Slående antistoffunndragelse manifestert av Omicron-varianten av SARS-CoV-2

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Lihong Liu1,7, Sho Iketani1,2,7, Yicheng Guo1,7, Jasper FW. Chan3,4,7, Maple Wang1,7, Liyuan Liu5,7, Yang Luo1,

Hin Chu3,4, Yiming Huang5, Manoj S. Nair1, Jian Yu1, Kenn KH. Chik4, Terrence TT. Yuen3, Chemin Yoon3, Kelvin KW. Til3,4,

Honglin Chen3,4, Michael T. Yin1,6, Magdalena E. Sobieszczyk1,6, Yaoxing Huang1, Harris H. Wang5, Zizhang Sheng1, Kwok-Yung Yuen3,4 & David D. Ho1,2,6

1 Aaron Diamond AIDS Research Center, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, 10032, USA.

2 Institutt for mikrobiologi og immunologi, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, 10032, USA.

3 State Key Laboratory of Emerging Infectious Diseases, Carol Yu Senter for infeksjon, Institutt for mikrobiologi, Li Ka Shing Det medisinske fakultet, University of Hong Kong, Pokfulam, Hong Kong Special Administrative Region, Hong Kong, Kina.

4 Senter for virologi, vaksinologi og terapi, Hong Kong Science and Technology Park, Hong Kong Special Administrative Region, Hong Kong, Kina.

5 Institutt for systembiologi, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, 10032, USA.

6 Avdeling for infeksjonssykdommer, Institutt for medisin, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, 10032, USA.

7 Disse forfatterne bidro like mye: Lihong Liu, Sho Iketani, Yicheng Guo, Jasper FW. Chan, Maple Wang, Liyuan Liu

Omicron (B.1.1.529)-varianten av SARS-CoV-2 (alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2) ble først nylig oppdaget i det sørlige Afrika, men den påfølgende spredningen har vært omfattende, både regionalt og globalt1. Det forventes å bli dominerende i de kommende ukene2, sannsynligvis på grunn av økt overføringsevne. Et slående trekk ved denne varianten er det store antallet piggmutasjoner3 som utgjør en trussel mot effekten av nåværende COVID-19 (koronavirussykdom 2019)-vaksiner og antistoffterapier4. Denne bekymringen forsterkes av funnene fra vår studie. Vi fant at B.1.1.529 var utpreget motstandsdyktig mot nøytralisering med serum, ikke bare fra rekonvalesenterende pasienter, men også fra individer vaksinert med en av de fire mye brukte COVID-19-vaksinene. Selv serum fra personer vaksinert og boostet med mRNA-baserte vaksiner viste vesentlig redusert nøytraliserende aktivitet mot B.1.1.529. Ved å evaluere et panel av monoklonale antistoffer mot alle kjente epitopklynger på spikeproteinet, bemerket vi at aktiviteten til 17 av de 19 antistoffene som ble testet enten ble opphevet eller svekket, inkludert de som for tiden er godkjent eller godkjent for bruk hos pasienter. I tillegg identifiserte vi også fire nye piggmutasjoner (S371L, N440K, G446S og Q493R) som gir større antistoffresistens mot B.1.1.529. Omicron-varianten utgjør en alvorlig trussel mot mange eksisterende covid-19-vaksiner og terapier, og tvinger utviklingen av nye intervensjoner som forutser den evolusjonære banen til SARS-CoV-2.

forbedre immunitet cistanche supplement

The COVID-19 (coronavirus disease 2019) pandemic rages on, as the causative agent, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2), continues to evolve. Many diverse viral variants have emerged (Fig. 1a), each characterized by mutations in the spike protein that raise concerns of both antibody evasion and enhanced transmission. The Beta (B.1.351) variant was found to be most refractory to antibody neutralization4 and thus compromised the efficacy of vaccines5–7 and therapeutic antibodies. The Alpha (B.1.1.7) variant became dominant globally in early 2021 due to an edge in transmission8 only to be replaced by the Delta (B.1.617.2) variant, which exhibited an even greater propensity to spread coupled with a moderate level of antibody resistance9. Then came the Omicron (B.1.1.529) variant, first detected in southern Africa in November 20213,10,11 (Fig. 1a). It has since spread rapidly in the region, as well as to over 60 countries, gaining traction even where the Delta variant is prevalent. The short doubling time (2-3 days) of Omicron cases suggests it could become dominant soon2. Moreover, its spike protein contains an alarming number of >30 mutasjoner (fig. 1b og utvidede data fig. 1), inkludert minst 15 i det reseptorbindende domenet (RBD), hovedmålet for nøytraliserende antistoffer. Disse omfattende piggmutasjonene øker spekteret av at nåværende vaksiner og terapeutiske antistoffer ville bli kraftig kompromittert. Denne bekymringen forsterkes av funnene vi nå rapporterer.

