Symmetriske og asymmetriske synapser som driver nevrodegenerative lidelser del 2

2.2. Kation-klorid-kotransportører

Ionotropisk GABAergisk signalering støttes først og fremst av kloridionegradienten over den plasmatiske membranen [57]. I modne nevroner fører den vanlige GABAA-medierte overføringen til hyperpolarisering ved å tillate inntreden av Cl-ioner som øker den intracellulære konsentrasjonen av klorid ([Cl-]i) (Figur 2) [26,57].

Nyere studier har funnet at det er en nær sammenheng mellom intracellulær kloridkonsentrasjon og hukommelse. Kloridioner er en type ion som ofte finnes i organismer. Dets intracellulære konsentrasjonsnivå kan påvirke neuronal aktivitet og synaptisk overføring. Derfor er det avgjørende å opprettholde en passende intracellulær kloridkonsentrasjon for normal funksjon av nevroner.

Denne oppdagelsen kan være av stor betydning for å forstå dannelsen og lagringsmekanismen til minne. Når du lærer og memorerer nye ting, vil aktivitetsmønstrene til nevroner, spesielt effektiviteten og plastisiteten til synaptisk overføring, endre seg betydelig. Hvis den intracellulære kloridkonsentrasjonen er ustabil, kan forekomsten av disse endringene bli forstyrret, noe som fører til problemer som hukommelsessvikt.

Derfor kan opprettholdelse av en passende intracellulær kloridkonsentrasjon fremme normal funksjon av nevroner og forbedre minnenivået. Resultatene fra relevante eksperimentelle studier har vist at ved å regulere kloridioner, kan kognitiv funksjon og lærings- og hukommelsesevner effektivt forbedres.

Kort sagt er det en nær sammenheng mellom intracellulær kloridkonsentrasjon og hukommelse. Å opprettholde et passende kloridkonsentrasjonsnivå kan fremme normal funksjon av nevroner og forbedre minnenivået. Denne oppdagelsen gir oss et nytt perspektiv for å forstå dannelsen og lagringsmekanismen til minne og gir også nye ideer for fremtidig behandling av nevrologiske sykdommer som hukommelsessvikt. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche kan forbedre hukommelsen betydelig fordi den har antioksidant-, anti-inflammatoriske og anti-aldringseffekter, som kan bidra til å redusere oksidasjon og inflammatoriske reaksjoner i hjernen, og dermed beskytte helsen til hjernen. nervesystemet. I tillegg kan Cistanche også fremme vekst og reparasjon av nerveceller, og dermed forbedre tilkoblingen og funksjonen til nevrale nettverk. Disse effektene kan bidra til å forbedre hukommelsen, læreevnen og tenkehastigheten, og kan også forhindre forekomsten av kognitiv dysfunksjon og nevrodegenerative sykdommer.

Klikk vet måter å forbedre hjernefunksjonen på

Vedlikeholdet av [Cl−] I avhenger hovedsakelig av kation-klorid-kotransportører, hvor Na+-K+-2Cl−-kotransportører (NKCC) og K+-Cl−-kotransportører (KCC) er viktigst i CNS [26,58].

Isoformen NKCC1 er den eneste som uttrykkes i CNS, og dens funksjon er å øke [Cl−]i. I motsetning til dette er isoformen KCC2 den viktigste ansvarlig for å redusere [Cl-] I i modne nevroner [26,58].

Det er godt dokumentert at under noen patologiske forhold, Cl; kan dysreguleres, noe som fører til en depolarisasjonseffekt mediert av GABAA-reseptorer (Figur 2) [59] Dette er primært motivert av et høyt uttrykk av NKCCl og et lavt uttrykk av KCC2, noe som fører til et høyere [Cl-]; sammenlignet med den ekstracellulære konsentrasjonen av klorid(Clle) [57,58,60.

Den viktigste cellulære kaskaden involvert i reguleringen av NKCCl og KCC2 etter osmotisk stress (lav [Cl-];) er With-No-Lysine (K) (WNK)-banen, som til slutt fosforylerer både NKCC1 og KCC2 med motsatte utfall: NKCC1 er aktivert mens KCC2 er hemmet (Figur 2) [61,62].

Det er overbevisende bevis som viser en økning i nevronal NKCC1-ekspresjon umiddelbart etter iskemisk hjerneslag, en hendelse som bidrar til cellulær hypereksitabilitet og celledød [45,60,63–66]. Wang og kolleger [60] har vist at NKCC1 er betydelig oppregulert i kortikale nevroner fra 3 timer til 48 timer etter fokal cerebral iskemi i en rottemodell.

