Sodium Glucose Cotransporter-2-hemmere: søkelys på gunstige effekter på kliniske utfall utover diabetes Ⅲ

10. Bivirkninger

SGLT 2-hemmingeller fravær kan også ha betydelig risiko. Mus som manglet SGLT2 hadde bedre diabeteskontroll enn villtypekontroller, men de hadde enormt økt dødelighet og infeksjonsrate. Dette var proporsjonalt med gentapet; heterozygoter hadde et gunstigere resultat enn homozygoter. Det var også økt urintap av magnesium og kalsium hos disse søte tissemusene og en viss trend mot økt utskillelse av fosfat [142]. Avviket mellom utfallet av disse musene og pasienter med SGLT2-hemming er slående; disse musene har imidlertid svært gode resultater med mindre de ble gitt streptozotocin for å gjøre dem diabetikere. Denne tilstanden er ikke sammenlignbar medType 2 diabetes. Homozygote mus skilt ut en enorm mengde urin og glukose. En slik utfordring for homeostase kan åpenbart ikke opprettholdes over lang tid. Hos mennesker er det svært få livstruende bivirkninger, med dehydrering [40],diabetisk ketoacidose(ofte euglykemisk),fare for amputasjon, genitourinære infeksjoner og brudd er de mest fremtredende.

HVOR LANG TAR DET FOR CISTANCHE Å JOBBE FOR NYRESYKDOMSPASIENTER?

SGLT2 økerkonsentrasjon av ketonlegemerog kan føre tileuglykemisk diabetisk ketoacidose, spesielt hos pasienter som mangler nok insulin i systemet [143]). Siden dette ikke er tilfelle hos ikke-diabetespasienter, er det ikke rapportert om ketoacidose i denne populasjonen [10]. Bortsett fra de kjente risikoene, er det en annen, sannsynligvis underrapportert, bivirkning av ketoacidose: den kan utløse arytmier. Imidlertid motvirkes dette sannsynligvis av den reduserte sympatiske aktiviteten som følger avbehandling med glifloziner. En svært grundig gjennomgang av dette emnet har nylig blitt publisert [144]. En gjennomgang av rapporter til Food and Drug Administrations system for rapportering av bivirkninger avdekket færreatrieflimmerhendelser hos pasienter på SGLT2-hemmere sammenlignet med andre antidiabetika [145].

Genitourinære infeksjonerer hyppigere hos pasienter behandlet med SGLT2-hemmere, noe som ikke er overraskende [38,41,42,146]. Det er få studier som ikke rapporterte denne bivirkningen. De er også signifikant hyppigere hos ikke-diabetikere [10]. Imidlertid er dette vanligvis ukompliserte og for det meste enkeltepisoder [147,148]. Det er også bekymring for benhomeostase. Den økte risikoen for brudd ble funnet å være signifikant etter flere klasser av antidiabetika, inkludert SGLT2-hemmere [53]. I de fleste store studier ble det imidlertid ikke rapportert noen økning i frakturer. Metaanalyser er ikke helt avgjørende. En av dem fant en signifikant økning i frakturer etter kanagliflozin [149]; en nyere studie fant ingen statistisk signifikans sammenlignet med placebo [150].

Den høyere risikoen for lemamputasjoner rapportert i CANVAS-studien [5] vakte bekymring. De fleste store studier fant imidlertid ikke økt risiko, og en fersk metaanalyse bekreftet ingen økning i amputasjoner i en kombinert kohort på 63 716 pasienter [151]. Dette beviset var konsistent på tvers av forskjellige typer SGLT2-hemmere, baselinepopulasjoner og behandlingslengder. I en analyse inkludert CANVAS-programmet og CREDENCE-studier, var en historie med tidligere amputasjon den sterkeste prediktoren for fremtidig amputasjon [152]; assosiasjonen med behandling var derfor ikke nødvendigvis kausativ. På den annen side ble det funnet nedsatt utvinning fra bakbensiskemi hos eksperimentelle diabetiske mus behandlet med canagliflozin [69], så denne risikoen krever kontinuerlig årvåkenhet og mer eksperimentell undersøkelse.

