Å takle kronisk nyretransplantasjonsavvisning: utfordringer og løfter
Feb 03, 2022
Xingqiang Lai1,2,3, Xin Zheng4, James M. Mathew 1,2, Lorenzo Gallon1,5, Joseph R. Leventhal1,2og Zheng Jenny Zhang1,2*
Til tross for fremskritt innen behandling etter transplantasjon, har ikke den langsiktige overlevelsesraten for nyretransplantater og pasienter forbedret seg ettersom omtrent førti prosent av transplantasjonene mislykkes innen ti år etter transplantasjonen. Både immunologiske og ikke-immunologiske faktorer bidrar til sent allograft-tap. Kronisknyretransplantasjonavvisning (CKTR) er ofte en klinisk stille, men progressiv allogen immunprosess som fører til kumulativ graftskade, forringelse av graftfunksjon. Kronisk aktiv T-cellemediert avvisning (TCMR) og kronisk aktiv antistoffmediert avvisning (ABMR) er klassifisert som to hovedsubtyper av CKTR. Mens betydelige forbedringer er gjort mot en bedre forståelse av cellulære og molekylære mekanismer og diagnostiske klassifikasjoner av CKTR, fortsetter mangelen på tidlig deteksjon, differensialdiagnose og effektive terapier å utgjøre store utfordringer for langsiktig behandling. Den nylige utviklingen av cellulære og molekylære bioteknologier med høy gjennomstrømning har tillatt den raske utviklingen av nye biomarkører assosiert med kronisk nyreskade, som ikke bare gir innsikt i patogenesen ved kronisk avvisning, men også muliggjør tidlig oppdagelse. Parallelt har det dukket opp flere nye terapeutiske strategier som kan være lovende for forbedring av langsiktig graft- og pasientoverlevelse. Med en kort oversikt over den nåværende forståelsen av patogenese, standarddiagnose og utfordringer i sammenheng med CKTR, har denne minigjennomgangen som mål å gi oppdateringer og innsikt i den siste utviklingen av lovende nye biomarkører for diagnose og nye terapeutiske intervensjoner for å forebygge og behandle CKTR.
Nøkkelord:kronisk allograft avvisning,nyretransplantasjon, biomarkører, IFTA, T-celler mediert avvisning
Ta kontakt med:joanna.jia@wecistanche.com
nyretransplantasjon ogcistanche kosttilskudd kan lindre kronisk allograftavvisning
INTRODUKSJON
Kronisk nyretransplantasjonavstøtning (CKTR) er karakterisert ved en progressiv reduksjon av nyretransplantatfunksjonen som begynner å manifestere seg ett år etter transplantasjonen og er vanligvis ledsaget av hypertensjon og proteinuri (1). CKTR forekommer vanligvis hos pasienter med utilstrekkelig immunsuppresjon eller medikamentavvik (2). Mens vedvarende allogen immunrespons fortsatt er en hovedårsak (3, 4), kan flere risikofaktorer, f.eks. tidlig iskemi-reperfusjonsskade, akutte avstøtningsepisoder og transplantasjonsinfeksjonssykdommer, bidra til utvikling og progresjon av CKTR. Histologisk er det to prinsipielle distinkte undertyper av CKTR, nemlig kronisk aktiv antistoffmediert avvisning (ABMR) og kronisk aktiv T-cellemediert avvisning (TCMR) i henhold til de reviderte Banff-kriteriene (5, 6). Det er ikke uvanlig at både kronisk aktiv TCMR/ABMR eksisterer samtidig og fører til raskt tap av graftfunksjon (7–9).
Effektiv behandling og prognose av CKTR er i stor grad avhengig av alvorlighetsgraden og reversibiliteten til avvisning på diagnosetidspunktet. Det er imidlertid fortsatt en stor utfordring å identifisere tidlige endringer før irreversibel skade på transplantatet oppstår. Foreløpig er ingen immunterapier klinisk bevist å være effektive i forebygging og behandling av CKTR, spesielt ABMR. Nylige fremskritt innen cellulære og molekylære bioteknologier med høy gjennomstrømning har muliggjort dyptgående analyser av cellulære og molekylære prosesser og dekonvolveringer av mekanismer som ligger til grunn for CKTR og har ført til identifisering og validering av nye molekylære og cellulære biomarkører gjennom ikke-invasive eller minimalt invasive nærmer seg. Oppdagelsen av disse biomarkørene har et enormt løfte for tidlig oppdagelse og utvikling av lovende nye terapier for forbedring avnyretransplantasjonutfall. Denne gjennomgangen vil først gi en kort oppsummering av den nåværende forståelsen av patogenese og standard moted-utfordringer for diagnostisering av CKTR, og deretter fokusere på mer dyptgående diskusjoner innen biomarkøroppdagelse og nye terapeutiske intervensjoner for å forbedre langsiktig transplantasjon utfall.
