Målretting av energiveier i nyresykdom: rollene til Sirtuins, AMPK og PGC1 del 2
Apr 18, 2023
PGC1 og nyrefibrose
I følge relevante studier,cistancheer en tradisjonell kinesisk urt som har blitt brukt i århundrer for å behandle ulike sykdommer. Det er vitenskapelig bevist å haanti-inflammatorisk, anti-aldring, ogantioksidantegenskaper. Studier har vist at cistanche er gunstig for pasienter som lider avnyresykdom. De aktive ingrediensene i cistanche er kjent forredusere betennelse,forbedre nyrefunksjonenog gjenopprettesvekkede nyreceller. Dermed kan integrering av cistanche i en behandlingsplan for nyresykdom tilby store fordeler for pasienter i å håndtere tilstanden deres. Cistanche bidrar til å redusere proteinuri, senker BUN- og kreatininnivåer, og reduserer risikoen for ytterligerenyreskade. I tillegg hjelper cistanche også med å redusere kolesterol- og triglyseridnivåer som kan være farlige for pasienter som lider av nyresykdom.
Cistanches antioksidant- og antialdringsegenskaper hjelper tilbeskytte nyrenefra oksidasjon og skade forårsaket av frie radikaler. Detteforbedrer nyrehelsenog reduserer risikoen for å utvikle komplikasjoner. Cistanche hjelper også tilstyrke immunforsvaret,som er avgjørende for å bekjempe nyreinfeksjoner og fremme nyrehelsen. Ved å kombinere tradisjonell kinesisk urtemedisin og moderne vestlig medisin, kan de som lider av nyresykdom ha en mer omfattende tilnærming til å behandle tilstanden og forbedre livskvaliteten. Cistanche skal brukes som en del av en behandlingsplan, men skal ikke brukes som et alternativ til konvensjonelle medisinske behandlinger.
Klikk på Hvilken Cistanche er best
For mer info:
david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
PGC1 og dets aktivatorer har også vært involvert i progresjonen av fibrotisk nyresykdom. Transkriptomisk analyse av nyrevev fra mennesker og mus med og uten fibrose viste at fibrotisk vev hadde lavere ekspresjon av PGC1 og -oksidasjonsenzymer og høyere lipidinnhold enn kontroller.15 Videre undersøkelse viste at det profibrotiske cytokinet, TGF 1, undertrykte PGC1 .15 En annen studie undersøkelse av nyrebiopsiprøver fra diabetespasienter med og uten DKD viste at TLR4 og NFκ begge var sterkt uttrykt i syke nyrer og var assosiert med PGC1-undertrykkelse. Inhibering av TLR4 eller NFκ gjenopprettet PGC1 og forbedret den fibrotiske fenotypen i db/db diabetiske mus.121 Enda en studie identifiserte økt fosfodiesterase 4 (PDE4) ekspresjon i fibrotisk nyrevev fra en museureteral obstruksjonsmodell som en driver for PGAMPC1-signalundertrykkelse og via c. viste at hemming av PDE4 med siRNA eller selektiv PDE4-hemmer, rolipram, svekket fibrose.122 Endelig har vedvarende signalering av utviklingsveier som Notch, vist seg å fremme fibrose ved å undertrykke PGC1 og andre gener involvert i fettsyreoksidasjon. Overekspresjon av Notch-signalering førte til alvorlig fibrose i musemodeller, mens overekspresjon av PGC1 dempet Notch-indusert fibrose.123
Uavhengig av ekstern undertrykkelse, førte PGC1-mangel hos knockout-mus til spontan tubulointerstitiell betennelse med økt ekspresjon av inflammatoriske cytokiner og reseptorer som IL-6 og TNF, som er uavhengig knyttet til fibroseutvikling.99 Likeledes har genetisk overekspresjon av PGC1, farmakologisk aktivering av AMPK, og farmakologisk agonisme av PGC1-mål, PPAR eller PPAR, beskyttet mot fibroseprogresjon.15, 91, 124, 125 Det er lite kjent om mekanismene som brukes av PGC1 for å dempe fibroseprogresjon. I dyrkede celler undertrykte PGC1-overekspresjon TGF 1/Smad-signalering, en hovedvei assosiert med progresjon av fibrose.126 Spesielt er det rapportert at TGF 1 i seg selv undertrykker PGC1, noe som sannsynligvis skaper en forsterkende tilbakemeldingssløyfe for normal helse som skifter som svar på profibrotiske stimuli .127 Selv om det er diskutert, kan epitel-mesenkymal overgang (EMT) spille en rolle i patogenesen av nyrefibrose. EMT har vært assosiert med vidtgående mitokondriell dysfunksjon inkludert økt cellulært oksidativt stress, tap av mitokondrielt membranpotensial, redusert mitokondrielt DNA og redusert ekspresjon av ETC-komplekser – alle funksjoner som er regulert av PGC1 .128 Inhibering av mitokondriell replikasjon induserte EMT mens PGC1 overekspresjon forhindret EMT i celler behandlet med aldosteron.128
Det er optimisme om at PGC1-relaterte veier kan være klinisk nyttige mål for å forhindre nyrefibrose. Imidlertid er det mindre sannsynlig at fibrotiske sykdommer løses med akutte terapier, og det er for tiden en alvorlig mangel på data som studerer de langsiktige følgene av PGC1 -assosierte endringer i mitokondriell metabolisme. Dette må løses før kroniske terapier rettet mot fibrose utvikles for klinisk bruk.
