Sodium Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Protect The Cardiorenal Axis: Oppdatering om nylige mekanistiske innsikter relatert til nyrefysiologi

1. Diabetisk nyresykdom: en global byrde

Diabetisk nyresykdom(DKD) er en vanlig komplikasjon av diabetes, som rammer ~40 % av pasientene medType 2 diabetes (T2D) [1]. DKD er preget av økt utskillelse av albumin i urin og/eller svekketglomerulær filtrasjonshastighet(GFR)[2]. DKD er en multifaktoriell sykdom, og overvekt, systemisk og glomerulær hypertensjon, dyslipidemi og røyking er velkjente medvirkende faktorer på toppen av hyperglykemi. Nåværende terapier for å forhindre eller bremse utviklingen av DKD er basert på å redusere disse nyrerisikofaktorene, som blodsukker og blodtrykkskontroll, sistnevnte ved blokkere av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)[3]. Imidlertid er disse terapiene bare delvis effektive og den gjenværende risikoen for utviklingnyresykdom i sluttstadiet(ESKD) er fortsatt høy[1]. Som sådan har forekomsten av DKD blitt den ledende årsaken til ESKD og nyreerstatningsterapi over hele verden[4]. Antallet DKD-relaterte ESKD er lavere enn forventet basert på DKD-prevalens, noe som skyldes at DKD øker hjerte- og karsykdom (CVD) og kardiovaskulær død veldig sterkt.[5]. Disse fakta understreker det udekkede medisinske behovet for å redusere nyrebelastningen hos personer som lever med diabetes. Tidligere studier har imidlertid vist at forbedring i nyreresultater har vist seg vanskelig, med studier som viser enten ingen fordel eller økte bivirkninger[6–9]. 

KLIKK HER FOR Å FÅ CISTANCHE FORSLUTSTEDE NYRESYKDOM

2. SGLT2-hemming: nye glukosesenkende midler

Natrium-glukose kotransportør2 (SGLT2)-hemmere er en relativt ny klasse av blodsukkersenkende legemidler utviklet for behandling av hyperglykemi hos personer med T2D. Under normoglykemiske forhold blir all tubulær glukose reabsorbert og forhindrer tap av glukose i urinen. SGLT-er i proksimale tubuli er ansvarlige for reabsorpsjon av glukose. SGLT2 reabsorberer ~90 % av den filtrerte glukosen [transportøren med lav affinitet, høy kapasitet], mens de resterende 10 % reabsorberes av den mer distale lokaliserte SGLT1 [transportøren med høy affinitet, lav kapasitet] [10]. Når plasmaglukosenivåene stiger over maksimal reabsorpsjonskapasitet, oppstår glykosuri. Ved T2D økes den maksimale reabsorpsjonskapasiteten for glukose, og terskelen for plasmaglukose hvor glykosuri oppstår er også økt [11], noe som sannsynligvis skyldes SGLT2-oppregulering. SGLT2-hemmere reduserer plasmaglukose ved direkte å blokkere natriumkoblet glukosereabsorpsjon, på en insulinuavhengig måte. Glukosesenkende effekt er direkte relatert til den filtrerte glukosebelastningen, og derfor relatert til graden av hyperglykemi ogglomerulær filtrasjonshastighet(GFR) [12,13]. På grunn av denne mekanismen og det faktum at SGLT2-hemmere ikke øker insulinsekresjonen, forårsaker SGLT2-hemmere vanligvis ikke hypoglykemi. I tillegg til å redusere blodsukkerkonsentrasjonen, forbedrer SGLT2-hemmere flere nyrerisikofaktorer som, bemerkelsesverdig nok, er uavhengig av GFR og grad av hyperglykemi. Som sådan induserer SGLT2-hemmere vekttap (2, 3 kg), reduserer systolisk blodtrykk (2, 3 mmHg), reduserer plasma urinsyrekonsentrasjoner, reduserer markører for systemisk lavgradig betennelse [14] og senker urin-albumin til -kreatinin ratio (UACR) [15], som vil bli diskutert nedenfor. Den viktigste bivirkningen av SGLT2-hemming er forekomsten av genitale mykotiske infeksjoner som kan behandles med aktuelle antimykotiske midler. Mindre hyppige bivirkninger inkluderer dehydrering og hypotensjon, spesielt hos eldre og vanligvis i kombinasjon med vanndrivende terapi. Ketoacidose er rapportert hos personer med lav endogen insulinsekresjon [16] (fig. 1).