cistanche echinacoside: forbedre immuniteten

Serumnøytralisering av B.1.1.529

We first examined the neutralizing activity of serum collected in the Spring of 2020 from COVID-19 patients, who were presumably infected with the wild-type SARS-CoV-2 (9-120 days post-symptoms) (see Methods and Extended Data Table 1). Samples from 10 individuals were tested for neutralization against both D614G (WT) and B.1.1.529 pseudoviruses. While robust titers were observed against D614G, a significant drop (>32-fold) in ID50 (50% infectious dose) titers was observed against B.1.1.529, with only 2 samples showing titers above the limit of detection (LOD) (Fig. 1c and Extended Data Fig. 2a). We then assessed the neutralizing activity of sera from individuals who received one of the four widely used COVID-19 vaccines: BNT162b2 (Pfizer, 15-213 days post-vaccination), mRNA-1273 (Moderna, 6-177 days post-vaccination), Ad26.COV2.S ( Johnson & Johnson, 50-186 days post-vaccination), and ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca, 91-159 days post-vaccination) (see Methods and Extended Data Table 2). In all cases, a substantial loss in neutralizing potency was observed against B.1.1.529 (Fig. 1d and Extended Data Fig. 2b-f). For the two mRNA-based vaccines, BNT162b2 and mRNA-1273, a >21-fold and >8. 6-dobbel reduksjon i ID50 ble sett, henholdsvis. Vi legger merke til at for disse to gruppene valgte vi spesifikt prøver med høye titere slik at fold-endringen i titer kunne kvantifiseres bedre, så forskjellen i antall prøver med titere over LOD (6/13 for BNT162b2 versus 11) /12 for mRNA-1273) kan være gunstig partisk. Innenfor gruppene Ad26.COV2.S og ChAdOx1 nCOV- 19 var alle prøver under LOD mot B.1.1.529, bortsett fra to Ad26.COV2.S-prøver fra pasienter med tidligere SARS-CoV{ {21}} infeksjon (fig. 1d). Samlet antyder disse resultatene at individer som tidligere var infisert eller fullt vaksinert fortsatt er i fare for B.1.1.529-infeksjon.

Fig. 1|MotstandavB.1.1.529toneutralisering etter hvert. en,

Fig.2 ResistensavB.1.1.529tonøytralisering av monoklonale antistoffer. Fotavtrykk av RBD-rettede antistoffer, med mutasjoner innenfor B.1.1.529 uthevet i cyan. Godkjente autoriserte antistoffer er uthevet. Reseptorbindende motiv (RBM)-restene er uthevet i gult.b, fotavtrykk av NTD-rettede antistoffer, med mutasjoner innenfor B.1.1.529 uthevet i cyan. NTD supersite-restene er uthevet i lys rosa. c, Nøytralisering av D614G og B.1.1.529 pseudovirus ved hjelp av RBD-rettede og NTD-rettede mAbs. d, nøytralisering D614G og B.1.1.529 pluss R346K pseudovirus ved RBD-rettet og NTD-rettet mAbs. Data representerer ett av to uavhengige eksperimenter.

Booster-skudd administreres nå rutinemessig i mange land 6 måneder etter full vaksinasjon. Derfor undersøkte vi også den serumnøytraliserende aktiviteten til individer som hadde mottatt tre homologe mRNA-vaksinasjoner (13 med BNT162b2 og 2 med mRNA -1273, 14-90 dager etter vaksinasjon). Hver prøve viste lavere aktivitet i nøytralisering av B.1.1.529, med et gjennomsnittlig fall på 6.5- ganger sammenlignet med WT (fig. 1d). Selv om alle prøvene hadde titere over LOD, kan den betydelige inaktiviteten med tap fortsatt utgjøre en risiko for B.1.1.529-infeksjon til tross for boostervaksinasjonen.