Akutt farmakologisk behandling ved bruk av bumetanid, et NKCC1-hemmermedikament, avslørte en nevrobeskyttende effekt ved å øke nevronal overlevelse i en in vitro-modell av hjerneslag [45]. Dette er i samsvar med tidligere in vivo-resultater som viser en reduksjon i infarktvolumet så vel som i iskemisk nekrotisk celledød, spesielt bemerkelsesverdig når bumetanid ble påført før skade [60,63,67,68].

En fersk studie har vist at hemmingen av NKCC1 fra dag 7 etter slag forbedret aksonal spire fra uskadde nevroner, noe som resulterer i en betydelig atferdsforbedring [66]. Som tidligere vist, utløser hjerneslag WNK-signalveien som fører til både aktivering av NKCC1 og hemmingen av KCC2 via fosforylering (figur 2) [62,69].

Faktisk økte aktiveringen av WNK-signalveien betydelig aktiviteten til NKCC1 i kortikale og striatale nevroner ved 6 og 24 timer etter iskemisk hjerneslag hos mus [65]. Disse funnene tyder på at blokkering av aktiveringen av WNK-kaskaden tilbyr et nytt terapeutisk mål for å forbedre resultatet etter hjerneslag ved å målrette NKCC1-aktivering [62,69–72].

I motsetning til det som ble sett for NKCC1, ble mengden av KCC2 på både mRNA- og proteinnivåer nedregulert i både rotte- og musemodeller av iskemisk slag [45,64,66,73,74]. Merkelig nok, mens KCC2-nivåene i plasmamembranen er spesielt redusert 3 hpost-iskemi [74], er det en progressiv reduksjon i nivåene av total KCC2 gitt at det er signifikant på dag 1 og 7 etter hjerneslag, men ikke 2 timer etter skade [64].

Derfor har det blitt foreslått et forhold mellom et opprettholdt uttrykk av KCC2 over tid og langsiktig overlevelsesrate for nevroner [64], som nylig ble støttet [26,74]. I denne studien hadde hippocampale pyramidale nevroner vanlige nivåer av KCC2 og viste ikke skadesignaler 6 timer etter slag, men de begynte å degenerere når KCC2-nivåene sank 48 timer etter slag [26].

Tilsvarende viste en akutt blokkering av oppstrømsveier som hemmer KCC2 økt nevronal overlevelse etter en iskemisk incident hos mus [74]. Derfor ser alle disse bevisene ut til å peke på oppreguleringen av KCC2 som et terapeutisk mål for å beskytte mot hjerneslag-indusert celledød.

Imidlertid, i likhet med manipulering av GABA-signalering, er det en utfordring å dechiffrere timingen mellom akutt- og utvinningsfasen hos mennesker, og dermed finne det riktige punktet for å endre KCC2-uttrykk/aktivitet fra økt til redusert for å oppnå ytterligere funksjonelt resultat etter iskemisk hjerneslag [26]. Oppsummert har blokkering av NKCC1 i løpet av den første timen etter hjerneslaget en bemerkelsesverdig effekt på nevronale utfall ved å redusere nekrotisk død.

På samme måte viser økende KCC2-nivåer en fordelaktig rolle i det minste under den akutte fasen, noe som reiser det interessante spørsmålet om hva som ville skje hvis KCC2 ble manipulert i løpet av den post-akutte/kroniske fasen siden høyere nivåer av KCC2 ville indusere GABA-mediert hyperpolarisering som fører til en tonisk strøm. like effekt.

3. Alzheimers sykdom

Alzheimers sykdom (AD) er klinisk karakterisert som en progressiv svekkelse av hukommelse og kognitive funksjonshemminger og er den vanligste nevrodegenerative lidelsen hos eldre i utviklede land.

De to klassiske kjennetegnene på AD er amyloidplakk (ekstracellulære avleiringer av amyloidpeptid [A]) og nevrofibrillære floker (NFT, intracellulære filamentøse aggregater av tau) [75], tau-patologien er mer korrelert med nevrodegenerasjon og kognitiv patologi enn plakk. [76].

Selv om tau har blitt ansett som et aksonalt mikrotubule-assosiert protein i mange år [77], har nyere fremskritt vist at tau spiller viktige roller som et synaptisk protein, siden endringer i dets struktur eller uttrykk påvirker synaptisk plastisitet [78–82].