3. SGLT2-hemming: effekter på hard CV og nyreutfall

Mens klinikere har reagert entusiastisk på denne nye glukosesenkende medikamentklassen, var det resultatet av store utfallsstudier med SGLT2-hemmere som har endret retningslinjene. Selv om SGLT2 forbedrer kardiovaskulære og nyrerisikofaktorer, har forbedringene i kardiovaskulære og renale utfall av SGLT2-hemmere likevel vært en overraskelse for det vitenskapelige samfunnet og forblir mekanisk ufullstendig forstått som beskrevet nedenfor.

Trekardiovaskulærutfallsstudier (CVOTs) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin) [17], CANVAS Program (canagliflozin) [18], og DECLARE-TIMI 58 (dapagliflozin) [19] rapporterte en reduksjon i alvorlige kardiovaskulære hendelser (3-MACE ) og CV-dødelighet og/eller i risikoen for sykehusinnleggelse for hjertesvikt hos pasienter med T2D og med høy risiko for CV-sykdom [med de fleste pasienter som har etablert CVD]. I den siste CVOT-en, viste VERTIS CV (ertugliflozin) [2{{10}}], kun noninferiority for det primære 3-MACE-utfallet, men i samsvar med resultatene fra de andre CVOT-ene, reduserte antall sykehusinnleggelser for hjertesvikt (hazard ratio (HR), 0.7{{20}}; 95 % KI, 0.45–0. 9{{30}}). I tillegg reduserte de tre første store CVOT-ene, SGLT2-hemming det sammensatte nyreresultatet (forverring av nyrefunksjonen, nyresykdom i sluttstadiet eller nyredød) med 44 % hos personer med etablert aterosklerotisk sykdom (HR, 0). 56; 95 % KI, 0.47–0.67; P < 0.0001), og med 46 % hos personer med flere CV-risikofaktorer (HR, 0.54; 95 % KI, 0.{ {34}}.71; P < 0.0001) [21]. I VERTIS CV nådde ikke effekten av ertugliflozin på det renale sammensatte resultatet statistisk signifikans (HR, 0,81, 95 % KI 0,63–1,04) (tabell 1) [20,22]. Den valgte terskelen for eGFR-nedgang var imidlertid større (større enn eller lik 57 %, basert på dobling av serumkreatinin) enn i de tre andre CVOT-ene (større enn eller lik 30–50 %). Hvis, i likhet med andre CVOT-resultater, definisjonen av nedsatt nyrefunksjon ble satt til > 40 %, reduserte ertugliflozinbehandling i VERTIS CV signifikant nyrefunksjonstap og nyresammensetningen konsistent som med de tre andre CVOTene [22]. De angitte CVOT-ene var imidlertid ikke drevet til å studere nyreresultater, og prosentandelen av personer med kronisk nyresykdom (CKD) var relativt lav. I tillegg ble surrogatnyreresultater målt i disse studiene, i stedet for harde nyreutfall. Dermed ble dedikerte nyreforsøk igangsatt. I CREDENCE-studien [23], 4401 T2D-pasienter med gjennomsnittlig HbA1c på 8,3 (± 1,3) %, eGFR på 56,2 (± 18,2) ml/min/1,73 m2, med makroalbuminuri (median ACR 927 mg/g), alle på en Bakgrunnsbehandling av en stabil dose av angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hemmere eller angiotensin-II-reseptorblokkere (ARB), ble randomisert til kanagliflozin eller placebo. Omtrent 60 % av inkluderte pasienter hadde eGFR 30 til<60 ml/min/1.73 m2 . The primary composite outcome (kidney failure, doubling of serum creatinine, or renal or cardiovascular death) was improved with a relative risk reduction of 29% (HR, 0.70; 95% CI, 0.59–0.82; P < 0.001) and corresponding number needed to treat (NNT) of 23 for the duration of the trial (Table 1) [23]. The secondary composite outcome (kidney failure, doubling of serum creatinine, or renal death) was improved with a relative risk reduction of 34% (HR, 0.66; 95% CI, 0.53–0.81; P < 0.001) and corresponding NNT of 31 for the duration of the trial (Table 1) [23]. Besides the risk reduction of the composite outcome, the hard renal outcome of ESKD was also improved with a relative risk reduction of 31% (HR, 0.68; 95% CI, 0.54–0.86; P 0.002) and a corresponding NNT of 46. In DAPA-CKD (dapagliflozin), 4304 patients, with (n = 2906) or without T2D, with a mean eGFR of 43.1 ± 12.4 ml/min/1.73 m2 , and with macroalbuminuria (median ACR 949 mg/g), on a stable background therapy with ACE inhibitors or ARBs, were included. DAPA-CKD in contrast to CREDENCE and the other CVOTs, also included patients with an eGFR below 30 ml/min/1.73 m2 (14.5%) and included people with CKD without diabetes. In DAPA-CKD [24], dapagliflozin improved the renal composite outcome (sustained ≥ 50% eGFR decline, end-stage kidney disease, or death from renal or cardiovascular causes) with a relative risk reduction of 39% (HR, 0.61; 95% CI, 0.51–0.72, P < 0.001) and corresponding NNT of 19 (Table 1), independent of the presence of diabetes [24]. The risk reduction of dapagliflozin of the primary composite outcome was generally consistent across prespecified including baseline eGFR. The secondary composite (sustained ≥ 50% eGFR decline, end-stage kidney disease, or renal death) was improved with a relative risk reduction of 43 % (HR, 0.56; 95% CI, 0.45–0.68, P < 0.001) and corresponding NNT 21 for the duration of the trial (Table 1). In addition, the hard renal outcome of ESKD was improved with a relative risk reduction of 34% (HR, 0.64; 95% CI, 0.50–0.82) and a corresponding NNT of 42 for the duration of the study. Altogether, this confirms that the kidney protective effects of SGLT2 inhibitors extend to a broad population of persons with CKD with and without T2D. Moreover, the ongoing EMPA-KIDNEY trial (NCT03594110) includes besides patients with an eGFR ≥45 to <90 mL/min/1.73 m2 and macroalbuminuria, also patients with an eGFR ≥20 to <45 mL/min/1.73 m2 without macroalbuminuria. This will elucidate if the kidney protective effects of empagliflozin will also apply for this specific population. 

