T-celleresponser etter rotavirusinfeksjon eller vaksinasjon hos barn: en systematisk gjennomgang del 1

Abstrakt:

Cellulær immunitet mot rotavirus hos barn er ufullstendig forstått. Denne gjennomgangen beskriver den nåværende forståelsen av T-celleimmunitet mot rotavirus hos barn. Et systematisk litteratursøk ble utført i databasene Embase, MEDLINE, Web of Science og Global Health ved å bruke en kombinasjon av "t-celle", "rotavirus" og "child" nøkkelord for å trekke ut data fra relevante artikler publisert fra januar 1973 til mars 2020 .

Bare sytten artikler ble identifisert. Rotavirusspesifikk T-celleimmunitet hos barn utvikler og utvider reaktivitet med økende alder. Mens de forekommer i nær tilknytning til antistoffresponser, er T-celleresponser mer forbigående, men kan forekomme i fravær av påvisbare antistoffresponser. Rotavirus-indusert T-celle-immunitet er en stor del av tarm-homing-fenotypen og involverer hovedsakelig Th1 og cytotoksiske undergrupper som kan påvirkes av IL-10 Tregs.

Imidlertid er rotavirusspesifikke T-celleresponser hos barn generelt av lave frekvenser i perifert blod og er begrenset sammenlignet med andre smittende patogener og hos voksne. Den tilgjengelige forskningen som er gjennomgått her, karakteriserer T-celleimmunresponsen hos barn. Det er behov for ytterligere forskning som undersøker de beskyttende assosiasjonene til rotavirusspesifikke T-celleresponser mot infeksjon eller vaksinasjon og standardisering av rotavirusspesifikke T-celleanalyser hos barn.

Rotavirus er et vanlig virus, spesielt på steder som barnehager, barnehager og skoler. Viruset kan gi symptomer som diaré og oppkast hos barn, og forårsake store ulemper og smerter for barnet.

Selv om rotavirus er et vanlig virus, skader det ikke barnets immunitet. Faktisk, etter en rotavirusinfeksjon, vil barnets immunitet gradvis bli forbedret. Dette er fordi virusinfeksjonen utløser barnets immunsystem til å produsere antistoffer som er effektive mot rotavirus. Når man møter et lignende virus i fremtiden, vil barnets immunsystem være sterkere og dermed mer motstandsdyktig mot dette viruset.

Så hvordan opprettholder du barnets immunitet? For det første bør barnets kosthold være balansert og tilstrekkelig, inkludert riktig mengde protein, vitaminer og mineraler. I tillegg bør barn også opprettholde tilstrekkelig søvn og unngå overdreven tretthet. I dagliglivet kan vi også oppmuntre barn til å gjøre noen fysiske øvelser, som utendørssport, svømming, dans osv. Disse idrettene kan styrke barns immunitet og gjøre dem sunnere.

Kort sagt, rotavirus skader ikke barns immunitet. Vi bør aktivt møte rotavirus og finne måter å forebygge og behandle denne sykdommen slik at barn kan vokse opp sunt. Vær samtidig oppmerksom på å styrke barns fysiske trening for å fremme en sunn utvikling av deres immunsystem, og for å forbedre deres fysiske form. Det kan konkluderes med at vi må forbedre immuniteten vår. Cistanche kan forbedre immuniteten betydelig, fordi kjøttaske inneholder en rekke biologisk aktive ingredienser, som polysakkarider, to sopp, Huang Li, etc. Disse ingrediensene kan stimulere immunsystemet til Ulike typer celler, og øke deres immunaktivitet.

Klikk helsemessige fordeler av cistanche

Nøkkelord:

T-celle; rotavirus; barn; infeksjon; vaksinasjon.

1. Introduksjon

Rotavirus er den ledende årsaken til livstruende diaré blant små barn, spesielt hos de under fem år [1,2]. Globalt har rotavirus vært ansvarlig for omtrent 258 millioner diaréepisoder og anslagsvis 128 515 diarédødsfall i denne befolkningen med den største byrden i Afrika sør for Sahara [3]. Heldigvis er rotavirusvaksiner allment tilgjengelige og har betydelig bidratt til reduksjoner i rotavirusassosiert diarésykelighet og dødelighet globalt [4–6]. Til tross for at de ble oppdaget for nesten et halvt århundre siden i 1973, og mer enn et tiår siden vaksinen ble introdusert, er immunmekanismer og korrelater for beskyttelse mot rotavirus fortsatt dårlig forstått [7].

Hos mennesker overføres rotavirus via fekal-oral rute og er kjent for å overveiende infisere og replikere i modne enterocytter i tarmepitelet som induserer medfødte og adaptive humorale og cellulære immunresponser [8]. Hos barn fører gjentatt rotavirusinfeksjon til lavere sannsynlighet for påfølgende rotavirusinfeksjoner og redusert forekomst av moderat til alvorlig diarésykdom, noe som tyder på utvikling av immunminne [9].

Denne ervervede, ikke-steriliserende immuniteten er avledet fra en kombinasjon av tarmsekretoriske og humorale antistoffer og cellemedierte immuneffektorer med nøytraliserende antistoffer rettet mot de virale kapsidproteinene og viral epitopgjenkjenning av T-celler som antas å spille en viktig rolle i beskyttelsen [ 8]. Imidlertid er immunparametre som korrelerer med beskyttelse mot rotavirus hos mennesker ennå ikke demonstrert [10].

Rotavirus-spesifikke antistoffer er godt dokumentert og ofte studert hos barn som immunmarkører for tidligere infeksjon eller vaksinasjon [11]. Men selv om de er anerkjent som viktige for beskyttelse, er det generelt sett at disse antistoffmarkørene er sub-optimale korrelater for beskyttelse [12,13].

Derimot er det sparsomme data om de underliggende T-celle-immunresponsene på rotavirusinfeksjon eller vaksinasjon, spesielt hos barn, og enda færre har fortsatt studert rollen til denne T-celle-immuniteten i beskyttelse mot rotavirus. Den nåværende forståelsen av rotavirus T-cellemediert immunitet har for det meste blitt oppnådd gjennom studier i dyremodeller som har vist at T-celler har avgjørende roller i undertrykkelsen av rotavirusreplikasjon, eliminering av infeksjon og generering av antistoffresponser assosiert med beskyttelse [10,14–16].

Siden rotavirus fortsatt er en årsak til høy sykelighet og dødelighet hos barn, spesielt i utviklingsland [3], er det nødvendig å fullt ut forstå immunmekanismene som ligger til grunn for beskyttelse. Forbedret kunnskap om T-cellemediert rotavirusimmunitet kan informere vaksineutvikling og er spesielt viktig med tanke på de suboptimale antistoffimmunkorrelatene og den konsekvente observasjonen av markert lavere vaksineimmunogenisitet og effekt hos barn i områder med høy rotavirusbelastning [17]. Vi gjennomførte derfor en systematisk gjennomgang av litteraturen om T-celleresponser på rotavirus hos barn for å konsolidere den nåværende tilgjengelige kunnskapen om egenskapene til T-celleimmunitet mot rotavirus i denne populasjonen, inkludert dens assosiasjon med antistoffresponsene.