PATOGENESE AV KRONISK AKTIV ABMR OG KRONISK TCMR
Kronisk aktiv ABMR representerer de fleste tilfeller av CKTR (2), med transplantasjonsglomerulopati sammen med alvorlig peritubulær kapillær basalmembran-flerlagsmembran og nyoppstått arteriell intimal fibrose. Derimot bestemmes kronisk aktiv TCMR basert på betennelse i områder av cortex med interstitiell fibrose og tubulær atrofi (i-IFTA), et kjennetegn ved CKTR i tillegg til tubulitt. De nylig reviderte Banff-kriteriene for kronisk aktiv TCMR anerkjenner den patogene betydningen av TCMR i utviklingen av kronisk interstitiell betennelse som fører til i-IFTA, ikke desto mindre skiller den ikke alloimmun-mediert vevsskade fra 'ikke-spesifikke skader, spesielt kalsineurin-hemmere. CNI) mediert nefrotoksisitet (10, 11).
Mens presise mekanismer som ligger til grunn for ABMR forblir unnvikende, antas det at interaksjonen mellom donorspesifikke alloantistoffer (DSA) mot donor-HLA-antigener, spesielt HLA klasse II-antigener uttrykt av endotelceller i den mikrovaskulære sirkulasjonen, initierer ABMR (12). DSA-er som binder seg til endotelceller fører til en kaskade av molekylære hendelser, inkludert komplementaktivering som kan bidra til endotelial dysfunksjon, mikrovaskulær betennelse og remodellering, og resulterer til slutt i irreversibel vevsskade (13). B-cellemangel resulterte i redusert transplantasjonsglomerulopati, redusert mikrovaskulær betennelse, redusert makrofaginfiltrasjon og IFNg-transkripsjoner i allograftet (14), noe som understreker viktigheten av B-celler i patogenesen av ABMR. I tillegg til ukontrollert allogen immunrespons på grunn av utilstrekkelig immunsuppresjon eller manglende overholdelse, foreslås tidlige inflammatoriske hendelser som akutt TCMR og virusinfeksjon å være risikofaktorer for produksjon av DSA (dnDSA) (15–17). Foregående TCMR er funnet å være sterkt korrelert med utviklingen av kronisk aktiv ABMR dnDSA (7). Dessuten har det blitt vist i biopsi-påviste kronisk aktive ABMR-tilfeller at T-celler (spesielt CD8 pluss T-celler) og makrofager er de dominerende infiltrerende celletypene i glomerulus, mens B-celler ofte observeres i det tubulointerstitielle kammeret, noe som indikerer at både T-celler og makrofager spiller en sentral rolle i renal kronisk ABMR (18). Engasjementet av NK-celler i ABMR har nylig fått oppmerksomhet. Nyere studier har avdekket at NK-celler er involvert i ABMR via CD16a Fc-reseptorer (19, 20). Uttømming av NK-celler reduserer DSA-indusert kronisk allograft vaskulopati (CAV) signifikant (21). NK-celler øker IFNg-produksjonen etter eksponering for alloantigener gjennom antistoffavhengige cellulære cytotoksisitetslignende mekanismer, som er assosiert med økt risiko for ABMR (22) og NK-celleinfiltrasjon forutsier dårlig utfall etternyretransplantasjon (23).
Vedvarende T-celle-medierte skader kan føre til kronisk aktiv TCMR (24). Alloreaktive effektorminne T-celler (Tem), spesielt CD8 pluss Tem-undersett (uttrykker økt CD44hi, CD45RO plus, OX40, KLRG-1 og BLIMP-1), er involvert i utviklingen av TCMR (25) . I motsetning til naive T-celler, er Tem-celler kjent for sin lave aktiveringsterskel, robuste effektorfunksjoner og motstand mot konvensjonell immunsuppresjon og kostimuleringsblokkering (26). Minne T-celler stammer fra miljøantigener eller genereres fra tidligere avstøtningsepisoder og når de er aktivert, går de inn i nyrenes interstitium og skiller ut flere cytokiner som IFNg og TGFb, og utløser deretter en kaskade av betennelse som fører til tubulitt (27). Kronisk TCMR resulterer også i nyrevaskulaturskader, som arteriell betennelse og intimal fibrose (6). I en fersk studie demonstrerte Claudia og kolleger (25) at CD8 pluss effektorminne T-celler mediert av OX40-genbanen spiller en viktig rolle i patogenesen av kronisk TCMR.
AKTUELT DIAGNOSE OG UTFORDRINGER
Early diagnosis of CKTR determines successful therapeutic interventions and prognosis. CKTR is a slowly progressive process in which pathologic changes as such vascular inflammation and i-IFTA do not have clinical manifestations until late stages. In addition, differential diagnosis is extremely important to distinguish CKTR from late graft dysfunction caused by other complications including CNI toxicity, BK- virus-associated nephropathy, and recurrent renal diseases, each of which requires different treatment. Transplant patients are subjected to routine laboratory tests for continuous graft monitoring. Serum creatinine (sCr), blood urea nitrogen (BUN), and cystatin C are commonly used to evaluate graft function. The estimated glomerular filtration rate (eGFR), calculated based on sCr level, age, weight, and gender, is considered as an accurate indicator and predictor for graft function and long-term graft survival (28). Proteinuria>500 mg/dag regnes også som en markør for kronisk nyreallograftdysfunksjon (29). Men fordi kronisk avstøtning er en indolent prosess med langsom progresjon i patologiske forandringer (30), er disse nevnte testene ikke-spesifikke, ofte unnlatelse av å oppdage nyreskade på tidlige stadier og lett påvirket av andre ikke-immune skader kan også påvirke resultatene . Fremveksten av sirkulerende de novo DSA-er er assosiert med økt risiko for graftsvikt som følge av kronisk aktiv ABMR (31, 32). Prospektiv overvåking av DSA-er kan være indikativ for tidlig behandling før irreversibel graftskade (33, 34), men ikke alle DSA-er er dømt til å være patogene (35) og DSA-nivåer kan ikke korrelere med en vevsskade (15). Bildeteknologier som Doppler-ultralyd (US), Kontrastforbedret ultralyd (CEUS) og Magnetic Resonance Imaging (MRI) er ikke-invasive komplementære metoder som brukes til å hjelpe til med tidlig diagnose av både akutt og kronisk graftavstøtning ved å evaluere nyrevaskulaturmotstanden. (US) (36, 37), graft blodperfusjon (CEUS) (38) og anatomiske endringer (MRI) som fibrose (39). Imidlertid er funn fra disse testene stort sett ikke-spesifikke med begrenset verdi for å veilede den kliniske behandlingen.