Et av de mest karakteristiske symptomene på AD er hukommelsestap [83]. Hippocampus er hovedområdet ansvarlig for lagring, vedlikehold og prosessering av minne, hvor synaptisk plastisitet, både LTP og LTD, spiller en viktig rolle [84]. Her vil vi gjennomgå de siste fremskrittene i rollen til tau ved asymmetriske synapser i både helsemessige og patologiske forhold.

3.1. Fysiologisk Tau i synapser

Selv om tilstedeværelsen av tau i dendritter og synapser først ble antatt å forekomme kun under nevronal utvikling eller under patologiske tilstander [85], rapporterer akkumulerende bevis fysiologisk tau ved dendritter og postsynapser [78,79,83,86,87], inkludert menneskelige hjerner [88].

Denne plasseringen av tau ved det somatodendritiske domenet kan tilskrives en lokal oversettelse [89] eller diffusjon fra det aksonale domenet [90]. Merkelig nok er det også en naturlig translokasjon av tau fra dendritter til det postsynaptiske området av asymmetriske synapser etter LTP [91]. Tau kan også transporteres fra pre- til post-synaptiske terminaler under nevronal aktivitet i både fysiologiske og patologiske tilstander [92–94].

Som tidligere nevnt, spiller synaptisk tau forskjellige roller i tillegg til mikrotubuli-dynamikk og aksonal transport, og det er involvert i dannelsen, vedlikeholdet og plastisiteten til synapser så vel som i nevronal signalering [86,95–97]. Faktisk er tau en nøkkelmediator i den økte ryggradstettheten drevet av hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF) [95].

Avrelevant fysiologisk betydning er komplekset som tau dannes med både kinasen Fyn og PSD-95, siden det kan samhandle med NMDA- eller AMPA-reseptorer, og forbinder tau med glutamaterge reseptorer [86,87,98–100]. Ikke-fosforylert tau bidrar til induksjon av LTP [79,91,101]. Tau gjennomgår forskjellige posttranslasjonelle modifikasjoner (f.eks. fosforylering eller acetylering) på forskjellige regulatoriske steder som påvirker funksjonen til proteinet [102].

Glykogensyntasekinase-3 beta (GSK3) representerer en av de mest fremtredende taukinasene, og funksjonen er sterkt påvirket av mønstre av nevronal aktivitet som til slutt induserer synaptisk plastisitet.

Det er en toveis vei hvorved fysiologisk GSK3-mediert fosforylering av tau er nødvendig for å indusere hippocampal LTD [79], men også LTD-induserende stimuli forårsaker GSK3 -mediert fosforylering av tau på en NMDA-reseptoravhengig måte [78,79,87 ].

Konkret har tau en hovedinnflytelse i den NMDA-utløste trafikken av AMPA-reseptorer fra synapser ved å fremme deres internalisering gjennom GSK3 /protein som interagerer med C-kinase-1 (PICK1)-veien, som er nøkkelen for LTD-induksjon [79,103–105].

Dette antyder at bare induksjonen av LTD er assosiert med fosforyleringen av tau som et nedstrømsmål for GSK3-aktiviteten, siden tau-tap-funksjonseksperimenter blokkerte induksjonen av LTD, men ikke LTP [78], og GSK3-aktiviteten hemmes under induksjonen av LTP [106].

3.2. Patogen Tau i synapser

Selv om tau er nødvendig i det postsynaptiske området, fungerer det også som en mediator av AD-relaterte synaptiske underskudd [107]. En nylig proteomisk studie utført i post-mortem-vev fra AD-pasienter har avslørt at hyperfosforylert tau interagerer direkte med proteiner som regulerer synaptisk plastisitet [108]. Imidlertid kan disse tau-assosierte synaptiske patologiene sees selv før dannelsen av NFT-er [109,110], og de kan skyldes forskjellige mekanismer.

Hyperfosforyleringen av tau forårsaker de fleste av de patologiske synaptiske egenskapene som sees i AD ved å øke feillokaliseringen av tau fra det aksonale rommet til det somatodendritiske rommet, hvor det aggregerer til oligomerer [80,111]. ADbrains viser faktisk reduserte nivåer av proteinfosfatase 2 (PP2A), en fosfatase som er involvert i reguleringen av AMPAR i membranen.

Følgelig forbedrer behandlinger som øker PP2Alevels det funksjonelle resultatet i dyremodeller av AD [110]. Økningen i hyperfosforylert tau ved dendritter utløser forskjellige veier som ligger til grunn for svekkelse av patologisk synapse. For eksempel har det blitt rapportert at det er en spesifikk beskjæring av asymmetriske synapser som utføres av mikroglia og indusert av hyperfosforylert tau [80,82].