2. Materialer og metoder

2.1. Litteratursøkestrategi

Vi fulgte sjekklisten Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analysis (PRISMA) (tabell S1) i utarbeidelsen av det systematiske gjennomgangsmanuskriptet [18]. Litteratursøket ble utført i elektroniske databaser Embase (1947 til mars 2020), MEDLINE (1946 til mars 2020), Web of Science (1970 til 2020) og Global Health (1910 til uke 9 2020) med en kombinasjon av "T-celle", "rotavirus" og "barn" nøkkelord for å identifisere relevante artikler (fil S1).

2.2. Inklusjonskriterier

Studier inkludert i denne gjennomgangen var de som var primærforskning, ble utført blant barn eller brukte prøver fra barn i en hvilken som helst region i verden, rapporterte T-celle-immunresponser på rotavirus, hadde full engelsk tekst tilgjengelig og hadde rotavirus som det viktigste. fokus for studien. Det var ingen begrensning for studiedesign, men vi begrenset utvalget til artikler publisert etter 1973, året rotavirus ble oppdaget.

2.3. Eksklusjonskriterier

Vi ekskluderte studier som ikke inkluderte barn eller prøver fra barn, som ikke rapporterte T-celleresponser mot rotavirus, eller som ikke hadde noen engelsk fulltekst tilgjengelig. Ikke-primær forskning inkludert oversiktsartikler og konferanseabstrakter ble også ekskludert.

2.4. T-cellesvar

T-celleresponsene som ble vurdert i den systematiske oversikten var T-cellemengde (tellinger, forhold, frekvenser), fenotype (aktivering, celleoverflatemarkører, epitoper) funksjon (cytokinsekresjon), aktivitet (proliferasjon) og kinetikk (pre og post). -infeksjon eller vaksinasjon, holdbarhet) for alle CD4 og CD8 T-celler undergrupper.

2.5. Studievalg og datautvinning

EndNote referansebehandlingsprogramvare ble brukt til å fjerne dupliserte artikler identifisert fra søkestrategien. De resulterende unike artiklene ble importert til Rayyan webtool-programvare for ytterligere duplikatidentifikasjon og artikkelvalg. Tre anmeldere (NML, CC, MS) valgte uavhengig av potensielt kvalifiserte artikler ved å screene tittelen og sammendraget av alle unike artikler for søkeordene ved å bruke Rayyans nettverktøyprogramvare. Fulltekster av artikler valgt av alle de tre anmelderne kombinert ble hentet og vurdert for kvalifisering ved å bruke inkluderings- og eksklusjonskriteriene.

Artikler som ble valgt som kvalifiserte av de tre anmelderne ble inkludert i anmeldelsen, og de som ble avvist ble ekskludert fra anmeldelsen. Uenighet i utvelgelsen ble diskutert og revurdert sammen av alle tre anmelderne inntil det ble oppnådd enighet om inkludering eller ekskludering. Data ble trukket ut i et Excel-ark for å fange opp informasjon om forfatteren, publiseringsår, studiested, studiedesign, kjennetegn ved barnepopulasjonen, prøvestørrelse, rotaviruskontekst (rotavirusinfeksjon eller vaksinasjon), T-celleresponser og laboratoriemetoder brukes til målinger av T-celleimmunitet.

2.6. Kvalitetsvurdering og datasyntese

Vi gjennomgikk publiserte artikler av lignende karakter som vår systematiske gjennomgang for å identifisere potensielle vurderingsverktøy, og vi tilpasset et nylig publisert kvalitetsvurderingsverktøy [19] og kvalitetsnivåterskler (0 prosent til 39 prosent=lav, 40 prosent til 69 prosent=moderat, og 70 prosent til 100 prosent=høy) [20] for vår kritiske vurdering (tabell S2). En forfatter (NML) utførte kvalitetsvurderingen som ble gjennomgått av to andre forfattere (SB og ONC). På grunn av den brede heterogeniteten i laboratoriemetodikk og rapportert T-cellerespons på tvers av studiene inkludert i den systematiske oversikten, ble det ikke utført en formell kvantitativ metaanalyse, og resultatene ble presentert i et tematisk narrativt format.

3. Resultater

3.1. Litteratursøkeresultater

Artikler hentet fra litteratursøket omfattet 937 fra Embase, 465 fra MEDLINE, 574 fra Web of Science og 125 fra Global Health elektroniske databaser, noe som ga totalt 2101 identifiserte artikler. Etter fjerning av 906 dupliserte artikler, ble totalt 1195 artikler screenet for kvalifisering basert på tittel og sammendrag, og ytterligere 1162 artikler ble ekskludert fordi de var ikke-primærforskning (n=710), ikke handlet om rotavirus hos mennesker (n=288,) inkluderte ikke barn (n=96), rapporterte ikke T-celleresponser (n=72).

De resterende 33 artiklene gjennomgikk ytterligere screening for kvalifisering med fulltekst basert på fastsatte inklusjonskriterier. Etter fulltekstscreeningen ble ytterligere 16 artikler ekskludert fordi de ikke hadde fulltekst tilgjengelig for anmelderne (n=2), ikke rapporterte T-cellesvar for barn (n=10) , og rotavirus var ikke hovedfokuset (n=4). Dette resulterte i 17 artikler som oppfylte inklusjonskriteriene og ble inkludert i den systematiske oversikten som oppsummert i figur 1.

3.2. Kjennetegn på artikler som er inkludert i systematisk gjennomgang

Blant de sytten studiene som er inkludert i den systematiske oversikten, ble den tidligste identifiserte studien publisert i 1988, og den siste i 2018. De fleste studiene ble utført blant barn i Amerika (9/17) fulgt av Europa (3/17). og Asia (3/17) mens minst antall studier (2/17) ble utført blant afrikanske barn. Ti studier rapporterte T-celleimmunitet i sammenheng med rotavirusinfeksjon, to studier rapporterte T-cellerespons på rotavirusvaksinasjon, og fem studier rapporterte rotavirusspesifikk T-cellerespons hos friske barn.

Laboratoriemetoder som ble brukt for å måle T-celleresponser varierte på tvers av studier og inkluderte flowcytometri, lymfoproliferasjon, mikroskopi, indirekte fluorescensmikroskopi, genmikroarray og enzymkoblede immunospot-analyser (ELISpot). Ulike typer T-celle-utfall som respons på mitogen, humant rotavirus og ikke-humant rotavirusantigener ble rapportert på tvers av studier. Mer detaljerte kjennetegn ved studiene inkludert i den systematiske oversikten er skissert i tabell 1.