We then confirmed the above findings by testing a subset of the BNT162b2 and mRNA-1273 vaccine serum samples using authentic SARS-CoV-2 isolates: wild type and B.1.1.529. Again, a substantial decrease in the neutralization of B.1.1.529 was observed, with mean drops of >6.0-fold and >4.1-fold for henholdsvis den fullstendig vaksinerte gruppen og den boostede gruppen (fig. 1e).

cistanche og cistanche ekstrakt fordel: forbedre immuniteten

Antistoffnøytralisering av B.1.1.529

To understand the types of antibodies in serum that lost neutralizing activity against B.1.1.529, we assessed the neutralization profile of 19 well-characterized monoclonal antibodies (mAbs) to the spike protein, including 17 directed to RBD and 2 directed to the N-terminal domain (NTD). We included mAbs that have been authorized or approved for clinical use, either individually or in combination: REGN10987 (imdevimab)12, REGN10933 (casirivimab)12, COV2-2196 (tixagevimab)13, COV2-2130 (cilgavimab)13, LY-CoV555 (bamlanivimab)14, CB6 (etesevimab)15, Brii-196 (amubarvimab)16, Brii-198 (romlusevimab)16, and S309 (sotrovimab)17. We also included other mAbs of interest: 910-3018, ADG-219, DH104720, S2X25921, and our antibodies 1-20, 2-15, 2-7, 4-18, 5-7, and 10-4022–24. The footprints of mAbs with structures available were drawn in relation to the mutations found in B.1.1.529 RBD (Fig. 2a) and NTD (Fig. 2b). The risk to each of the 4 classes25 of RBD mAbs, as well as to the NTD mAbs, was immediately apparent. Indeed, neutralization studies on B.1.1.529 pseudovirus showed that 17 of the 19 mAbs tested lost neutralizing activity completely or partially (Fig. 2c and Extended Data Fig. 3). The potency of class 1 and class 2 RBD mAbs all dropped by >100-fold, det samme gjorde de mer potente mAbs i RBD klasse 3 (REGN10987, COV2-2130 og 2-7). Aktivitetene til S309 og Brii-198 ble spart. Alle mAbs i RBD klasse 4 mistet nøytraliseringsstyrken mot B.1.1.529 med minst 10- ganger, det samme gjorde mAb rettet mot det antigene supersite26 (4-18) eller det alternative stedet23 (5-7 ) på NTD. Påfallende nok mistet alle fire kombinasjons-mAb-legemidler i klinisk bruk betydelig aktivitet mot B.1.1.529, noe som sannsynligvis opphevet eller svekket deres effektivitet hos pasienter.

Omtrent 10 prosent av B.1.1.529-virusene i GISAID1 (Global Initiative on Sharing All Influenza Data) inneholder også en ekstra RBD-mutasjon, R346K, som er den definerende mutasjonen for Mu (B.1.621)-varianten27. Vi konstruerte derfor et annet pseudovirus (B.1.1.529 pluss R346K) som inneholdt denne mutasjonen for ytterligere testing ved bruk av det samme panelet av mAbs (fig. 2d). De generelle funnene lignet de som allerede er vist i fig. 2c, med unntak av at den nøytraliserende aktiviteten til Brii 198 ble opphevet. Faktisk ble nesten hele panelet av antistoffer i det vesentlige gjort inaktivt mot denne mindre formen av Omicron-varianten. Foldeendringene i IC50 til mAbs mot B.1.1.529 og B.1.1.529 pluss R346K i forhold til D614G er oppsummert i de to første radene i fig. 3a. Det bemerkelsesverdige tapet av aktivitet observert for alle klasser av mAbs mot B.1.1.529 antyder at kanskje det samme skjer i serumet til rekonvalesent pasienter og vaksinerte individer.

Mutasjoner som gir antistoffresistens

For å forstå de spesifikke B.1.1.529-mutasjonene som gir antistoffresistens, testet vi deretter individuelt det samme panelet med 19 mAbs mot pseudovirus for hver av de 34 mutasjonene (unntatt D614G) funnet i B.1.1.529 eller B.1.1.529 pluss R346K. Funnene våre bekreftet ikke bare rollen til kjente mutasjoner ved spike-rester 142-145, 417, 484 og 501 i å gi resistens mot NTD eller RBD (klasse 1 eller klasse 2) antistoffer4, men avslørte også flere mutasjoner som tidligere ikke var kjent å ha funksjonell betydning for nøytralisering (fig. 3a og utvidede data fig. 4). Q493R, tidligere vist å påvirke bindingen av CB6 og LY-CoV55528 samt polyklonale sera29, mediert resistens mot CB6 (klasse 1) samt mot LY-CoV555 og 2-15 (klasse 2), funn som kan være forklares av opphevelsen av hydrogenbindinger på grunn av den lange sidekjeden av arginin og induserte steriske sammenstøt med CDRH3 i disse antistoffene (fig. 3b, venstre panel).