Dedikerte studier har også blitt utført for å bekrefte effekten av SGLT2-hemming på hjertesviktutfall. Det er således rapportert tre store studier hos personer med klinisk etablert hjertesvikt med enten bevart [25] eller redusert ejeksjonsfraksjon [26,27]. Viktigere er at flertallet av pasientene ble behandlet i henhold til retningslinjer med RAAS-blokker, betablokker og mineralokortikoidreseptorantagonist. I DAPA-HF forbedret dapagliflozin det primære sammensatte resultatet (forverring av hjertesvikt, død av kardiovaskulære årsaker) med en relativ risikoreduksjon på 26 % (HR, 0.74; 95 % KI {{1{{12 }}}}.65–0.86) og tilsvarende NNT på 20 for varigheten av studien [26]. I EMPEROR-Reduced reduserte empagliflozin den primære kompositten (kardiovaskulær død eller sykehusinnleggelser for hjertesvikt) med en relativ risikoreduksjon på 25 % (HR, 0.75; 95 % KI, 0.65– 0.86) og tilsvarende NNT på 19 [27]. I EMPEROR-Preserved, uavhengig av tilstedeværelsen av diabetes, reduserte empagliflozin den primære kompositten (kardiovaskulær død eller sykehusinnleggelser for hjertesvikt) med en relativ risikoreduksjon på 21 % (HR, 0,79; 95 % KI, 0,69 –0,90) og tilsvarende NNT på 31 [25]. Dette var den første studien der et medikament forbedret hjertesvikt hos pasienter med en konservert ejeksjonsfraksjon (HFpEF) [25]. Nyreutfall (eGFR-helling eller sammensatte nyreutfall (vedvarende reduksjon i eGFR på større enn eller lik 40–50 %, ESKD, vedvarende dialyse, nyretransplantasjon eller nyredød)) forble like eller ble også forbedret i disse studiene [ 25–27].

4. Mekanismer for nyrebeskyttelse

Den sentrale hypotesen om direkte nyrehemodynamiske effekter Ulike hypoteser har blitt fremsatt for å forklare de gunstige effektene av SGLT2-hemming på nyreutfall. Den sentrale hypotesen er avhengig av korrigering av avvikende glomerulær hemodynamisk funksjon. Tidlig i diabetesforløpet har en suprafysiologisk økning i GFR, kalt glomerulær hyperfiltrasjon, blitt rapportert og disponert for diabetisk nyresykdom [28]. Denne ugunstige hemodynamiske profilen antas å være en konsekvens av en ubalanse i vasoaktive faktorer, laget "den vaskulære teorien", eller unormale interaksjoner mellom tubulus og glomerulus etter hyperglykemi-indusert SGLT2-oppregulering, kalt "den tubulære teorien". I følge sistnevnte øker oppreguleringen av SGLT2-reseptorer reabsorpsjonen av både glukose og natrium i proksimale tubuli. Deretter presenteres en redusert natrium/klorid-belastning til makula densa som tolker dette som utilstrekkelig nyreperfusjon. GFR økes derfor maladaptivt via undertrykkelse av tubuloglomerulofeedback (TGF)-systemet gjennom afferent (preglomerulær) vasodilatasjon og efferent (post-glomerulær) vasokonstriksjon. Denne økningen i GFR kan være skadelig for glomerulus gjennom økt trykk og assosiert barotraume, og gjennom for høyt nyreoksygenbehov assosiert med økt arbeidsbelastning forbundet med hyperfiltrering.