3.3. Kvalitetsvurdering av individuelle studier

Av de inkluderte studiene var 15/17 (88,2 prosent) observasjonsstudier mens bare 2/17 (11,8 prosent) benyttet seg av eksperimentelle design i form av randomiserte kontrollerte studier (tabell 1). Ved å bruke vårt tilpassede vurderingsverktøy og terskeldefinisjoner av studiekvalitet, var de fleste artiklene av moderat kvalitet 11/17 (65 prosent ). De resterende 6/17 (35 prosent) artiklene ble vurdert som artikler av høy kvalitet, hvorav de fleste 5/6 (83 prosent) ble publisert i senere år (tabell 1). De fleste studiene inkludert i gjennomgangen ga tilstrekkelig informasjon om forskningshull rundt immunitet mot rotavirus, inkludert forskningsspørsmål og begrunnelser for studiet av T-cellespesifikke responser på rotavirus.

Imidlertid var det generelt dårlig metodisk rapportering for de fleste studier med minimal eller ingen detaljert informasjon gitt om det eksakte studiedesignet som ble brukt, beregninger og forutsetninger for angitte utvalgsstørrelser eller spesifikasjon av inklusjons- og eksklusjonskriterier for barn eller barn-avledede utvalg inkludert i studier. I de fleste studiene var det en dårlig presentasjon av deltaker- eller prøvestrøm fra rekruttering til laboratorietestresultater og lite eller ingen informasjon om barns bakgrunnsegenskaper (tabell S2).

3.4. T-cellespredning mot rotavirus utvikler og utvider reaktivitet med økende alder

Barn kan montere påvisbar T-celleproliferasjon til forskjellige stammer av rotavirus etter in vitro stimulering som er assosiert med alder. Som vist i tabell 2 rapporterte seks studier induksjon av T-celleproliferasjon mot humane og ikke-humane rotavirusstammer og dets forhold til barnets alder. Barn med akutt rotavirusdiaré hadde mer positiv og signifikant høyere T-celleproliferasjon til rotavirusantigen sammenlignet med friske barn.

Blant friske barn var T-celleproliferasjon fraværende hos nyfødte, minimalt tilstede hos barn i alderen<6 months but became more commonly detected in older age groups of children [22,25,26,28,37]. In contrast to this, however, one study also reported evidence of detectable T-cell proliferation in newborn children [28]. In healthy children, although T-cell proliferation in a human rotavirus strain was observed to be stronger than that against a bovine rotavirus strain, a positive correlation of T-cell reactivity was observed between the strains [26].
I en alder av 2 år og eldre hadde de fleste barn utviklet T-celle-reaktivitet mot to stammer av humant rotavirus og rhesus rotavirus-stammer [28]. Imidlertid har T-celleproliferasjon mot to forskjellige humane rotavirusstammer også blitt observert blant barn i alderen<2 years old with acute and convalescent rotavirus diarrhea caused by different infecting rotavirus strains [29].

3.5. Rotavirus T-celleproliferasjon og frekvens faller sammen med antistoffresponser, men er mer forbigående

Seks studier rapporterte T-celleimmunitet i assosiasjon med rotavirusantistoffresponser som vist i tabell 3. T-celleresponser ble observert hyppigere hos rotavirusantistoff seropositive enn seronegative barn og blant sekundære enn primære infeksjoner, noe som indikerer at både minne T-celle- og antistoffresponser er indusert av rotaviruseksponering og bygget fra gjentatt eksponering [25,26,31]. Styrken og omfanget av T-celleresponser skjedde i svært nær sammenheng med antistoffresponsen. Makela et al. viste at lavere antistofftitere mot rotavirus generelt ble ledsaget av minimale eller fraværende T-celleresponser mens økte antistoffresponser var assosiert med sterkere T-celleresponser.

Imidlertid ble sterk T-celleimmunitet også observert i fravær av økende antistoffresponser hos et enkelt barn i denne studien, og selv om sikre konklusjoner ikke kan trekkes basert på denne ensomme observasjonen, fremhever det behovet for å oppdage både antistoff- og cellulære responser i vurderingen rotavirusimmunitet [26]. Sammenlignet med antistoffer som vedvarte lenge etter infeksjon, var T-celleresponser mer forbigående, detekterbare to til åtte uker og tre til fem måneder etter infeksjon, men avtok så tidlig som 5 måneder til nesten uoppdagelige nivåer innen 12 måneder etter eksponering for rotavirus [26, 29].

Imidlertid var både T-celle- og antistoffresponser minimale under akutt rotavirusinfeksjon, men hyppigere under rekonvalesens [29]. I motsetning til antistoffer tilstede ved fødselen, var T-celleimmunitet generelt fraværende tidlig i spedbarnsalderen (<6 months) developing much later in infancy and may therefore be a better indicator of active infant immunity than antibodies and distinguish from passive maternal immunity in very young infants [28]. 

Både T-celle- og antistoffresponser kan monteres mot forskjellige infiserer rotavirusstammer, noe som indikerer manglende evne til å tydelig skille rotavirus P- og G-serotyper [29]. Rotavirusspesifikke CD4 T-celler er positivt assosiert med antistoffresponser, mens regulatoriske T-celler enten kan ha en positiv eller negativ assosiasjon med antistoffresponsen mot rotavirus [35]. En studie blant T-celle-mangelfulle barn la ytterligere vekt på intime assosiasjoner mellom T-celleimmunitet og antistoffrespons i sammenheng med eliminering av rotavirusinfeksjon. Wood et al. beskrev kronisk rotavirusinfeksjon hos to barn med medfødt T-cellemangel [36].

Hos et barn med bruskhårhypoplasi assosiert med T-cellemangel og akutt rotavirusdiaré ble det ikke påvist immunrespons mot rotavirus i serumantistoff. På samme måte ble ingen signifikant proliferativ respons på rotavirus observert ~1 år etter utbruddet av diaré, og diaréen vedvarte over 18 måneder preget av dårlig vektøkning og at barnet ikke kunne trives til tross for behandling. I samme studie, et andre barn med CHARGE medfødte abnormiteter og DiGeorge syndrom assosiert med T-celle mangel som var infisert med rotavirus, var rotavirus IgG antistoffresponsen uoppdagelig to måneder etter rotavirusinfeksjon og til tross for behandling, klarte ikke dette barnet å trives og døde kl. 5 måneder gammel.

3.6. CD4 og CD8 T-celler er av lav sirkulasjonsfrekvens ved akutt rotavirus

Fem studier rapporterte en lavere sirkulasjonsfrekvens av CD4 pluss og CD8 pluss T-celler som respons på akutt rotavirusinfeksjon. I en studie, mens friske barn hadde normale proporsjoner av CD3 pluss , CD4 pluss og CD8 pluss T-celleundersett, hadde barn med akutt rotavirusdiaré selektivt redusert CD4 pluss T-celleandel og en lav CD4 pluss: CD8 pluss T-celle forhold [22]. En kasusstudie av et enkelt barn med rotavirusdiaré viste en deprimert CD4 pluss T-cellefrekvens og CD4 pluss:CD8 pluss ratio i en akutt fase som vedvarte opptil en måned etter infeksjon, men normalisert etter rekonvalesentperiode [23].