Både N440K og G446S medierte motstand mot REGN10987 og 2-7 (klasse 3), observasjoner som også kunne forklares med sterisk hindring (fig. 3b, midtpaneler). Det mest slående og kanskje uventede funnet var at S371L i stor grad påvirket nøytralisering av mAbs i alle 4 RBD-klassene (fig. 3a og utvidede data, fig. 4). Mens den nøyaktige mekanismen til denne motstanden er ukjent, antydet modellering i silico to muligheter (fig. 3b, høyre paneler). For det første, i RBD-ned-tilstand, resulterer mutering av Ser til Leu i en interferens med N343-glykanet, og endrer dermed muligens konformasjonen og påvirker klasse 3-antistoffer som typisk binder denne regionen. For det andre, i RBD-opp-tilstanden, kan S371L endre den lokale konformasjonen av sløyfen som består av S371-S373-S375, og dermed påvirke bindingen av klasse 4-antistoffer som vanligvis retter seg mot en del av denne sløyfen24 . Det er ikke klart hvordan klasse 1 og klasse 2 RBD mAbs påvirkes av denne mutasjonen.

Evolusjon av SARS-CoV-2 mot antistoffer

For å få innsikt i antistoffresistensen til B.1.1.529 i forhold til tidligere SARS-CoV-2-varianter, evaluerte vi den nøytraliserende aktiviteten til det samme panelet med nøytraliserende mAbs mot pseudovirus for B.1.1.78, B.1.52630 , B.1.42931, B.1.617.29, P.132 og B.1.35133. Det er tydelig fra disse resultatene (fig. 4 og utvidede data fig. 5) at tidligere varianter utviklet resistens kun mot NTD-antistoffer og klasse 1 og klasse 2 RBD-antistoffer. Her har B.1.1.529, med eller uten R346K, tatt et stort mutasjonssprang ved ikke bare å bli nesten fullstendig resistent mot klasse 1 og klasse 2 RBD antistoffer, men også betydelig resistens mot både klasse 3 og klasse 4 RBD antistoffer. B.1.1.529 er nå den mest komplette "rømmen" fra nøytralisering av for tiden tilgjengelige antistoffer.

fordel med cistanche supplement: forbedre immuniteten

Diskusjon

Omicron-varianten skapte frykt nesten så snart den ble oppdaget å spre seg i Sør-Afrika. At denne nye varianten ville sende lettere har gått i oppfyllelse i de påfølgende ukene2. De omfattende mutasjonene som ble funnet i spikeproteinet, skapte bekymring for at effekten av nåværende COVID-19-vaksiner og antistoffterapier kan bli kompromittert. Faktisk, i denne studien, viste sera fra rekonvaleserende pasienter (fig. 1c) og vaksinerte (fig. 1d og 1e) markant redusert nøytraliserende aktivitet mot B.1.1.529. Andre studier har funnet lignende tap34–38. Disse funnene er i tråd med nye kliniske data om Omicron-varianten som viser høyere forekomst av reinfeksjon11 og vaksinegjennombrudd. Faktisk viste nyere rapporter at effekten av to doser BNT162b2-vaksine har falt fra over 90 prosent mot den opprinnelige SARS-CoV-2-stammen til omtrent 40 prosent og 33 prosent mot B.1.1.529 i Storbritannia39 og Sør-Afrika40, henholdsvis. Selv et tredje boosterskudd beskytter kanskje ikke tilstrekkelig mot Omicron-infeksjon39,41, selv om beskyttelsen mot en sykdom fortsatt gjør det tilrådelig å gi boostervaksinasjoner. Vaksiner som fremkalte lavere nøytraliserende titere35,42 forventes å klare seg dårligere mot B.1.1.529.