Foreløpig er transplantatbiopsier fortsatt gullstandarden for diagnostisering av transplantatavvisning. Graft histologi gir visuelle bevis på den underliggende patologien og patogenesen av graft dysfunksjon. Nylig har genetisk analyse av biopsivev blitt brukt for å hjelpe til med differensialdiagnose av allograftavvisning i forbindelse med histologi og immunhistokjemi. Banff-klassifiseringen, grunnlagt i 1991, har etablert spesifikke kriterier for diagnostisering av nyreallograftavstøtning. Den har blitt oppdatert flere ganger i løpet av de siste to tiårene (5). C4d-komplementfragmentavsetning i de peritubulære kapillærene ble sett på som en markør for ABMR (40), men fjernet som et diagnostisk kriterium i de siste Banff (2019) klassifikasjonskriterier for kronisk aktiv ABMR på grunn av fremveksten av C4d negativ ABMR (41). Selv om histologisk undersøkelse gjennom nyrebiopsi fortsatt er det diagnostiske gullstandardkriteriet, kan den ikke utføres for ofte på grunn av invasiviteten. En graftnålbiopsi kan forårsake ulike operasjonsrelaterte komplikasjoner, som perinefrit hematom, arteriovenøs fistel, blødning, infeksjon. I tillegg er det andre begrensninger knyttet til den histologiske undersøkelsen, f.eks manglende standardisering og kvantifisering, prøvetakingsfeil og nøyaktig diagnose som i stor grad er avhengig av patologenes ferdigheter (42). Derfor er ikke-/minimalinvasive og prediktive biomarkører svært ønskelige for tidlig diagnose og skreddersydde oppfinnelser for å forsinke eller forhindre CKTR og forbedre graftets levetid.
POTENSIELLE BIOMARKØRER FOR TIDLIG DIAGNOSE OG PROGNOSE
Den nylige utviklingen av cellulær og molekylær bioteknologi med høy gjennomstrømning har ført til enorme fremskritt innen biomarkørfunn innen transplantasjon, med stort løfte om bedre forståelse og styring av CKTR. Bidrag fra biomarkørstudier er flerfoldige, inkludert 1) å generere ny innsikt i molekylære mekanismer til CKTR, 2) muliggjøre tidlig og differensialdiagnose, 3) gi en evaluering av den terapeutiske intervensjonen og 4) forutsi prognose. De viktigste egenskapene til biomarkørene er grundig gjennomgått andre steder (42–44). Selv om de fleste studier har konsentrert seg om å utforske ikke-invasive biomarkører for iskemi/reperfusjonsskade og akutt allograftavstøtning i blod og urin (42), genereres en rekke biomarkører fra studier i nyreprotokollbiopsier, og blod- og urinprøver tyder på diagnose og prognostator for CKTR. Basert på egenskapene til biomarkørene og teknologiene som brukes, kan biomarkører knyttet til CKTR deles inn i fem hovedkategorier: transkriptomiske biomarkører, epigenetiske biomarkører, proteomiske biomarkører og metabolomiske biomarkører, og cellulære biomarkører, som er oppsummert i tabell 1, og også kort. diskutert i de følgende avsnittene.
Transkriptomiske biomarkører
Disse biomarkørene genereres av høykapasitets gen- eller transkriptomprofilering, også kalt transkriptomikk, ved bruk av mikroarray og neste generasjons gensekvenseringsteknologi. Disse studiene er oftere utført på nyrebiopsiprøver da de gir tilstrekkelig materiale for RNA-ekstraksjon. Som oppført i tabell 1, kan gensignaturer assosiert med fibrose, i-IFTA, kronisk avvisning (ABMR og TCMR) og graftsvikt identifiseres ved å bestemme genuttrykksprofilering (45–53). Viktigere er at gensettet har en høyere prediktiv kapasitet enn for kliniske variabler ved baseline og kliniske og patologiske variabler. En forestilling fra disse studiene er at lignende gensignaturer for akutt avvisning også indikerer CKTR. For eksempel, en studie av Khatri et al. (85) avslørte 11 gener assosiert med akutt avstøtning på tvers av forskjellige transplanterte vev, blant dem ble 7 gener (CD6, INPP5D, ISG20, NKG7, PSMB9, RUNX3 og TAP1) identifisert som prediktorer for utviklingen av progressiv i-IFTA etter 24 måneder posttransplantasjon (45). Mer interessant er det at et sett med fire genmarkører (vimentin, NKCC2, E-cadherin og 18S rRNA) i urinprøver har blitt identifisert som pålitelige ikke-invasive biomarkører for i-IFTA (46).