I to andre studier hadde nær halvparten av barna med rotavirusdiaré absolutt lymfopeni sammenlignet med barn med eller uten tidligere rotaviruseksponering, men med ikke-rotavirusdiaré og flertallet av barn med akutt (<7 days after the onset of illness) rotavirus diarrhea had total whole blood lymphocyte counts less than the lower limit of the normal count range in healthy children [27,34]. 

I tillegg, blant barn med tidligere rotaviruseksponering og de med rotavirusdiaré, var det få som hadde påvisbare cytokinproduserende rotavirusspesifikke CD4- eller CD8-T-celler [27]. Likeledes avslørte flowcytometri og genekspresjon T-celleanalyse av barn med rotavirusdiaré signifikant lavere gjennomsnittlige frekvenser av CD4 pluss og pluss CD4 pluss T-celler, CD8 pluss og pluss CD8 pluss T-celler og T-celle assosiert genuttrykk hos barn med rotavirusdiaré i akuttfasen enn hos friske kontroller. I rekonvalesensfasen økte imidlertid frekvensene av disse T-cellepopulasjonene betydelig til tilsvarende nivåer observert hos friske barn. Unntaksvis ble ett barn med rotavirusdiaré observert å ha en minimal reduksjon i CD4 pluss og CD8 pluss T-cellefrekvenser i det akutte stadiet, men hadde en alvorlig reduksjon i CD4 og CD8 T-celle undergrupper ved rekonvalesens [34]. Blant vaksinerte barn ble rotavirusantigen-erfarne CD4 T-celler påvist i lave frekvenser to uker etter vaksinasjon [31]. Oppsummeringsfunnene fra disse studiene er skissert i tabell 4.

3.7. Proliferative, hjelpe- og cytotoksiske T-celleprofiler for rotavirus er forskjellige hos barn sammenlignet med voksne og andre stimulerende midler

Reduserte responser og ulike profiler av proliferative, hjelpere og cytotoksiske T-celleresponser fremkalles mot rotavirus hos barn sammenlignet med voksne eller andre sentralstimulerende midler som vist i tabell 4. I en studie av Jaimes et al., rotavirusspesifikk CD4 pluss IFN- pluss Th1, CD4 pluss IL-13 pluss Th2 og CD8 pluss IFN- pluss cytotoksiske T-celler ble undersøkt hos barn med rotavirusdiaré sammenlignet med nylig infiserte, eksponerte og ueksponerte friske voksne. Sammenlignet hadde rotavirus-eksponerte voksne signifikant høyere gjennomsnittlige andeler av rotavirusspesifikke Th1- og cytotoksiske responser enn barn hvis respons var lik de som ble observert hos friske voksne.

Imidlertid, mens Th1- og cytotoksiske T-celleresponser ble indusert av rotavirus hos både voksne og barn, ble Th2-responsen i tillegg observert hos barn med rotavirusdiaré med en lignende frekvens som Th1-responsen, men ikke hos voksne [24]. I motsetning, en studie av Parra et al. viste en overvekt av monofunksjonell CD4 pluss IFN-pluss og CD4 pluss TNF-pluss Th1-respons hos både voksne og barn [30]. En annen studie fant at T-celleproliferative responser på rotavirus generelt var svakere hos prospektivt studerte barn sammenlignet med voksne, hvor de voksne hadde signifikant sterkere T-celleproliferasjon til både bovine og humane rotavirusstammer enn noen aldersgruppe av barn [26].

En studie som ser på frekvenser av CD4 pluss IFN-plus eller IL-2 pluss Th1, CD4 pluss IL-13 pluss Th2, CD4 pluss IL-17 pluss Th17 og CD8 pluss IFN- pluss cytotoksisk T -celler hos barn med rotavirus og ikke-rotavirus diaré sammenlignet med friske og akutt eller rekonvalesent rotavirusinfiserte voksne fant lignende observasjoner. Lite eller ingen Th1-, Th2- eller Th17-rotavirusspesifikke T-celleresponser ble observert hos barn med diaré, og få responser som ble observert omfattet Th1- og cytotoksiske responser og ble kun observert blant barn med tidligere eksponering for eller eksisterende akutt rotavirusdiaré.

I motsetning til barn hadde en mye større andel av voksne, både friske og akutt infiserte, påvisbare Th1- og cytotoksiske T-celleresponser [27]. Disse resultatene ligner en annen studie som viste sekresjon av IFN-, TNF-, GM-CSF, RANTES, MCP-1 og IL-10 fra rotavirusstimulerte celler hos voksne, men ikke hos barn [30 ].

Sammenlignet med andre virale og bakterielle sentralstimulerende midler, er sirkulerende rotavirusspesifikke Tcell-responser generelt redusert. Mens signifikant høyere spredning av rotavirus ble observert hos voksne enn barn, var spredning som respons på mycobacterium-renset proteinderivat (PPD) hos barn like høy som den som ble observert hos voksne [26]. Blant friske barn ble T-celleproliferasjon til rotavirus observert å være generelt lavere sammenlignet med proliferasjon mot tetanustoksoid (TT), mycobacterium PPD antigener og Coxsackie B4 virus (CBV) antigen [25,30]. Signifikant lavere frekvenser av IFN-, TNF- og IL-2-produserende CD4 T-celler ble observert mot rotavirus enn som respons på influensavirusantigener hos barn [30]

3.8. Rotavirus aktiverer proinflammatoriske, regulatoriske og gut-homing effektor T-celle fenotyper

T-celleimmunresponsen mot rotavirus hos barn er preget av en forhøyet aktivert og proinflammatorisk T-celleprofil (tabell 5). Barn med rotavirusdiaré viser høyere andel proinflammatoriske T-hjelper 17-celler komplementert av høyere nivåer av perifere blodsirkulerende pro-inflammatoriske IL-6- og IL-17-cytokiner på tidspunktet for akutt infeksjon sammenlignet med friske barn [ 21]. Tilsvarende rapporterte en kasusrapport om et barn med rotavirus gastroenteritt forhøyede andeler av IFN-produserende hjelpere og cytotoksiske T-celler i den akutte fasen av infeksjon, selv om disse nivåene ble redusert ved rekonvalesens [23]. På samme måte viste en annen studie en positiv korrelasjon mellom T-celleproliferative responser på rotavirus og messenger ribonukleinsyre (mRNA) ekspresjon av proinflammatoriske IFN- og IL-4 cytokiner hos friske barn [25].

I likhet med disse funnene, en mikroarray-analysestudie av immuncelle-mRNA-genuttrykk av Wang et al. avslørte at barn med rotavirusdiaré hadde oppregulering av gener som koder for lymfocyttaktiveringsmarkører, proinflammatoriske cytokiner, kjemokiner og immunproteiner i det akutte stadiet sammenlignet med friske barn. Interessant nok, selv om det var et forhøyet genuttrykk av lymfocyttaktiveringsmarkørene CD69 og CD83, så vel som gener som koder for differensiering, modning, aktivering og overlevelse av B-lymfocytter, var det et redusert uttrykk for gener involvert i spredning, differensiering, aktivering. , overlevelse og homeostase av T-lymfocytter hos disse rotavirusinfiserte barna [34].