Noen interessante og ikke-intuitive funn ble rapportert når glifloziner ble kombinert med trening og andre livsstilsendringer. Dapagliflozin sløvet forbedringen i insulinfølsomhet indusert av utholdenhetstrening [153]. Effekten av kostholdsveiledning ble også hindret av samme medikament [154]. På den annen side, i en annen studie, reduserte intensiv trening + dapagliflozin trunkfettmassen [155]. Kontrollene fikk imidlertid kun dapagliflozinbehandling, og det var ingen kontroll med trening uten behandling.

De beskrevne bivirkningene var ikke mange og var ikke alvorlige nok til å oppheve de fordelaktige resultatene i studiene sitert ovenfor.

11. Konklusjoner

Glifloziner reduserer mengden salt og vann i kroppen, noe som reduserer hjertets arbeidsbelastning. Den økte tilgjengeligheten av ketonlegemer og bytte av energiforbruk fra glukose til andre kilder forbedrer ernæringen. Denyrearbeidsmengdereduseres også ettersom hyperfiltreringen oppheves og reabsorpsjonen av natrium og glukose er lavere, noe som fører til redusert energibehov. Begge organene drar nytte av forbedret blodstrøm og en bedre oksygentilførsel med økt hematokrit. Bedre mitokondriefunksjon bidrar også til bedre energi- og oksygenutnyttelse i cellene. Redusert sympatisk aktivitet kan være en betydelig bidragsyter til beggenyre- og hjertefordeler. Disse effektene er raske og kan delvis forklare de gunstige effektene man ser under korttidsoppfølging.

Forbedret kompensasjon av diabetes eller blodtrykk er sannsynligvis assosiert med bedre langsiktige utfall etter SGLT2-hemming. I tillegg kan glifloziner også lindre byrden av den "sparsomme genotypen" [156]. Færre kalorier og salt er tilgjengelig for kroppen, selv uten endringer i kostholdsvanene. Denne effekten er forskjellig fra en lavkarbo-diett fordi glifloziner bidrar til å skille ut ikke bare glukosen som ble inntatt, men også glukose som stammer fra andre typer næringsstoffer og glukoneogenese. Den økte lipolysen av hvitt fett har ytterligere fordeler for andre organer, for eksempel leveren. En forenklet grafisk oppsummering av de gunstige effektene av SGLT2-hemmere er gitt i figur 1.

Figur 1. Gunstige effekter av SGLT2-hemmere på nyre, kardiovaskulær system og lever.

Det er ikke åpenbart om hver av de metabolske endringene beskrevet ovenfor bidrar til den gunstige effekten, og i hvilken grad. Redusert betennelse og åreforkalkning vil trolig gi enda flere fordeler når langtidsoppfølging er tilgjengelig. Imidlertid kan den langsiktige risikoen for brudd også øke. Som med alle nye legemidler er det nødvendig med en grundig og pliktoppfyllende overvåking av bivirkninger. SGLT2-hemmere har tiltrukket seg en enorm interesse, som sannsynligvis er på topp for tiden. Deres mange fordelaktige effekter forbedrer vårt armamentarium mot byrden av sivilisasjonssykdommer. Hvis bivirkningene blir nøye sjekket og kontrollert, er fordelene deres enorme. Ettersom enhver fungerende menneskelig nyre filtrerer glukose, kan personer uten diabetes også tjene på effekten av denne gruppen medikamenter, som det ble vist gjentatte ganger.

Forfatterbidrag: V. ˇC.C. og OZ planla også arbeidet, hentet informasjon fra tilgjengelig bevis og evaluerte dem for relevans for papiret. V. ˇC.C. skrev avisen. Alle forfattere har lest og godtatt den publiserte versjonen av manuskriptet.

Finansiering: Denne forskningen mottok finansiering fra General University Hospital Research Project RVO-VFN64165.

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter som er relevante for innholdet i denne artikkelen.