Epigenetiske biomarkører
Epigenetiske modifikasjoner og regulatorer kontrollerer relevant genuttrykk og funksjon som respons på endrede biologiske prosesser og kan dermed brukes som sykdomsbiomarkører (86). Epigenetiske modifikasjoner inkluderer cytosin-metylering av DNA ved cytosin-fosfat-diester-guanin-dinukleotider, mikroRNA-interaksjoner, histonmodifikasjoner og kromatin-remodelleringskomplekser (87), som oppstår i genomet uten endring av DNA-sekvensen. Epigenetikk er et fremvoksende forskningsfelt innennyretransplantasjon. De fleste studier er utført i sammenheng med iskemi og reperfusjonsskade og akutt avstøtning, noe som viser implikasjonen av avvikende DNA-metylering (88). Nyere studier på både mennesker og dyr (54, 89) har vist at endrede epigenetiske modifikasjoner, spesielt DNA-metylering, påvirker aktivering, spredning, differensiering og migrering av en rekke celletyper, f.eks. hjelpe-T-celler (90, 91) eller regulatoriske T-celler (54) og fibroblast (92), som er involvert i allograftoverlevelse og nyrefibrose. For eksempel korrelerer Foxp3-demetylering ved den T(reg)-spesifikke demetyleringsregionen positivt med antall intragraft Foxp3-uttrykkende T-celler hos pasienter med subklinisk avvisning med i-IFTA via protokollbiopsier; følgelig viste pasienter med flere Foxp3 pluss T(reg)-celler i graft-infiltrater signifikant bedre 5-års graftfunksjonsevolusjon enn pasienter uten Foxp3 pluss T(reg)-celleinfiltrasjon (54). Boer et al. (55) studerte DNA-metylering (DNAm) av det pro-inflammatoriske cytokininterferon g (IFNg) og den hemmende reseptorprogrammert død 1 (PD1) i naive og minne CD8 pluss T-celleundergrupper inyretransplantasjonmottakere. Økt DNAm av IFN-g og PD1 ble observert i minne CD8 pluss T-celler inyretransplantasjonmottakere 3 måneder etter transplantasjon, uavhengig av en avstøtningsepisode eller ikke, noe som tyder på at det var en ikke-spesifikk endring assosiert med transplantasjonskirurgi eller bruk av immunsuppressive medikamenter. Imidlertid var PD1-metylering i CD27-minnet CD8 pluss T-celler mer fremtredende økt hos mottakere med avvisningsepisoder enn de uten. I en nyere studie om rollen til DNAm i progresjonen av IFTA i nyrebiopsier, viste normale allograftbiopsier 2-år etter transplantasjon lignende DNAm-mønstre som kan sammenlignes med preimplantasjonsbiopsier, mens vedvarende differensiell metylering var assosiert med progresjon av allografts til kronisk nyre allograft dysfunksjon (93). Epigenetiske mekanismer som hypometylering kan direkte øke og indirekte modulere deres uttrykk ved å kontrollere miRNA (93). Nyere studier har avdekket at mi-R21 og miR200b uttrykk i urin er assosiert med IFTA og CAD (56) mens de sirkulerer miR-150, miR192, miR-200b og miR-423-3p i plasma er relatert til IFTA (57). I mellomtiden ble uttrykk for miR21, miR-155 og miR-142-3p oppregulert i plasmaet til pasienter med IFTA (58), mens miR- 145-5p og miR{{24 }}a ble nedregulert (59, 60). En annen studie viste at uttrykk for miR-142-3p var oppregulert, mens miR-204 og miR-211 ble nedregulert både i urin og nyretransplantasjon hos mottakere med CAD-IFTA (61 ). I tillegg kan oppregulering av miR142-5p og nedregulering av miR-486-5p tjene som biomarkører for tidlig påvisning av kronisk ABMR (62). Disse markørene kan derfor betraktes som potensielle markører for CAD.