Den proinflammatoriske T-celleresponsen på rotavirus kan oppstå i forbindelse med enten en senket eller forhøyet regulatorisk T-cellerespons (tabell 5). Dong et al. fant at rotavirus-infiserte barn hadde en betydelig lavere andel regulatoriske T-celler sammenlignet med friske barn. Den lavere regulatoriske celleprofilen tilsvarte signifikant lavere nivåer av sirkulerende immunsuppressive IL-10 og TGF-cytokiner [21]. Derimot har en studie av Mesa et al. viste at en TGF-avhengig reguleringsmekanisme for rotavirus-spesifikk CD4 og CD8 IFN-T-cellerespons var fraværende hos barn med akutt rotavirus gastroenteritt, men tilstede hos voksne, selv om kun fire og tre voksne ble studert henholdsvis, og viste at den reduserte sirkulasjonen frekvensen av rotavirusspesifikke T-celler var ikke på grunn av regulering av TGF-pluss regulatoriske T-celler da både rotavirusinfiserte og friske barn hadde lignende proporsjoner av disse sirkulerende Treg-profilene [27]. Videre fant en annen studie en positiv korrelasjon mellom T-celleproliferative responser og immunsuppressiv IL-10, men som støtte for de tidligere studiene ble dette ikke observert for TGF- [25]. En annen studie fant også forhøyet ekspresjon av andre inflammasjonsmodulerende proteiner IL-1R-antagonister, IFN/reseptorer og IFN-stimulerte proteiner hos rotavirusinfiserte barn [34].

To studier rapporterte at en betydelig andel av rotavirus-erfarne T-celler uttrykker tarmsøkende markører. Som vist i tabell 5, en studie av Rott et al. blant barn som rekonvaleserte etter akutt rotavirusinfeksjon rapporterte høyere T-celleproliferativ respons på rotavirus i 4 7 hi-lymfocyttpopulasjonen enn 4 7 - lymfocyttpopulasjonen, selv om dette var basert på cellulære data hentet fra ett barn [33]. Likeledes fant en annen studie blant rotavirus-vaksinerte barn at de fleste av de rotavirus-antigen-erfarne CD4 pluss T-cellene uttrykte 4 7 tarmsøkemarkører med de fleste cellene som uttrykker både 4 7 og CCR9, tarmsøkemarkører [31 ].

4. Diskusjon

Vi gir en oversikt over bevisene og egenskapene til T-celle-immunresponser mot rotavirus hos friske, rotavirus-infiserte og vaksinerte barn. Selv om det er gjort mange forskningsstudier, er det svært få av dem som spesifikt tar for seg T-cellemediert immunitet mot rotavirus hos barn. Vi fant bare sytten artikler å inkludere i denne anmeldelsen.

4.1. Oppsummeringsfunn og implikasjoner

Flertallet av studiene som ble identifisert var i sammenheng med rotavirusinfeksjon, og bare to studier vurderte T-celleresponser på rotavirusvaksinasjon. Dette er spesielt overraskende med tanke på den fortsatte utviklingen og introduksjonen av nye rotavirusvaksiner [6,38] og det faktum at immunkorrelater av beskyttelse for rotavirusvaksiner forblir unnvikende til dags dato [7]. I tillegg ble det minst antall studier utført på afrikanske barn, noe som gir bekymring da denne regionen bærer den høyeste byrden av rotavirusdiaré [3] og rotavirusvaksiner i denne regionen viser konsekvent redusert ytelse [17]. Disse funnene fremhever gapet i forskning som belyser rollen til T-cellemediert immunitet mot rotavirus for å utforske deres potensiale som immunkorrelater av vaksinebeskyttelse og behovet for en bedre forståelse av rotavirusimmunmekanismer. Slik forskning vil spesielt bidra til å forstå den reduserte vaksineimmunogenisiteten hos afrikanske barn.

T-celleimmunitet spiller en rolle i immunresponsen mot rotavirus hos barn. Lymfoproliferative analyser ga bevis på sirkulerende rotavirusspesifikke T-celler hos barn. Mangelen på spredning observert hos nyfødte, minimal spredning hos spedbarn< 1 year old, and increasing proliferation with age are consistent with the exposure pattern to rotavirus in early life. However, the minimal rotavirus-specific T-cell proliferation in children aged below 1 year of age is of concern as rotavirus vaccines are administered within this period and vulnerability to rotavirus is highest in early infancy. While transplacental maternal antibody immunity is most probably important for protection in this age group, it may be necessary for new rotavirus vaccine formulations to incorporate designs allowing for enhanced T-cell activation such as the addition of adjuvants. 

Interessant nok er bevis på rotavirus-T-celleproliferasjon også sett hos noen nyfødte, som kan være et resultat av in-utero eller veldig tidlig eksponering for rotavirusantigener, og er av betydning for neonatale rotavirusvaksinestrategier. Rotavirusvaksiner administrert ved fødselen er utviklet og funnet å være trygge og svært effektive hos nyfødte. Denne fødselsdosevaksinasjonen kan potensielt gi rotavirusspesifikke minne-T-celler og dermed gi en mulighet for cellemediert beskyttelse veldig tidlig i livet [39]. Denne tidlige beskyttelsen vil ha en betydelig innvirkning på den ytterligere reduksjonen av rotavirusbyrden i lavinntektsland der en betydelig andel barn er infisert med rotavirus før de mottar den første vaksinedosen som har vært assosiert med dårlig vaksineserokonversjon [11,40 ].

Utvidelsen av kryssreaktive T-celler med økende alder er i samsvar med eksponering for forskjellige rotavirusstammer etter hvert som barn blir eldre. Disse resultatene antydet videre at rotavirusspesifikke T-celler gjenkjenner epitoper som deles av forskjellige infeksjonsrotavirusserotyper, noe som indikerer at T-celleimmunitet kan gi kryssreaktiv beskyttelse. Rotavirus har et stort stammemangfold basert på varierende kombinasjoner av G- og P-serotyper og genotyper klassifisert etter antistoffreaktivitet mot henholdsvis VP7 og VP4 virale proteiner [8]. Rotavirusstammer som forårsaker infeksjoner hos mennesker og ofte infiserer barn i alderen<5 years are well known but evolutionary genetic mutation and reassortments eventually give rise to new strains [41]. 

Denne observerte T-celleproliferasjonen uavhengig av infisering av G-serotype antyder at rotavirus-indusert T-celle-immunitet hos barn ikke er G-serotypespesifikk, noe som er viktig for effektive vaksinestrategier. For eksempel har Rotarix, en monovalent G1P [8] rotavirusvaksine vist beskyttelse mot ikke-vaksine serotype rotavirusstammer, men vaksinestammegjennombrudd skjer fortsatt og i hvilken grad denne kryssreaktive immuniteten medieres av T-celler eller antistoffresponser er uklart og trenger videre utredning [42]. Totale sirkulerende antistoffer og homotypiske og heterotypiske nøytraliserende antistoffer er assosiert, men ikke helt korrelert med beskyttelse, noe som har antydet at andre immunmekanismer som disse kryssreaktive T-cellene sannsynligvis er i spill [7].