SGLT2-hemming har vist seg å gjenopprette nyrehemodynamisk funksjon ved hemming av natriumreabsorpsjon via SGLT2 så vel som via den funksjonelt koblede Na+/H+-veksleren (NHE) [29]. Faktisk er et bemerkelsesverdig trekk ved SGLT2-hemming en akutt reduksjon i eGFR uavhengig av glykemiske effekter, som sett i både eksperimentelle omgivelser [30] så vel som i de store pasientgruppene av CVOT-ene. Det observerte eGFR-fallet er reversibelt etter opphør av SGLT2-hemming og indikerer derfor en direkte nyrehemodynamisk effekt. De nøyaktige mekanismene som ligger til grunn for nedgangen ser imidlertid ut til å variere i henhold til diabetesetiologi. Ved type 1-diabetes er empagliflozin rapportert å redusere målt GFR under clamped euglykemi hos unge magre type 1-diabetespasienter som viste hyperfiltrering (GFR større enn eller lik 135 ml/min/1,73 m2). I kombinasjon med redusert effektiv renal plasmastrøm (ERPF) og økt renal vaskulær motstand (RVR), ble det observert at en økning i afferent arteriolær vasokonstriksjon under lå GFR-fallet i denne gruppen [31]. Imidlertid ble denne hyperfiltreringsgruppen post-hoc valgt og representerer kanskje ikke personer med type 1 diabetes uten hyperfiltrering og personer med type 2 diabetes. I den angitte studien ble det faktisk ikke observert slike effekter hos personer med type 1 diabetes som ikke hyperfiltrerte. I en populasjon med gjennomsnittlig middelaldrende og overvektige type 2-diabetespasienter, ble den samme GFR-reduksjonen etter dapagliflozinbehandling under clamped euglykemi observert, uten endringer i RVR, som snarere indikerer efferent arteriolær vasodilatasjon [30,32]. Dette funnet ble nylig bekreftet av en annen gruppe som viste at hos personer med T2D, reduserte kombinasjonsbehandling med empagliflozin-linagliptin GFR ved å indusere postglomerulær vasodilatasjon [33]. Disse studiene understreker at en initial GFR-reduksjon etter SGLT2-hemming er observert på tvers av et bredt spekter av individer, selv om den ser ut til å ha ulik underliggende fysiologi.

4.1. Potensielle andre renobeskyttende mekanismer

En annen fremtredende hypotese om den renobeskyttende effekten av SGLT2-hemming indikerer en bedring av nyrehypoksi etter SGLT2-hemming. Natriumreabsorpsjon er en ATP-avhengig prosess og den primære kilden til oksygenforbruk i nyrene [34]. Både oppreguleringen av SGLT2s samt glomerulær hyperfiltrering øker oksygenforbruket, noe som fører til nyrevevshypoksi når økningen i oksygenbehovet ikke matches av økt oksygentilførsel. "Kronisk hypoksi-hypotesen" sier at denne prosessen fører til en ond sirkel av hypoksisk skade på glomerulære kapillærer, nedstrøms iskemi og nyrevevsnekrose [34,35]. SGLT2-hemming kan være et tokantet sverd i denne forbindelse, siden den lindrer oksygenbehovet ved å senke GFR og proksimal natriumreabsorpsjon, mens den kan forbedre oksygenering gjennom en økning i erytropoietin (EPO)-nivåer og ved å drive ketonkroppsproduksjonen som beskrevet nedenfor. .

Den erytropoietiske effekten av SGLT2-hemming har blitt indikert ved økning av hematokrit som er konsistent for alle fire SGLT2-hemmere (canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin og ertugliflozin) [36]. Den proksimale natriumreabsorpsjonsblokkaden fører til en nedstrøms forskyvning av natriumreabsorpsjon mot medullærområdet [37]. Den påfølgende medullær hypoksi øker produksjonen av hypoksi-induserbar faktor (HIF) som setter i gang EPO-produksjon og resulterer i en økning i hemoglobinproduksjon, oksygentilførsel og lindring av kortikalt nyrevevshypoksi. I tillegg kan EPO bidra til nyrebeskyttelse ved sine antiinflammatoriske effekter [38]. Klinisk ble den EPO-induserte økningen i erytropoese vist å føre til redusert anemi og behov for jernpreparater i en analyse av CREDENCE-studien [39]. De differensielle effektene av SGLT2-hemming på kortikal og medullær oksygentilgjengelighet forblir dårlig undersøkt hos mennesker for tiden.