Arten av tapet i serumnøytraliserende aktivitet mot B.1.1.529 kunne skjelnes fra våre funn på et panel av mAbs rettet mot den virale toppen. De nøytraliserende aktivitetene til alle de fire hovedklassene av RBD mAbs og to distinkte klasser av NTD mAbs er enten opphevet eller svekket (fig. 2c og 2d). I tillegg til tidligere identifiserte mutasjoner som gir antistoffresistens4, har vi avdekket fire nye piggmutasjoner med funksjonelle konsekvenser. Q493R gir motstand mot noen klasse 1 og klasse 2 RBD mAbs; N440K og G446S gir motstand til noen klasse 3 RBD mAbs, og S371L gir global resistens til mange RBD mAbs via mekanismer som ennå ikke er synlige. Mens vi utførte disse mAb-studiene, observerte vi også at nesten alle de nåværende autoriserte eller godkjente mAb-legemidlene er gjort svake eller inaktive av B.1.1.529 (fig. 2c og 3a). Faktisk flater Omicron-varianten som inneholder R346K nesten ut antistoffterapilandskapet for COVID-19 (fig. 2d og 3a).

Det vitenskapelige samfunnet har jaget etter SARS-CoV-2-varianter i et år. Etter hvert som flere og flere av dem dukket opp, ble intervensjonene våre rettet mot piggen stadig mer ineffektive. Omicron-varianten har nå satt et utropstegn på dette punktet. Det er ikke for langsøkt å tro at denne SARS-CoV-2 nå bare er en mutasjon eller to unna å være pan-resistent mot gjeldende antistoffer, enten monoklonale eller polyklonale. Vi må utarbeide strategier som forutser den evolusjonelle retningen til viruset og utvikle midler som retter seg mot bedre bevarte virale elementer.

cistanche supplement: forbedre immuniteten

Referanse

1. Shu, Y. & McCauley, J. GISAID: Globalt initiativ for å dele alle influensadata – fra visjon til virkelighet.

2. Grabowski, F., Kochańczyk, M. & Lipniacki, T. Omicron-stammen sprer seg med doblingstiden på 3,2–3,6 dager i Sør-Afrika-provinsen Gauteng som oppnådde flokkimmunitet mot Delta-varianten. medRxiv,

3. Scott, L. et al. Spor Omicrons spredning med molekylære data. Science, eabn4543,

4. Wang, P. et al. Antistoffresistens av SARS-CoV-2 varianter B.1.351 og B.1.1.7. Nature 593, 130-135,

5. Abu-Raddad, LJ, Chemaitelly, H., Butt, AA & National Study Group for, C.-V. Effektiviteten av BNT162b2 Covid-19-vaksinen mot B.1.1.7 og B.1.351-variantene. N Engl J Med 385, 187-189, https://doi.org/10.1056/NEJMc2104974 (2021).

6. Madhi, SA et al. Effekten av ChAdOx1 nCoV-19 Covid-19-vaksinen mot B.1.351-varianten. N Engl J Med 384, 1885-1898,(2021).

7. Sadoff, J. et al. Sikkerhet og effekt av enkeltdose Ad26.COV2.S-vaksine mot Covid-19. N Engl J Med 384, 2187-2201.

8. Davies, NG et al. Estimert overførbarhet og virkning av SARS-CoV-2-avstamning B.1.1.7 i England. Vitenskap 372.

9. Mlcochova, P. et al. SARS-CoV-2 B.1.617.2 Deltavariantreplikasjon og immununnvikelse. Nature 599, 114-119.

10. Hadfield, J. et al. Nextstrain: sanntidssporing av patogenutvikling. Bioinformatikk 34, 4121-4123.

11. Pulliam, JRC et al. Økt risiko for SARS-CoV-2 reinfeksjon assosiert med fremveksten av Omicron-varianten i Sør-Afrika. medRxiv.

12. Hansen, J. et al. Studier på humaniserte mus og rekonvalesenterende mennesker gir en SARS-CoV-2 antistoffcocktail. Science 369, 1010-1014.

13. Zost, SJ et al. Potensielt nøytraliserende og beskyttende humane antistoffer mot SARS-CoV-2. Nature 584, 443-449.

14. Jones, BE et al. Det nøytraliserende antistoffet, LY-CoV555, beskytter mot SARS-CoV-2-infeksjon hos ikke-menneskelige primater. Sci Transl Med 13.

15. Shi, R. et al. Et humant nøytraliserende antistoff retter seg mot reseptorbindingsstedet til SARS-CoV-2. Nature 584, 120-124.

16. Ju, B. et al. Humane nøytraliserende antistoffer fremkalt av SARS-CoV-2-infeksjon. Nature 584, 115-119.

17. Pinto, D. et al. Kryssnøytralisering av SARS-CoV-2 av et humant monoklonalt SARS-CoV-antistoff. Nature 583, 290-295.

18. Banach, BB et al. Sammenkoblede tung- og lettkjedesignaturer bidrar til potent SARS-CoV-2-nøytralisering i offentlige antistoffresponser. Cell Rep 37, 109771.