Den tilgjengelige litteraturen viser at både minne B og T-celleimmunitet utvikles etter rotaviruseksponering med T-celleresponser som oppstår i tett assosiasjon med antistoffresponsen. Denne gjennomgangen avdekket hyppigere påviste T-celleresponser hos barn som var seropositive enn de seronegative for rotavirusspesifikke antistoffer, så vel som i sekundære versus primære infeksjoner. Imidlertid er antistoffresponsen mer vedvarende, og på grunn av den mer forbigående naturen til T-celleresponsen, gjenspeiler T-celleimmunitet påvist hos barn mest sannsynlig tidligere i stedet for aktiv eksponering.

Derfor, hos spedbarn, kan T-celleimmunitet være mer nyttig som et mål på barnespesifikt immunminne og i tidlig spedbarnsalder for å skille fra passivt ervervet mors immunminne som respons på infeksjon. I tillegg, i forbindelse med vaksinasjon, vil påvisning innen kortere perioder etter vaksinasjon være nødvendig i vurderingen av disse effektor-T-celleresponsene. Ikke desto mindre er påvisning av både T-celler og antistoffresponser nødvendig for å kunne beskrive immunresponsen mot rotavirus hos barn på en adekvat måte.

Bevis på T-celleproliferasjon i fravær av økende antistofftiter hos noen barn taler mot eksistensen av anti-rotavirusbeskyttelse mediert via en direkte T-celle immuneffektor hos barn. Det direkte effektorbidraget til T-celler har blitt vist i murin modellutarming og adoptivstudier der uttømming av CD8 T-celler resulterte i forsinket oppløsningshastighet av rotavirusinfeksjon, CD4 T-celleutarming var assosiert med kronisk virusutskillelse og fullstendig tap av beskyttelse [14], og adoptiv overføring av rotavirus-primede CD4 og CD8 T-celler resulterte i kortere rotavirusutskillelse [43]. I slike murine studier har et betydelig tap av beskyttelse mot rotavirus også blitt observert hos T-celle mangelfulle og T-celle reseptor (TCR) knockout mus med den forsinkede oppløsningen av rotavirusinfeksjon tilskrevet uttømmingen av CD4 pluss T-celle undergruppen , mens mus med B-celle og TCR-mangel forble beskyttet [15]. I denne gjennomgangen ble direkte effekter av T-celleimmunitet eksemplifisert ved den svekkede rotavirusantistoffresponsen, kronisk virusutskillelse og manglende evne til å fjerne infeksjon observert hos T-celle immundefekt barn. I sammenheng med vaksinasjon er det plausibelt at reduserte antistoffresponser oppdaget hos ikke-serokonverterende barn basert på fold endring i antistoffrespons kanskje ikke helt innebærer redusert beskyttelse ettersom T-celleimmunitet kan gi direkte beskyttende og immunminnefunksjoner. Bidraget fra T-celle immunminne i måling av vaksineimmunogenisitet kan ha implikasjoner for mål på vaksineeffektivitet.

Den positive assosiasjonen mellom høyere rotavirus CD4 T-hjelpercellerespons og rotavirus seropositivitet eller høyere nøytraliserende IgG hos barn fremhever den spesielle betydningen av indirekte beskyttelse som tilbys via CD4 T-cellehjelperfunksjonen i produksjonen av antistoffresponsen. I adoptive transfer murine modeller er rotavirus-primede CD4 T-celler og ikke CD8 T-celler assosiert med økt produksjon og vedlikehold av sekretorisk IgA som er viktig i slimhinneimmunitet, og både serum IgA og IgG er for tiden anerkjent som verdifulle surrogatendepunkter for beskyttelse [12]. Derfor, tatt i betraktning, i områder med dårlig rotavirusvaksineytelse, er det behov for å belyse detaljerte profiler av disse CD4 T-cellene om omfanget og nøytraliserende evne til antistoffresponsene blant vaksinerte barn. Størrelsen og opprettholdelsen av antistoffresponsen kan være avhengig av egenskapene til den fremkalte CD4 T-celleresponsen. Slike T-cellestudier kan gi nyttig innsikt i den observerte lavere vaksineimmunogenisitet og effektivitetstrender i disse regionene.

Hos barn inkluderer disse egenskapene til CD4 og CD8 T-celleresponser på rotavirus hovedsakelig Th1 men også Th17 responser. Aktiverte CD4- og CD8-T-celler som skiller ut proinflammatoriske cytokiner, spesielt IFN- og IL-17 fremstår som viktige i denne immunresponsen. IFN-cytokin har direkte antivirale effekter og IL-17 er assosiert med å gi beskyttelse via rekruttering av andre immunceller med begge cytokiner vist å være viktige for eliminering av rotavirusinfeksjon [44]. På den annen side forekommer regulatoriske T-celler som kan undertrykke den proinflammatoriske immunresponsen i forsøk på å opprettholde homeostase som respons på rotavirus. De regulatoriske T-cellene kan ha negativ eller positiv innvirkning på immunresponsen på rotavirusinfeksjon eller vaksinasjon. Denne gjennomgangen avslørte IL10 pluss og FOXP3 pluss regulatoriske T-celler som distinkte underpopulasjoner med motsatte effekter på rotavirusantistoffimmunitet. I denne sammenhengen har en distinkt populasjon av CD4 pluss /CD8a pluss CCR6 pluss CXCR6 pluss Treg-celler blitt identifisert i den menneskelige tykktarmen, som reagerer på fekale bakteriearter og produserer IL-10 [45]. Disse cellene kan faktisk føre til forskjellige utfall under rotavirusinfeksjon sammenlignet med deres FOXP3 pluss Treg-motparter. For levende svekkede rotavirusvaksiner kan vurdering av disse Th1 og Th17 inflammatoriske og FOXP3 pluss og IL-10 pluss regulatoriske T-celleprofilene hos barn gi innsikt i den observerte vaksinens immunogenisitet.

I tillegg til disse konvensjonelt studerte CD4- og CD8-T-celleundergruppene, identifiserte nylig medfødte-lignende T-celler som gamma-delta T-cellen (δT), slimhinne-assosierte invariante T-celler (MAIT) og naturlig morder T- celler (NKT) er anriket i slimhinnevev og har blitt rapportert å gi beskyttende effektoraktiviteter mot tarminfeksjoner hos mennesker. Gjennom direkte cytokinvirkning eller indirekte via rekruttering av andre immuneffektorcellers cytokinresponser, har disse medfødte-lignende T-cellene blitt foreslått å gi tidlig antiviral immunbeskyttelse i grensesnittet mellom medfødt immunitet og induksjon av adaptiv immunitet og har blitt assosiert med hemmet virus. replikering av viktige humane virale patogener [46,47]. Det er et presserende behov for også å vurdere karakteriseringen av disse atypiske T-celleprofilene og hvordan de forholder seg til konvensjonelle CD4- og CD8-T-celleundergrupper om observert rotavirusinfeksjon eller vaksineimmunogenisitet.