I tillegg til dets bidrag til økt oksygentilførsel, kan SGLT2-hemming redusere oksygenbehovet i nyrene ved å fremme ketonkroppsmetabolismen som et alternativt drivstoff til glukose og frie fettsyrer. Data som støtter "sparsomme substrathypotesen" viser at en økning av sirkulerende ketonlegemer, som fremmes gjennom økt ketogenese sekundært til endringer i insulin/glukagon-forhold, tilbyr et oksygeneffektivt drivstoff for ATP-produksjon ettersom relativt lite oksygen brukes til å omdanne ketoner. til ATP [40]. Igjen trenger denne teorien ytterligere studier på mennesker.

Til slutt har flere andre interessante hypoteser blitt formulert de siste årene med hensyn til nyrebeskyttende mekanismer til SGLT2-hemmere, som krever fremtidige studier. Som sådan kan SGLT2-hemmere aktivere energisensoren SIRT1 (sirtuin-1). SIRT1 kan aktivere faktorer som proliferatoraktivert reseptor gamma-koaktivator 1-alfa (PGC-1) som etterligner en fastende tilstand som resulterer i økt glukoneogenese og ketogenese [41]. Sensing av næringsdeprivasjon har vist flere fordeler i eksperimentelle studier, som har vært relatert til aktiveringen av prosessen med autofagi. Autofagi innebærer nedbrytning av dysfunksjonelle organeller i autolysosomer, og forbedrer derved cellulær helse og overlevelse [42]. Metabolske endringer relatert til energitap har også blitt foreslått av Marton et al., og foreslår en aestivasjonslignende respons som bidrar til energisparing og cellulær homeostase [43]. Hvorvidt disse mekanismene bidrar til forbedrede nyreresultater trenger ytterligere studier.

4.2. Systemiske effekter

I tillegg til intrarenale effekter, har SGLT2-hemming blitt indikert for å ha systemiske fordelaktige effekter. Disse har potensial til å bidra til nyrebeskyttelse, selv om de små endringene i disse utfallene neppe vil forklare den fulle nybeskyttende effekten. For det første er den justerte gjennomsnittlige HbA1c-senkende styrken av SGLT2--hemming omtrent 0,7 % på tvers av ulike bakgrunnsterapier og sammenlignet med placebo [44], noe som kan redusere nyreglukosetoksisitet. SGLT2-hemming utøver også en urinsyresenkende effekt på 10 til 15 %. Siden serumurinsyrenivåer har vært relatert til nyresykdom, muligens ved å øke RAAS-aktivitet eller ved induksjon av endoteldysfunksjon og inflammatoriske kaskader [45], kan denne reduksjonen føre til bevaring av nyrefunksjonen. Imidlertid har ingen kliniske studier så langt vist en direkte fordelaktig effekt av urinsyresenking på nyreutfall, og årsakssammenhengen er fortsatt kontroversiell. Deretter vil en kroppsvektreduksjon på ca. 1 til 3 kg sannsynligvis være til fordel for det intrarenale miljøet ved å forbedreglomerulær hyperfiltrasjon[46] ogreduksjon av inflammatoriske markørerog oksidativt stress [47]. Til slutt kan reduksjonen i systolisk blodtrykk som er observert bidra tilnyreutfall, uavhengig av vekttap og antihypertensiv bakgrunnsbehandling [44, 48]. Reduksjonen i innkommende blodtrykkssvingninger, spesielt når de er utenfor vinduet for autoregulatorisk kontroll, kan bidra til nyrebevaring. Ikke desto mindre, gitt (1) den tidlige utbruddet av nyrefordelen og (2) mangelen på imponerende nyrebeskyttende effekter av glukosereduksjon, vekttapintervensjoner og blodtrykkskontroll, er det sannsynlig at reduksjon av disse nyrerisikofaktorene spiller en mindre viktig rolle. rolle enn de direkte nyreeffektene av SGLT2-hemmere.

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportøren i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Butikk:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KLIKK HER FOR Å FÅ NATURLIG ORGANISK CISTANCHE EKSTRAKT MED 25 % ECHINACOSIDE OG 9 % ACTEOSIDE FOR NYRESINFEKSJON