Proteomiske biomarkører
Score av ikke-invasive proteomiske biomarkører av CKTR genereres ved bruk av proteomiske teknikker med høy gjennomstrømning, som væskekromatografi-massespektrometri (LC-MS), isobarisk tag for relativ og absolutt kvantifisering (iTRAQ), proteinmikroarray og perlebasert immunanalyse . Studier som undersøker ikke-invasive proteomiske biomarkører i urin og blod (94), har oppdaget unike proteinsett som er verdifulle for differensialdiagnose. For eksempel, en studie på et sett med 245 urinprøver fra en pediatrisk og ung voksen nyre-allograft-mottaker, identifiserte 35 proteiner som kunne diskriminere tre typer transplantatskade, 11 peptider for akutt avstøtning, 12 urin-peptider for kronisk allograft, og nefropathy. 12 peptider for BK-virusnefritt (63). Metzger et al. (95) validerte en multimarkør-urinpeptidklassifier konstruert fra kapillærelektroforese-massespektrometri (CE-MS) peptidspektra av urin fra et treningssett med 39 allograftpasienter for å skille TCMR fra friske allografter. Srivastava et al. (64, 65) identifiserte at opp-uttrykk av urin ANXA11, Integrin a3, Integrin b3 og TNF-a, og nedregulering av serum PARP1 kunne brukes som kandidat-proteomiske biomarkører for nyre-allotransplantatavstøtning. Videre er flere proteiner, noen kjemokiner og cytokiner i blod og urin også identifisert som biomarkører for å diagnostisere CKTR og forutsi graftutfall (66–71). Flere nyere forsøk har etablert urin-CXC-motiv chemokine 9 (CXCL9) og CXCL10 som pålitelige biomarkører for subklinisk allograftavstøtning og for å veilede behandling etter transplantasjon (66, 67). En fersk studie viser at blodplater inneholder et bredt spekter av mediatorer som potensielt kan fremme akutt og kronisk ABMR (96, 97). Faktisk har blodplatefaktor 4 (PF4, også kjent som CXCL4), den hyppigst forekommende blodplaterelaterte mediatoren oppdaget i allotransplantatet med store mengder, flere konsekvenser på allotransplantater, hvorav en er å fremme monocytteroverlevelse og makrofagdifferensiering (98) , som forutsier dårligere graftresultater (99).
Metabolomiske biomarkører
Metabolomics er et raskt voksende forskningsfelt som involverer en omfattende analyse av alle metabolitter i en enkelt biologisk prøve (100) og har nylig fått enorm interesse for biomarkørstudien innen organtransplantasjon. Sammenlignet med proteomiske eller transkriptomiske markører, kan metabolomiske biomarkører være mer presise når det gjelder å reflektere cellulære funksjoner (101). Metabolomics kan brukes på to måter: intensivt analysere og identifisere individuelle metabolitter; eller bruke mønstergjenkjenning for å registrere spektrale mønstre og intensiteter i stedet for å registrere individuelle molekyler (100, 102). Forskere anbefaler at metabolomiske markører forbedrer observasjon av avstøtning og andre organskader (103). Hos barn forbedret urinmetabolomi påvisning av borderline TCMR og viste lovende i ABMR (104). Måling av generering av adenosintrifosfat (ATP) ved mitogenstimulerte CD4-lymfocytter (ImmuKnow-analyse) er en FDA-godkjent biomarkør som potensielt er effektiv hos transplanterte mottakere (72). I en randomisert prospektiv studie, basert på immunfunksjonsverdier bestemt ved ImmuKnow-analyse, ble ett års pasientoverlevelse markant forbedret og infeksjonsrater ble redusert i gruppen som mottok ATP-frigjøring av biomarkør-veiledet immunsuppressiv regulering (105). I en fersk studie ble et panel med ni differensielle metabolitter i urin identifisert som nye potensielle metabolittbiomarkører for TCMR (73). De metabolomiske biomarkørene som anses som potensielle markører for avstøtningsepisoder er oppført i tabell 1 (72–78).
Cellulære biomarkører
Det har vært trukket betydelig oppmerksomhet for å kvantifisere alloreaktive CD8 pluss T-celler som potensielle cellulære biomarkører for avvisning (25, 79, 106) eller toleranse (107). Ashokkumar et al. (80) fant at allospesifikke CD154 pluss T-cytotoksiske minneceller var assosiert med avvisningsrisiko hos levertransplanterte. Begrensede data viste at en økning i CD154 pluss-undergruppen er implisert i akuttnyretransplantasjonavslag (81). Nyere studier viste at overvåking av alloreaktivt minne IFN-g-produserende T-celler kunne vurdere subklinisk TCMR og forutsi de novo DSA (82), mens forholdet mellom T-follikulære hjelpeceller og T-follikulære regulatoriske celler (Tfc/Tfr) var en uavhengig risikofaktor for CAD (83). Imidlertid gjenstår multisentervalidering av dens diagnostiske/prognostiske biomarkørnytte i CKTR å bli bestemt (108). Både makrofager og NK-celler er involvert i kronisk avstøtning (21, 109–111). Imidlertid gjenstår det å bestemme om en spesifikk undergruppe av makrofager eller NK-celler kan tjene som cellulære markører for CKTR. Nylig har enkeltcellesekvenseringsteknologier blitt utviklet raskt og har utviklet seg som et kraftig verktøy for objektive vurderinger av genomisk, epigenomisk og transkriptomisk profilering på enkeltcellenivå. Sammenlignet med tradisjonell sekvenseringsteknologi har enkeltcelleteknologier fordelene ved å oppdage heterogenitet mellom individuelle celler, skille et lite antall celler og avgrense cellekart (112, 113). Ved å bruke scRNA-seq-teknikken, Liu et al. avslørte flere nye undergrupper av immunceller, inkludert fem underklasser av NKT-celler, to undertyper i minne B-celler, en klassisk CD14 pluss gruppe og en ikke-klassisk CD16 pluss gruppe i monocytter, hos pasienter med CKTR. De identifiserte også en ny underpopulasjon [myofibroblaster (MyoF)] i fibroblaster, som uttrykker kollagen og ekstracellulære matrisekomponenter i CKTR-gruppen (84). Mens den fortsatt er i sin tidlige barndom, regnes scRNA-seq som et diagnostisk verktøy for å identifisere cellulære og molekylære biomarkører spesifikke for CKTR. Med en forbedret forståelse av cellulære mekanismer som ligger til grunn for CKTR og fremskritt i flerfarge-flytcytometrianalysene kombinert med den nyere utviklingen av enkeltcellede genomiske studier, er det tenkelig at mer presise cellulære biomarkører vil bli identifisert for CKTR.