Sirkulerende rotavirusspesifikke T-celler hos barn er generelt lav i frekvens under den akutte enn rekonvalesensfasen og mye svakere enn de som genereres hos voksne og mot andre patogener. Den reduserte frekvensen av rotavirusspesifikke T-celler i den innledende responsen kan være en direkte konsekvens av deres migrasjon fra sirkulasjon til tarmslimhinneprimingssteder for å utføre effektorfunksjon. Dette støttes av litteratur som dokumenterer høyere T-celleproliferasjon innenfor 4 7 hi undergruppe og en høyere andel CD4 T-celler som reagerer på rotavirus som uttrykker 4 7 eller CCR9 tarmsøkemarkører. Nåværende levende svekkede orale rotavirusvaksiner tar sikte på å etterligne naturlig infeksjonsimmunpriming i tarmen. I hvilken grad slike vaksiner fremkaller disse tarm-homing effektor-T-celle-fenotypene kan relateres til den beskyttende effekten av vaksinasjon. Når nye parenteralt administrerte rotavirusvaksiner introduseres, må deres evne til å fremkalle disse tarm-homing-fenotypene også studeres. Mens murine modeller har dokumentert utviklingen av slimhinneimmunitet fra parenteral vaksinasjon [48], gjenstår generering av tarm-homing rotavirus-spesifikke T-celler hos barn vaksinert med parenteral rotavirus vaksine, selv om en observert reduksjon i virusutskillelse i kliniske studier utført så langt har antydet generering av lokale slimhinneeffektorer [49]. Det vil derfor være viktig å gjennomføre studier som vurderer homing-fenotypene fremkalt av rotavirusvaksinasjon som kan påvirke effektorevner i beskyttelsen mot rotavirus i tarmen.

Sammenlignet med tuberkulin, tetanustoksoid og influensavledede antigener som det også gis barnevaksiner for, ble T-celleresponsene indusert av rotavirusantigen observert å være redusert. Årsaker til slike variasjoner i antigenspesifikke responser tidlig i livet kan inkludere immundysfunksjon i antigenspesifikk presentasjon og forskjeller i antigenspesifikk T-celleaktivering, proliferasjon og effektor versus minnegenererende funksjoner. En bedre forståelse av disse T-celle-fenotypene som reagerer på rotavirus i denne sammenheng har potensialet til å bli utnyttet for forbedret immunitet [50]. Med tanke på rollen til T-celle-fenotyper i barnets immunrespons på infeksjon eller vaksinasjoner, bør det være viktig ved vurdering av immunresponser hos barn å ta hensyn til patogener som har en sterk modulerende effekt på disse T-cellepopulasjonene. For eksempel har cytomegalovirus, et allestedsnærværende patogen og potent T-cellemodulator vist seg å påvirke immun- og vaksineinduserte T-celleprofiler hos barn [51,52], men data er utilgjengelige om dets modulerende effekt på anti-rotavirus T- celleimmunitet hos barn.

4.2. Styrker og begrensninger

Så vidt vi vet, er dette den første systematiske gjennomgangen av T-celleresponsen på rotavirus hos barn ved å bruke en klart definert søke- og screeningsstrategi for å få tak i eksisterende litteratur. Vår studie gir en oversikt over forskning gjort før og etter post-introduksjonen av rotavirusvaksiner og gir bevis som støtter behovet for mer forskning på T-cellemediert immunitet hos barn, ikke bare når det gjelder infeksjon, men også vaksinasjon. Denne gjennomgangen gir nåværende kunnskap i litteraturen om forskjellige undergrupper og egenskaper ved T-cellers respons på rotavirus som omfatter generell spredning, spesifikke fenotyper, funksjonell cytokinsekresjon og migrasjonsprofiler. Gjennomgangen dekket også forholdet mellom T-celleresponser og mye studerte antistoffresponser.

Begrensninger i denne oversikten kom først og fremst fra arten av de identifiserte studiene. En betydelig andel av studier, spesielt de som er utført tidligere, rapporterte lymfoproliferativ aktivitet som en indikasjon på T-celleimmunitet. Imidlertid må det utvises forsiktighet i tolkningen deres, da den oppdagede spredningen potensielt inkluderer medfødte og B-celler. Lymfoproliferative-baserte tiltak, mens de gir innsikt i T-celleimmunitet, gir ikke spesifikke T-celle immundata sammenlignet med nåværende mer avanserte teknikker som flerfarget flowcytometri. I tillegg, bortsett fra fire studier, ble flertallet utført i løpet av det siste tiåret og brukte som sådan ikke nyere immunologiske metoder som høyere cellemarkørparameter flowcytometri for å gi mer omfattende T-cellekunnskap.

En annen begrensning er at de identifiserte studiene brukte et mangfoldig utvalg av immunstimulerende midler for å vurdere rotavirus T-celleresponser som inkluderte forskjellige rotavirusstammer eller mitogener og hadde variasjoner i rapporteringsformat for T-celleutdata. Dette introduserte stor metodologisk heterogenitet som utgjorde en stor utfordring i den kvantitative syntesen av det gitte beviset. I tillegg var det mangel på tilstrekkelig rapportering av statistiske data i flere studier og mer i studier utført mye tidligere, og for noen studier var utvalgsstørrelsene svært små, noe som gjorde det vanskelig å generalisere funn.

5. Konklusjoner

T-celler har en rolle å spille i immunresponsen mot rotavirus hos barn. Denne gjennomgangen viser at disse responsene er heterotypiske og selv om de er tilstede ved lave sirkulerende nivåer og mindre vedvarende enn antistoffer, kan de oppdages hos barn og utvikles gjennom gjentatt eksponering. Både CD8- og CD4-T-celleundersett er involvert i denne responsen og er primært av en Th1- og tarm-homing-fenotype. Imidlertid er det en mangel på T-cellestudier, store metodologiske forskjeller og mangel på tilstrekkelige kvantitative datasett som direkte assosierer T-celleimmunitet til beskyttelse mot rotavirusinfeksjon eller immunogenisiteten til rotavirusvaksiner. Det er derfor viktig at det gjøres ytterligere forskning for å undersøke T-celleresponser mot rotavirus og standardisering av rotavirusspesifikke T-celleanalyser er nødvendig i denne populasjonen.

Afrika bærer en uforholdsmessig stor byrde av rotavirus-diarésykdom og har et presserende behov for forskning på dette området. Slike studier kan også fastslå om de observerte lavere vaksine-induserte anti-rotavirus-antistoffene hos afrikanske barn kan tilskrives begrenset eller svekket T-cellerespons. Det er også behov for å adressere medfødte-lignende T-celle-undersett og inkludering av flere fenotypiske markører ved bruk av mer utviklede immunologiske analyser for å gi omfattende T-celle-immunologidata. I rotavirusvaksinologi vil det være viktig å vurdere T-celleimmunitetsforhold til serokonversjonsrater og klinisk beskyttelse mot rotavirusinfeksjon. Slik forskning kan danne et godt grunnlag for videre utforskning av T-celler som en potensiell immunkorrelat av beskyttelse og informere utviklingen av neste generasjons vaksiner.