PGC1 og NAD pluss metabolisme
PGC1 regulerer NAD pluss biosyntese. Som en redokskofaktor er NAD plus involvert i de fleste viktige energimetabolismeveier inkludert glykolyse, sitronsyresyklusen, -oksidasjon av fettsyrer og ETC. NAD pluss spiller også en kritisk rolle som et substrat for enzymer som utfører post-translasjonelle modifikasjoner til proteiner. NAD pluss kan biosyntetiseres gjennom tre veier. Det meste av NAD pluss skapes gjennom salvage-veien, som resirkulerer NAD pluss via niacinamid (NAM), men NAD pluss syntetiseres også fra niacin gjennom Preiss-Handler-veien eller fra tryptofan gjennom de novo-biosynteseveien. Den metabolomiske analysen undersøkte hvilke metabolitter som var forskjellig rikelig i iskemiske nyrer og PGC1 knockout-nyrer. Både iskemiske nyrer og PGC1 knockout-nyrer hadde mangel på NAM og NAD pluss. Motsatt hadde mus med tubulær-spesifikk PGC1-overekspresjon økt NAM. Videre var tilskudd av NAM i PGC1 knockout-mus tilstrekkelig til å gjenopprette normale NAD pluss-nivåer, forhindre iskemisk AKI og normalisere AKI-assosiert nyrefettakkumulering.10 RNA-sekvensering som sammenligner PGC1-overuttrykkende nyrer med skadede post-iskemiske nyrer og PGC1-knockout-nyrene. ekspresjon var assosiert med økte transkripsjonsnivåer av nesten alle enzymer i de novo NAD pluss biosynteseveien, mens disse enzymene ble undertrykt i skadde nyrer og PGC1 knockout nyrer.10 Metabolomiske urinprøver av humane AKI-prøver viste senere bevis på de novo NAD pluss biosyntetisk svekkelse med spesifikk undertrykkelse av kinolinatfosforibosyltransferase (QPRT), et flaskehalsenzym i pathwayen.82 Muse QPRT knockouts var NAD pluss mangelfulle og fikk verre nyreskade etter IRI. Supplering av NAD pluss-nivåer med NAM gjennom bergingsveien, og dermed omgåelse av den undertrykte banen, reduserte AKI i både QPRT-mangelfulle mus og en liten pilot randomisert placebokontrollert studie av mennesker som gjennomgikk hjertekirurgi.82
I tillegg til biosyntetisk svekkelse, blir NAD pluss sannsynligvis konsumert i høyere hastigheter under AKI, noe som bidrar til NAD pluss uttømming. Poly ADP-ribosepolymeraser (PARP) reagerer på stress som en DNA-reparasjonsmekanisme og spalter NAD pluss. PARP-er ble oppregulert i en septisk AKI-modell fra kanin og var assosiert med redusert ATP og NAD pluss. Hemming av PARP forbedret NAD pluss og ATP nivåer og reduserte AKI.129 På samme måte bruker sirtuiner NAD pluss, et forhold som kan forklare mange av de lignende funnene mellom NAD pluss forsterkning og sirtuin aktivering som fremmer lang levetid i eksperimentelle systemer. Sirtuins aktiverer PGC1, som igjen stimulerer NAD pluss biosyntese, og skaper dermed en delikat balanse mellom forbruk og produksjon som tett regulerer NAD pluss nivåer (Figur 5).
Selv om det er klart at NAD pluss-nivåer er viktige for cellulær helse og motstandskraft mot nyreskade og at PGC1 spiller en kritisk rolle i den reguleringen, er det fortsatt mye å lære om NAD pluss metabolisme og regulering. Den evolusjonære redundansen i NAD pluss biosyntetiske veier antyder et kritisk behov for at denne kofaktoren skal produseres robust, men også for å vise nøyaktig avstembar produksjon. Det er interessant at de novo NAD pluss biosynteseveien bare står for omtrent 10 prosent av total NAD pluss produksjon,130, men i AKI er den banen spesifikt nedregulert til en grad som blir klinisk relevant. På samme måte har mutasjoner i denne ellers mindre veien blitt knyttet til nyreutviklingsanomalier, 131–133 mens mutasjoner i nikotinamidmononukleotid adenylyltransferase 1 (NMNAT1) av bergingsveien ikke er assosiert med nyreanomalier til tross for den banens mer signifikante bidrag til NAD pluss lagre og andre kliniske funn hos de pasientene som samsvarer med NAD pluss-mangel.134 Å løse ut de individuelle virkningene av de forskjellige NAD pluss-synteseveiene, til tross for deres redundans, og belyse etiologien til de novo-banens kritiske påvirkning på nyrene, vil være avgjørende for å forstå full rekkevidde til PGC1.