Flere hensyn bør ivaretas tilstrekkelig før disse biomarkørene kan brukes regelmessig i klinisk praksis fornyretransplantasjoner(114–116). Først må sensitivitet, spesifisitet, positive og negative prediktive verdier vurderes, og mottakeroperasjonskarakteristiske (ROC) kurver må vurderes grundig for deres kliniske nytte. For det andre er integrasjon av ulike biomarkører nødvendig for nøyaktig diagnose. For det tredje kreves robuste valideringsstudier og standardisering av målinger for å identifisere nye biomarkører. Til slutt bør tidspunktet som kreves for å generere resultater og kostnadene ved vurdering være rimelig.
Cistanche kan forebyggenyreinfeksjon
NYE TERAPIER FOR BEHANDLING AV CKTR
Kronisk aktiv ABMR er den mest anerkjente årsaken til allograftsvikt (117), mens TCMR vanligvis eksisterer i en blandet avstødningsfenotype (118). Gitt den nåværende forståelsen av at kronisk aktiv TCMR ofte er assosiert med utilstrekkelig immunsuppresjon, har TCMR-behandling vært rettet mot økende doser og typer anti-T-celle immunsuppressive midler som kombinasjoner av terapier med basiliximab, everolimus i tillegg til takrolimus (119). Tallrike terapier har blitt brukt i kliniske omgivelser, for det meste med fokus på kronisk aktiv ABMR. Strategiene inkluderer plasmaferese, intravenøst immunoglobulin (IVIG), CD20-antistoff (rituximab), proteasomhemmer (bortezomib) (120–122), og anti-komplement monoklonalt antistoff (eculizumab), enkelt- eller kombinerte terapier (123, 124). Deres terapeutiske effektivitet i behandlingen av kronisk aktiv ABMR har blitt evaluert i nylige randomiserte kontrollerte studier og resultatene har blitt grundig gjennomgått (125), noe som tyder på at begrenset suksess oppnås ved å bruke disse midlene alene eller i kombinasjon til tross for deres effektivitet i behandling av akutt ABMR. Gjennom oppdagelse av biomarkører har forståelsen av CKTR blitt enormt forbedret i løpet av de siste fem årene. Anerkjennelse av biologiske likheter som deles av CKTR, kreftimmunologi og autoimmune sykdommer har ført til grenseundersøkelser i gjenbruk av flere behandlingsstrategier fra kreftterapi eller autoimmune sykdommer til ABMR. IL-6/IL-6R-blokkering (Tocilizumab), C1-esterasehemmer (C1 INH) og B-lymfocyttstimulator (BLyS)-hemmer (Belimumab) er blant de som har blitt testet for deres terapeutiske potensialer for å dempe ABMR og har vist lovende resultater som beskrevet nedenfor og oppsummert i tabell 2.
IL-6/IL-6R Blokade
IL-6 er et pleiotropisk cytokin assosiert med mange fasetter av medfødt og adaptiv immunitet, som spiller en viktig rolle i DSA-generering og kronisk ABMR, inkludert dets effekter på B-celleimmunitet og antistoffproduserende plasmaceller, samt balanse mellom effektor- og regulatoriske T-celler (130). Blokkering av IL-6/IL-6R-aksen med Tocilizumab, anti-interleukin-6 reseptor monoklonalt antistoff har blitt veletablert for behandling av revmatoid artritt (131), og er nylig betraktet som en ny terapi for å forhindre ABMR-progresjon (126). Det er vist at tocilizumab markant reduserte DSAs og stabiliserte nyrefunksjonen 2 år etter transplantasjon, noe som tyder på en terapeutisk effekt av tocilizumab i ABMR. Tocilizumab har også blitt evaluert i kombinasjon med IVIG og rituximab for pasienter som mislyktes med standard desensibilisering, og det virket godt tolerert og trygt (132). Imidlertid er det fortsatt mangel på randomiserte kontrollerte studier for systematisk å evaluere effektiviteten og sikkerheten til tocilizumab til dags dato. En annen ny hemmer for IL-6/IL-6R-aksen er canakinumab, et genetisk konstruert humanisert monoklonalt antistoff rettet mot IL-6. To pilotstudier (NCT03444103, NCT03380377) (132–134) og en stor multisenterstudie som evaluerer canakinumab ved sen/kronisk ABMR (NCT03744910) (135) er i gang.