Dessuten er avvikende tau kritisk involvert i omsetning og handel med NMDA og AMPAR relatert til blokaden av asymmetrisk LTP. Tau medierer lateral bevegelse av NMDAR fra synapser til ekstrasynaptiske regioner [112], og hyperfosforylering av tau ved serin 396 har blitt foreslått som en forsterker av denne diffusjonen [79,113].

På samme måte reduserer forskjellige avvikende typer tau den synaptiske klyngingen av både NMDA- og AMPA-reseptorer [101,114-117]. Nylig har bruk av massespektrometri muliggjort deteksjon av betydelige reduksjoner i AMPAR og NMDAR lokalisert ved PSD-fraksjonen i en musemodell av AD [80]. Totalt sett er induksjonen av LTP ved asymmetriske synapser kompromittert, noe som til slutt ender i tap av dendritiske ryggraden [118].

En ny studie fra Mijalkov et al. [81] har avslørt at tapet av dendritiske ryggrader hos AD-individer skjer på grupperte steder og ikke som et tilfeldig tap. Dette faktum, lagt til reduksjonen i de miniatyr eksitatoriske postsynaptiske strømmene (mEPSCs) ved en postsynaptisk reduksjon i AMPA-klynger [114], resulterer i en kompromittert asymmetrisk synaptisk overføring.

Hovedaktøren som ligger til grunn for denne hyperaktive LTD er igjen GSK3 , noe som fører til avvikende fosforylering av tau ved det somatodendritiske kammeret og ikke ved aksonet, som først trodde [87 119 120]. En nylig og overraskende prestasjon kom fra studiet av Park og medarbeidere [100] der de beskrev koblingen mellom NMDAR-er, tau/PSD-95-kompleks og nevronalnitrisk oksidsyntase som hyperfosforylert tau forstyrrer denne assosiasjonen og fører til endotelial dysfunksjon.

Denne studien fremhever kompleksiteten bak tauopatier, inkludert AD, der mange proteiner involvert i synapsesvekkelse også kan spille andre roller som ligger til grunn for hjernedysfunksjon. For tiden har flere epigenomiske studier på humanAD-vev avslørt at forskjellige hjerneregioner som er påvirket av tau-patologi, gjennomgår histonacetylendringer som dysregulerer transkripsjon [108,121,122].

Etter disse linjene peker en annen ny og lovende undersøkelseslinje på forholdet mellom tauaggregater og forskjellige RNA-molekyler, fordi de kan finnes sammen i cytosolen og kjernen [123]. Store konsentrasjoner av tau-oligomerer har en direkte effekt på kjernefysiske flekker ved å endre deres sammensetning, organisering og dynamikk [123], som åpner et nytt vindu for å studere hvordan disse tau-drevne endringene i RNA-behandling kan påvirke nevrotransmitterreseptordynamikken [124].

En annen mekanisme som kan forårsake feilfolding av tau og den påfølgende dannelsen av dens patogene versjon er den ekstracellulære avsetningen av A [125]. En slående studie fra Fani og kolleger [126] har vist at ekstracellulære A-oligomerer hovedsakelig kan aktivere ekstrasynaptiske NMDARer, men også AMPAR i mindre grad.

Dette utføres ved å samhandle med lipidmembranen som forstyrrer dens mekaniske egenskaper, noe som fører til endringer i mekanosensitiviteten til reseptorer (Figur 3) [126]. Siden GSK3-kinase kan aktiveres av NMDARer [87], ville det ikke være rart å spekulere i at denne mekanosensitivitetsmediert aktivering av NMDARer kan øke GSK3-aktiviteten og fremme tau-hyperfosforylering (Figur 3).

GSK3-kinase er også hovedfaktoren som forbinder ekstracellulær A med intracellulær tau siden hemming av GSK3 blokkerer økningen i fosforylert tau og derfor forhindrer A-indusert svekkelse av LTP [101,127]. I likhet med det som er beskrevet ovenfor, forstørrer behandlinger med A-oligomerer den dendritiske/synaptiske plasseringen av fosforylert tau [91], men bare når tau allerede er fosforylert [128].

Andre kinaser kan også være involvert i den avvikende funksjonen ofteu indusert av A . For eksempel, Wu et al. [129] innhentet proteomiske data som tyder på at A aktiverer cyklinavhengig kinase 5 (CDK5) som til slutt fosforylerer tau atsynaptiske steder.

