitokondriell biogenese og mitofagi.

Dynamikken mellom fusjon og fisjon er avgjørende for celletilpasning og organelldistribusjon under flere forhold, for eksempel mitofagi og mitokondrierbiogenese [104]. SIRT1 regulerer mitokondriell biogenese gjennom flere deacetyleringsreaksjoner.

Serin/treonin-proteinkinaseSTK11 (LKB1) aktiveres av SIRT1, noe som fører til fosforylering av AMP-aktivert proteinkinase (AMPK). Deretter blir FOXO3 fosforylert og deacetylert av SIRT1 for å fremme transkripsjon av PGC1, som induserer transkripsjon av nukleære transkripsjonsfaktorer (Nrf1-2) ​​og transkripsjonsfaktor A (TFAM), som er relatert til mtDNA-replikasjon og transkripsjon [28].

Paradoksalt nok har SIRT1 vært relatert til mitofagi, men de detaljerte mekanismene blir fortsatt bestemt. Noen studier har avslørt at aktivatorer som resveratrol (RV) og SRT1720 induserer mitofagi ved transkripsjonell induksjon av PINK1through FOXO3 SIRT1-mediert acetylering [105,106].

I tillegg er SIRT1 nødvendig for mitokondriell fragmentering ved å virke på cytoskjelettet i sammenheng med Ca2+dysregulering [107]. Disse funnene underbygger det faktum at SIRT1 er en nøkkelmodulator for inmitokondriell dysfunksjon.

5.2.3. SIRT1 og Tat

Ved HIV-infeksjon er SIRT1 nødvendig for Tat Lys50-deacetylering siden Tat-trans-acting-responsive element (TAR)-kompleksdannelse bare finner sted i sin ikke-acetylerte form, men Tat-acetylering er nødvendig for å fortsette med transkripsjonen.

Når prosessen er fullført, kan de samme Tat-molekylene resirkuleres gjennom SIRT1-deacetylering for å initiere et nytt TAR-kompleks [31,108]. Interessant nok er SIRT1-Tat-interaksjonen uavhengig av Tat-acetyleringsstaten [31], noe som antyder at Tat-indusert SIRT1-hemming finner sted når Tat-resirkulering ikke lenger er nødvendig [108].

Det er imidlertid noen spørsmål om inhiberingsmekanismene fordi det er uklart om allosteriske mekanismer finner sted og om det er en konsentrasjonsavhengighet av hemmingen.

Imidlertid er det bemerkelsesverdig at Tat-indusert SIRT1-hemming fører til hyperaktivering av T-celler [30]. Som en sentral aktør i flere cellulære prosesser, kan Tat-mediert SIRT1-hemming være involvert i celledysregulering som igjen forårsaker nevronalt tap. Derfor bør aktiveringen av denne sirtuin vurderes for å takle HAND.

5.3. SIRT2

Selv om SIRT2-konsentrasjoner er høyere i cytosolen, blir de under cellesyklusen G2/Mtransition translokert til kjernen, hvor de regulerer H4K20-metylering ved deacetylering av histon H4K16, som er nøkkelen i kromosomkomprimering [109].

Paradoksalt nok er det bevis på celleproliferasjonsavbrudd og cellesyklusstans i overuttrykkende SIRT2 lungekreftceller [110]. I cytoplasmaet interagerer SIRT2 med -tubulin, som er en del av cytoskjelettet. Acetyleringsnivåer korrelerer med mikrotubulus stabilitet, og i SIRT2-overuttrykte cerebellare granulceller fra mus med langsomme Wallerian degenerasjon, ble forstyrrelse av hyperacetylering og motstand mot aksonal degenerasjon observert [111].

Imidlertid ble det funnet at SIRT2-/- mus forårsaker aksonal skade ledsaget av lave glutationnivåer reduserte ATP, redusert mtDNA-konsentrasjon og resulterte i høy ekspresjon av SIRT1 sammenlignet med villtype [112], noe som indikerer forstyrrelse av mitokondrie-homeostase.

I tråd med disse resultatene har Liu et al. [113]. observert at i striatum SIRT2-/- musceller har flere mitokondrielle proteiner høyere acetyleringsnivåer enn WT, inkludert de som er involvert i energiproduksjon. Muligheten for at SIRT2 virker i mitokondriene ble også bekreftet i samme gruppe siden SIRT2 kunne lokaliseres i mitokondriene til Wt musehjerner og murine embryonale fibroblaster [113].

Videre avslørte SIRT2-/- mus cortex at uttømming av denne sirtuinen forårsaker mitokondriell størrelsesendring, økte nivåer av acetylert PGC1 og nedregulering av ekspresjon av mitokondrielle fusjonsrelaterte gener Mfn1, Mnf2 og Opa1 [113]. Motsatt, under stressforhold, reduserte HepG2SIRT2-Wt-celler DRP1; i mellomtiden gjorde ikke SIRT2-katalytisk inaktiverte celler [114].

I sammenheng med oksidativt stress øker SIRT2-overekspresjon cellelevedyktighet og induserer FOXO3a-mediert SOD2-ekspresjon i neuroblastomceller [115]. På den annen side viste SIRT2-/- MF-er en økning i ROS- og mitofagi-nøkkelregulatorproteiner, PINK1 og parkin, samt LC3B, en produsent for svekkelse av skadet mitokondriaclearance [113].

De nevrobeskyttende effektavvikene til SIRT2, som kan være konsekvensen av de flere kompensatoriske responsene cellen tar under forskjellige stimuli. Ikke desto mindre er rollen til SIRT2 i mitokondriell homeostase bemerkelsesverdig.

Det faktum at Tat fysisk interagerer med denne sirtuinen og at en markør for Tat-indusert nevrotoksisitet er mitokondriell dysfunksjon kan føre til at vi antar en mulig modulasjon på samme måte som SIRT1. Derfor er fremtidige undersøkelser nødvendig for å dechiffrere forholdet mellom SIRT2 og Tat.

For more information:1950477648nn@gmail.com