19. Rappazzo, CG et al. Bred og potent aktivitet mot SARS-lignende virus av et konstruert humant monoklonalt antistoff. Science 371, 823-829.

20. Li, D. et al. In vitro og in vivo funksjoner av SARS-CoV-2 infeksjonsforsterkende og nøytraliserende antistoffer. Celle 184, 4203-4219 e4232.

21. Tortorici, MA et al. Bred nøytralisering av sarbecovirus av et humant monoklonalt antistoff. Nature 597, 103-108, https://doi.org/10.1038/s41586-021-03817-4 (2021).

22. Liu, L. et al. Potente nøytraliserende antistoffer mot flere epitoper på SARS-CoV-2 spike. Nature 584, 450-456, https://doi.org/10.1038/s41586-020-2571-7 (2020).

23. Cerutti, G. et al. Nøytraliserende antistoff 5-7 definerer et distinkt sårbarhetssted i SARS-CoV-2 spike N-terminal domene. Cell Rep 37.

24. Liu, L. et al. Isolering og komparativ analyse av antistoffer som i stor grad nøytraliserer sarbecovirus.

25. Barnes, CO et al. SARS-CoV-2 nøytraliserende antistoffstrukturer informerer om terapeutiske strategier.

26. Cerutti, G. et al. Potente SARS-CoV-2-nøytraliserende antistoffer rettet mot spike N-terminale domene målretter mot en enkelt supersite. Cell Host Microbe 29, 819-833 e817.

27. Uriu, K. et al. Nøytralisering av SARS-CoV-2 Mu-varianten av rekonvalescent og vaksine serum. N Engl J Med.

28. Starr, TN, Greaney, AJ, Dingens, AS & Bloom, JD Komplett kart over SARS-CoV-2 RBD-mutasjoner som unnslipper det monoklonale antistoffet LY-CoV555 og dets cocktail med LY-CoV016. Cell Rep Med 2, 100255.

29. Amanat, F. et al. SARS-CoV-2 mRNA-vaksinasjon induserer funksjonelt forskjellige antistoffer mot NTD, RBD og S2. Celle 184, 3936-3948 e3910.

30. Annavajhala, MK et al. Fremkomst og utvidelse av SARS-CoV-2 B.1.526 etter identifikasjon i New York. Nature 597, 703-708.

31. Zhang, W. et al. Fremveksten av en ny SARS-CoV-2-variant i Sør-California. JAMA 325, 1324-1326.

32. Faria, NR et al. Genomikk og epidemiologi av P.1 SARS-CoV-2 avstamning i Manaus, Brasil.

33. Juridisk sett, H. et al. Påvisning av en SARS-CoV-2 variant av bekymring i Sør-Afrika. Nature 592, 438-443.

34. Schmidt, F. et al. Plasmanøytraliseringsegenskaper til SARS-CoV-2 Omicron-varianten. medRxiv (2021).

35. Garcia-Beltran, WF et al. mRNA-baserte COVID-19-vaksineforsterkere induserer nøytraliserende immunitet mot SARS-CoV-2 Omicron-variant.

36. Cameroni, E. et al. Bredt nøytraliserende antistoffer overvinner SARS-CoV-2 Omicronantigenic shift. bioRxiv (2021).

37. Doria-Rose, NA et al. Booster av mRNA-1273-vaksine reduserer SARS-CoV-2 Omicron-flukt fra nøytraliserende antistoffer. medRxiv (2021).

38. Planas, D. et al. Betydelig rømming av SARS-CoV-2 variant Omicron til antistoffnøytralisering. bioRxiv (2021).

39. Andrews, N. et al. Effektiviteten til covid-19-vaksiner mot Omicron (B.1.1.529)-varianten av bekymring. medRxiv.

40. Wroughton, L. i The Washington Post (2021).

41. Kuhlmann, C. et al. Gjennombruddsinfeksjoner med SARS-CoV-2 Omicron-variant til tross for boosterdose av mRNA-vaksine. SSRN.

42. Cromer, D. et al. Nøytraliserende antistofftitere som prediktorer for beskyttelse mot SARS-CoV-2-varianter og virkningen av boosting: en metaanalyse. Lancet Microbe.