C1 esterasehemmer (C1 INH)
Siden effekten av C5-blokkering i sen ABMR er begrenset (123, 124), har blokkeringen av tidlig komplementvei på nivået til nøkkelkomponent C1 tiltrukket seg stor oppmerksomhet. En potensiell strategi som studeres er bruken av C1 INH, som har blitt brukt til å forebygge og/eller behandle anfall av arvelig angioødem i årevis og har etablert sikkerhetsrekord (136). C1-INH er en serumproteasehemmer som binder kovalent og inaktiverer C1r, C1s og mannanbindende proteinassosierte proteaser (136, 137). I en dobbeltblind RCT ble C1-INH testet som en behandling for biopsi-påvist ABMR. Både C1-INH- og placebogruppene viste forbedringer i tidlige oppfølgingsbiopsier. I en undergruppe av pasienter med sene oppfølgingsbiopsier (6 måneder) ble det imidlertid sett en redusert forekomst av transplantasjonsglomerulopati i C1-INH-behandlet gruppe, ledsaget av forbedret graftfunksjon, noe som tyder på C1- NIH kan være effektivt for å forhindre utvikling av kroniske skader (127). I en prospektiv, en-arm pilot klinisk studie ble C1-INH lagt til IVIG for å behandle refraktær akutt ABMR. Sammenlignet med historiske kontroller, viste pasienter behandlet med C1-INH redusert C4d-avsetning og forbedret nyrefunksjon, mens mikrosirkulasjonsskade fortsatt vedvarte (glomerulitt, peritubulær kapillaritt og allograft glomerulopati) (128). For tiden er store multisenter kliniske studier som evaluerer C1-INH lagt til standardbehandling av ABMR (NCT02547220) (138) i gang, mens en annen klinisk studie som evaluerer C1-NIH for behandling av refraktær AMR (NCT03221842) hos nyretransplanterte (139) pågår også.
Hemming av B-lymfocyttstimulator
B-lymfocyttstimulator (BLyS) er et kritisk cytokin som forbedrer overlevelse av B-celler og plasmaceller (140). Målretting mot BLyS har nylig drevet økt interesse for transplantasjon ved å modulere B-celle alloimmunitet. Belimumab, et humanisert anti-BLyS-antistoff, som har vist terapeutisk effekt ved systemisk lupus erythematosus (141), har nå blitt brukt ved organtransplantasjon. I en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert fase 2-studie ble belimumab evaluert i 28nyretransplantasjonmottakere(129). Funnene viste at behandling av belimumab ikke viste noen effekt på å redusere antall naive B-celler fra baseline til 24 uker etter transplantasjon. Imidlertid ble de aktiverte minne B-cellene og plasmablastene betydelig redusert, og vevsspesifikke antistoffer i serum ble senket. I tillegg modulerte behandling med belimumab B-celleprofilen mot en regulatorisk profil ved å endre IL-10/IL-6-forholdet. Parallelt ble gener som koder for IgG og markører for T-celleproliferasjon redusert (129). Til dags dato er det fortsatt mangel på kliniske studier som bruker belimumab for å behandle kronisk avvisning. I en murin kronisk ABMRnyretransplantasjonmodell, blokkering av APRIL/BLyS av TAC-Ig resulterte i redusert antinukleært antistoff (ANA) og forstyrrelse av miltens germinale senterarkitektur, men har ingen signifikant forskjell i lymfocyttinfiltrasjon og nyretransplantatpatologi sammenlignet med kontrolltransplantater, som kan skyldes fravær av T-celle-immunsuppresjon (142).
For å forhindre nyreskade og sykdom, vennligst velgcistanchetillegg, klikk her for å vite mer
KONKLUSJON
Oppdagelsen av nye tidligere diagnostiske biomarkører vil ikke bare gjøre det mulig å utforme individualisert terapi for rettidig terapeutisk intervensjon, men også fremme forståelsen av patogenesen til CKTR. Selv om mange biomarkører oppført i tabell 1 fortsatt krever validering og standardisering i flere uavhengige kohorter, har det blitt gjort betydelig fremgang de siste årene (115, 116, 143). Håndteringen av CKTR er fortsatt en vanskelig oppgave på grunn av den komplekse patogenesen til CKTR og dens irreversibilitet på diagnosetidspunktet. Likevel har flere lovende terapier vært i robuste intervensjonsforsøk med lovende resultater. Med fremveksten av nye teknologier, slik som encellet genomikk, beregningsbiologi sammen med kunstig intelligens-basert assistanse, er det tenkelig at mer spesifikke biomarkører og terapeutiske mål for CKTR vil bli identifisert og oversatt til klinisk praksis i en meget nær fremtid.
FORFATTERBIDRAG
XL og XZ: deltok i manuskriptforberedelse og skriving. JM, LG og JL: ga forslag og redigeringer. ZZ konseptualiserte, skrev og reviderte manuskriptet Alle forfattere bidro til artikkelen og godkjente den innsendte versjonen.
1 Comprehensive Transplant Center, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, USA,
2 Department of Surgery, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, USA,
3 Organ Transplant Center, det andre tilknyttede sykehuset ved Guangzhou Medical University, Guangzhou, Kina,
4 Urologisk avdeling, Beijing Youan Hospital, Capital Medical University, Beijing, Kina,
5 Institutt for medisin, nefrologi, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, USA
REFERANSER
1. Kasiske BL, Andany MA, Danielson B. En tretti prosent kronisk nedgang i invers serumkreatinin er en utmerket prediktor for sen nyreallograftsvikt. Am J Kidney Dis (2002) 39:762 – 8
2. Hara S. Aktuelle patologiske perspektiver på kronisk avstøtning i nyreallografter. Clin Exp Nephrol (2017) 21:943–51. doi: 10.1007/s10157-016-1361-x
3. Stegall MD, Park WD, Larson TS, Gloor JM, Cornell LD, Sethi S, et al. Histologien til solitære nyreallografter 1 og 5 år etter transplantasjon. Am J Transplant (2011) 11:698–707
4. Shiu KY, Stringer D, McLaughlin L, Shaw O, Brookes P, Burton H, et al. Effekt av optimalisert immunsuppresjon (inkludert rituximab) på antidonoralloresponser hos pasienter med kronisk avstøtende nyreallograft.