Forfatterbidrag:

Konseptualisering, NML og RC; metodikk, NML, SB, CC, MS og ONC; skriving—originalt utkast til utarbeidelse, NML; skriving – gjennomgang og redigering, MRG, SB, CC, MS, ONC og RC; tilsyn, MRG og RC; finansieringsanskaffelse, NML og RC Alle forfattere har lest og godtatt den publiserte versjonen av manuskriptet.

Finansiering:

Dette arbeidet ble støttet av Wellcome Trust-stipendet [211356/Z/18/Z] tildelt NML og EDCTP2-programmet støttet av European Union Senior Fellowship-stipend tildelt RC (stipendnummer TMA2016SF-1511-ROVAS{{5} }).

Uttalelse fra institusjonell revisjonskomité:

Ikke aktuelt.

Erklæring om informert samtykke:

Ikke aktuelt.

Datatilgjengelighetserklæring:

Data er inkludert i artikkelen.

Anerkjennelser:

NML anerkjenner Center for Infectious Disease Research in Zambia (CIDRZ) og CIDRZ Enteric Disease and Vaccine Research Unit for ressurser og støtte gitt til å utføre den systematiske gjennomgangen.

Interessekonflikter:

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikt. Finansierne hadde ingen rolle i utformingen av studien; i innsamling, analyser eller tolkning av data; i skrivingen av manuskriptet, eller i beslutningen om å publisere resultatene.

Referanser

1.Kotloff, KL; Nataro, JP; Blackwelder, WC; Nasrin, D.; Farag, TH; Panchalingam, S.; Wu, Y.; Så, SO; Sur, D.; Breiman, RF; et al. Byrden og etiologien til diarésykdom hos spedbarn og små barn i utviklingsland (Global Enteric Multicenter Study, GEMS): En prospektiv case-kontrollstudie. Lancet 2013, 382, ​​209–222. [CrossRef]

2. Kotloff, KL; Nasrin, D.; Blackwelder, WC; Wu, Y.; Farag, T.; Panchalingham, S.; Så, SO; Sur, D.; Zaidi, AKM; Faruque, ASG; et al. Forekomsten, etiologien og uønskede kliniske konsekvensene av mindre alvorlige diaréepisoder blant spedbarn og barn som bor i lavinntektsland og mellominntektsland: En 12-måneds case-kontrollstudie som en oppfølging av Global Enteric Multicenter Studie (GEMS). Lancet Glob. Helse 2019, 7, e568–e584. [CrossRef] [PubMed]

3. Troeger, C.; Blacker, BF; Khalil, IA; Rao, PC; Cao, S.; Zimsen, SRM; Albertson, SB; Stanaway, JD; Deshpande, A.; Abebe, Z.; et al. Estimater av global, regional og nasjonal sykelighet, dødelighet og etiologier av diaré i 195 land: En systematisk analyse for Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Infect. Dis. 2018, 18, 1211–1228. [CrossRef]

4. Burnett, E.; Jonesteller, CL; Tate, JE; Yen, C.; Parashar, UD Global innvirkning av rotavirusvaksinering på sykehusinnleggelser i barn og dødelighet av diaré. J. Infect. Dis. 2017, 215, 1666–1672. [CrossRef] [PubMed]

5. Parashar, UD; Johnson, H.; Steele, AD; Tate, JE Helseeffekten av rotavirusvaksinasjon i utviklingsland: fremgang og vei videre. Clin. Infisere. Dis. 2016, 62, S91–S95. [CrossRef]

6. Burke, RM; Tate, JE; Kirkwood, CD; Steele, AD; Parashar, UD Nåværende og nye rotavirusvaksiner. Curr. Opin. Infisere. Dis. 2019, 32, 435–444. [CrossRef]

7. Angel, J.; Steele, AD; Franco, MA Korrelater av beskyttelse for rotavirusvaksiner: Mulige alternative prøvesluttpunkter, muligheter og utfordringer. Nynne. Vaksine. Immunother. 2014, 10, 3659–3671. [CrossRef]

8. Desselberger, U. Rotaviruses. Virus Res. 2014, 190, 75–96. [CrossRef]

9. Velázquez, FR; Matson, DO; Calva, JJ; Guerrero, ML; Morrow, AL; Carter-Campbell, S.; Glass, RI; Estes, MK; Pickering, LK; Ruiz-Palacios, GM rotavirusinfeksjon hos spedbarn som beskyttelse mot påfølgende infeksjoner. N. Engl. J. Med. 1996, 335, 1022–1028. [CrossRef]

10. Desselberger, U.; Huppertz, H.-I. Immunrespons på rotavirusinfeksjon og vaksinasjon og tilhørende beskyttelseskorrelater. J. Infect. Dis. 2011, 203, 188–195. [CrossRef]

11. Chilengi, R.; Simuyandi, M.; Beach, L.; Mwila, K.; Becker-Dreps, S.; Emperador, DM; Velasquez, DE; Bosomprah, S.; Jiang, B. Association of Maternal Immunity with Rotavirus Vaccine Immunogenicity in Zambian Infants. PLoS ONE 2016, 11, e0150100. [CrossRef]

12. Baker, JM; Tate, JE; Leon, J.; Haber, MJ; Pitzer, VE; Lopman, BA Postvaksinasjonsserum antirotavirus immunoglobulin A som en korrelat av beskyttelse mot rotavirus gastroenteritt på tvers av innstillinger. J. Infect. Dis. 2020, 222, 309–318. [CrossRef]

13. Lee, B.; Carmolli, M.; Dickson, DM; Colgate, ER; Diehl, SA; Uddin, MI; Islam, S.; Hossain, M.; Rafique, TA; Bhuiyan, TR; et al. Rotavirus-spesifikke immunglobulin A-responser er svekket og fungerer som en suboptimal beskyttelseskorrelat blant spedbarn i Bangladesh. Clin. Infisere. Dis. 2018, 67, 186–192. [CrossRef]

14. McNeal, MM; Rae, MN; Ward, RL Bevis på at oppløsning av rotavirusinfeksjon hos mus skyldes både CD4- og CD8-celleavhengige aktiviteter. J. Virol. 1997, 71, 8735–8742. [CrossRef]

15. McNeal, MM; VanCott, JL; Choi, AH; Basu, M.; Flint, JA; Stone, SC; Clements, JD; Ward, RL CD4 T-celler er de eneste lymfocyttene som trengs for å beskytte mus mot rotavirusutskillelse etter intranasal immunisering med et kimært VP6-protein og adjuvansen LT(R192G). J. Virol. 2002, 76, 560–568. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com