Tau-aggregater kan rekruttere og feilfolde naiv monomer tau, og dermed ødelegger de sunn tau, og sprer nevronskade i en prosess som kalles seeding (Figur 3) [130]. Denne prosessen har stor relevans siden det nylig har blitt oppdaget at såingen av synaptisk tau starter mye før patologien kan oppdages i menneskelige AD-hjerner [94,131].

Interessant nok, Dujardin et al. [132] har nylig funnet at en høyere såingsaktivitet alarmerende korrelerer med frekvensen av klinisk AD-progresjon. Dessuten var denne såingsaktiviteten signifikant knyttet til fosforyleringen på flere steder, vist ved massespektrometriresultater [132].

To hovedveier er involvert i spredning av ødelagt tau: (1) å reise mellom nevroner gjennom synapser, og (2) direkte translokasjon til det ekstracellulære rommet som krysser plasmamembranen [94,125,133].

I likhet med ekstracellulære A-oligomerer, utløser ekstracellulære tau-oligomerer seeding og forårsaker aggregering av monomer intracellulær tau og dens bakre feilplassering til det somatodendritiske avdelingen [134]. Denne mekanismen er sannsynligvis involvert i den høye hemmingen av hippocampus LTP sett av Ondrejcak et al. [135].

Lovende nok fremmer en ny farmakologisk behandling mikroglial-mediert oppslukking av ekstracellulære tau-oligomerer og blokkerer derfor spredningen av tau-patologi i nevroner [82]. Denne prestasjonen åpner nye undersøkelseslinjer som adresserer blokkeringen av avvikende tau-spredning når den slippes ut i det ekstracellulære rommet.

Oppreguleringen av tau-acetylering representerer en ny mekanisme som fremmer kognitiv nedgang hos AD-pasienter [136]. Acetyleringen av forskjellige lysiner kan involvere særskilte patologiske mekanismer, slik som akkumulering av toksiske former for tau og forsterkning av tau-oligomerisering, som kan ha en betydelig effekt på kodingen av hippocampusavhengig minne, blant andre utfall [119,136].

For eksempel har acetylering ved spesifikke rester, slik som K280/K281, doble og negative utfall, tap av mikrotubuli-regulerende funksjon og gevinst av avvikende tau-aggregering [137]. Relatert til taus evne til ekstracellulær frigjøring og påfølgende spredning, en interessant studie fra Caballero og medarbeidere [138] har avslørt at acetylering reduserer taudegradering og øker dens ekstracellulære plassering i AD-hjerner.

4. Parkinsons sykdom

Parkinsons sykdom (PD) er en kronisk nevrodegenerativ sykdom som involverer døden av de nigrale dopaminerge nevronene ved kombinasjonen av forskjellige faktorer, f.eks. omgivelse, genetikk, oksidativt stress og/eller aldring [139–141].

Den progressive forsvinningen av DA-modulasjon i basalgangliene (BG) fører til de karakteristiske motoriske symptomene på PD, dvs. akinesi, bradykinesi, hvilende tremor og rigiditet [141]. Adaptive endringer på synaptisk nivå etter DA-uttømming spiller en hovedrolle i utviklingen av disse symptomene.

BG er sammensatt av sammenkoblede subkortikale regioner som deltar i et stort utvalg av hjernefunksjoner, slik som motorisk programmering og utførelse, og handlingsvalg, blant annet [142].

Pattedyrets BG omfatter striatum (STR), de ytre og indre segmentene av globus pallidus (henholdsvis GPe og GPi), subthalamicnucleus (STN), og substantia nigra pars compacta og pars reticulate (henholdsvis SNc og SNr) (figur 4) [142]. DAergiske innerveringer levert av SNc-neuroner er avgjørende for å kontrollere BG-funksjoner, for eksempel modulering av synaptiske egenskaper (Figur 4) [143].

Derfor fører degenerasjonen av DA-neuroner til synaptiske endringer som ligger til grunn for utseendet av PD-motoriske symptomer [143,144]. Både symmetriske og asymmetriske synapser er tilstede langs de forskjellige BG-kjernene, og de moduleres av DAergiske terminaler.

Etter DA-denervering lider begge synapser av store endringer som ligger til grunn for motoriske symptomer på PD. Her vil vi presentere den synaptiske symmetrien i de forskjellige BG-kjernene og hvordan den endres etter DAneurons død.

For more information:1950477648nn@gmail.com