5. Loupy A, Haas M, Roufosse C, Naesens M, Adam B, Afrouzian M, et al. Banff 2019 nyremøterapport (I): Oppdateringer om og klargjøring av kriterier for T-celle- og antistoffmediert avvisning. Am J Transplant
(2020) 20:2318–31. doi: 10.1111/ajt.15898
6. Haas M, Loupy A, Lefaucheur C, Roufosse C, Glotz D, Seron D, et al. Banff 2017 nyremøterapport: Reviderte diagnostiske kriterier for kronisk aktiv T-cellemediert avvisning, antistoffmediert avvisning og utsikter for integrerte endepunkter for neste generasjons kliniske studier. Am J Transplant (2018)
7. Tsuji T, Iwasaki S, Makita K, Imamoto T, Ishidate N, Mitsuke A, et al. Forutgående T-celle-mediert avvisning er assosiert med utviklingen av kronisk aktivt antistoff-mediert avvisning av De Novo Donor-spesifikt antistoff. Nephron (2020) 144:13–7. doi: 10.1159/000512659
8. Everly MJ, Everly JJ, Arend LJ, Brailey P, Susskind B, Govil A, et al. Redusering av De Novo-donorspesifikke antistoffnivåer under akutt avstøtning reduserer tap av nyreallograft. Am J Transplant (2009) 9:1063–71.
9. Halloran PF, Chang J, Famulski K, Hidalgo LG, Salazar ID, Merino LM, et al. Forsvinning av T-celle-mediert avvisning til tross for fortsatt antistoff-mediert avvisning på sluttenNyretransplantasjonsmottakere. J Am Soc Nephrol (2015) 26:1711–20. doi: 10.1681/ASN.2014060588
10. Nankivell BJ, Shingde M, Keung KL, Fung CL, Borrows RJ, O'Connell PJ, et al. Årsakene, betydningen og konsekvensene av inflammatorisk fibrose iNyretransplantasjon: Banff i-IFTA-lesjonen.
11. Roos-van GM, Scholten EM, Lelieveld PM, Rowshani AT, Baelde HJ, Bajema IM, et al. Molekylær sammenligning av kalsineurin-inhibitor-induserte fibrogene responser i protokollnyretransplantasjonsbiopsier. J Am Soc Nephrol (2006) 17:881–8. doi: 10.1681/ASN.2005080891
12. Lefaucheur C, Loupy A. Antistoffmediert avvisning av allografter med faste organer. N Engl J Med (2018) 379:2580–2. doi: 10.1056/NEJMc1813976
13. Thomas KA, Valenzuela NM, Reed EF. Den perfekte stormen: HLA-antistoffer, komplement, FcgammaRs og endotel ved transplantasjonsavvisning. Trender Mol Med (2015) 21:319–29. doi: 10.1016/j.molmed.2015.02.004
14. Reese SR, Wilson NA, Huang Y, Ptak L, Degner KR, Xiang D, et al. B-cellemangel svekker transplantasjonsglomerulopati i en rottemodell med kronisk aktivt antistoff-mediert avvisning. Transplantasjon (2020).
15. Zhang R. Donor-spesifikke antistoffer iNyretransplantasjonsmottakere. Clin J Am Soc Nephrol (2018) 13:182–92. doi: 10.2215/CJN.00700117
16. Dieplinger G, Everly MJ, Briley KP, Haisch CE, Bolin P, Maldonado AQ, et al. Start og progresjon av De Novo-donorspesifikke anti-humane leukocyttantigenantistoffer etter BK-polyomavirus og forebyggende immunsuppresjonsreduksjon. Transpl Infect Dis (2015) 17:848–58. doi: 10.1111/tid.12467
17. De Keyzer K, Van Laecke S, Peeters P, Vanholder R. Human Cytomegalovirus ogNyretransplantasjon: En klinikers oppdatering. Am J Kidney Dis (2011) 58:118–26. doi: 10.1053/j.ajkd.2011.04.010
18. Sablik KA, Jordanova ES, Pocorni N, Clahsen-van GM, Betjes M. Immuncelleinfiltrate i kronisk-aktivt antistoff-mediert avvisning. Front Immunol (2019) 10:3106. doi: 10.3389/fimmu.2019.03106
19. Venner JM, Hidalgo LG, Famulski KS, Chang J, Halloran PF. Det molekylære landskapet til antistoffmediertNyretransplantasjonAvvisning: Bevis for NK-involvering gjennom CD16a Fc-reseptorer. Am J Transplant (2015) 15:1336–48. doi: 10.1111/ajt.13115
20. Parkes MD, Halloran PF, Hidalgo LG. Bevis for CD16a-mediert Nk-cellestimulering i antistoffmediertAvvisning av nyretransplantasjon. Transplantation (2017) 101:e102– 11. doi: 10.1097/TP.0000000000001586