Farmakologisk målretting av AMPK/Sirtuin/PGC1-banen
Som diskutert ovenfor påvirker mange farmakologiske midler oppstrøms eller nedstrøms effektorer av PGC1. AICAR og resveratrol er to av de mer studerte midlene som stimulerer PGC1-aktivatorer. AICAR, en AMPK-agonist øker PGC1-ekspresjonen og har vist seg å redusere alvorlighetsgraden av cisplatin-mediert AKI,44 IRI,103 fibrotisk myofibroblastaktivering,124 og hyperglykemiassosiert autofagdysfunksjon.92 Resveratrol er et bemerkelsesverdig naturlig produkt som aktiverer sirtuiner. I modeller for nyresykdom økte resveratrol AMPK- og PGC1-ekspresjon og dempet diabetisk nefropati. 107, 111, 112 På samme måte reduserte resveratrol profibrotisk signalering47 og nyrearrdannelse i en folsyremodell av mus.64 I en AKI-modell reduserte resveratrol alvorlighetsgraden av den toksiske skaden eller IRI101, 102, 135 og gjenopprettet mitokondriell respiratorisk kapasitet etter hemorrhagisk åndedrettssjokk. 136
NAD pluss-tilskudd har også blitt demonstrert som en metode for å oppnå PGC1 -lignende nybeskyttelse ved å forsterke nedstrømseffekter. NAD pluss-nivåer reduseres i nyreskade på grunn av nedsatt biosyntese og økt NAD pluss forbruk. Behandling med NAM gjenopprettet ikke bare NAD pluss-nivåer i mus etter iskemisk skade, men lindret også nyrefettakkumulering og nyreinsuffisiens assosiert med iskemisk og cisplatinskade.10 I en liten placebokontrollert randomisert klinisk studie, forbedret oral NAM NAD pluss biosyntese og reduserte AKI etter hjertekirurgi.82 En annen NAD pluss forløper, nikotinamidmononukleotid (NMN), beskyttet musenyrene mot aldersassosiert AKI-følsomhet ved å gjenopprette SIRT1-aktivitet,60 mens NAM beskyttet mus mot ureteral obstruksjonsrelatert fibrose og reduserte uttrykket av fibrotiske proteiner i TGF-stimulerte celler.137
Mange andre midler har vist seg å påvirke PGC1-aktivitet gjennom mindre klare mekanismer. Salidroside, den aktive komponenten i Rhodiola rosea-planten, og glycyrrhizinsyre, fra lakrisrot førte begge til økt SIRT1 og PGC1 og beskyttet mus mot diabetisk nefropati.138, 139 En annen studie viste at melatonin også kunne stimulere AMPK-aktivitet og PGC1-ekspresjon for å beskytte mus fra diabetisk nyreskade.140 Agonister av 5HT1F serotoninreseptoren ble vist å øke mitokondrielle proteiner, øke PGC1 og akselerere nyregjenoppretting etter IRI.141 Grønn teekstrakter økte også PGC1 og beskyttet mus mot ciklosporin-indusert nyreskade.142
Til tross for de mange tilgjengelige og lovende alternativene for å modulere disse energiveiene for å beskytte mot akutt og kronisk nyresykdom, har ingen behandling kommet videre til klinisk praksis. Mange av de ovennevnte tilnærmingene mangler den nødvendige spesifisiteten for å modulere PGC1. Dessuten er det bare begrensede data tilgjengelig om langtidseffektene av aktivering av PGC1. Nyren er et godt eksempel på denne utfordringen. Renale tubulære celler reagerer godt på PGC1-overekspresjon med akutt beskyttelse mot skade, mens podocytter i samme organ opplever en skadelig hyperproliferasjon som respons på PGC1-overekspresjon. Likevel ser de samme podocyttene som ikke reagerer godt på PGC1-overuttrykk ut til å reagere godt på oppstrøms PCG1-aktivatorer eller agonisme av PPAR. Utfordringene med å målrette PGC1 i nyrene strekker seg også til hensyn til andre organer. For eksempel reduserer hjerte-PGC1-overuttrykk patologisk ombygging av aldrende hjerter i noen studier,143 mens det førte til utvidet kardiomyopati144 og redusert toleranse for hjerteiskemi145 i andre. De langsiktige hjerteeffektene av en systemisk administrert PGC1-aktivator rettet mot nyresykdom kan dermed hindre klinisk utvikling. Disse eksemplene understreker viktigheten av å fortsette å identifisere mekanismer som ligger til grunn for AMPK-Sirtuin-PGC1-aksen.
Konklusjoner
Gjennom rikelige studier er det etablert en klar sammenheng mellom mitokondriell helse og nyreresiliens mot AKI, glomerulær sykdom og fibrose. Nøkkelregulatorer for mitokondriell bassenghelse, nemlig AMPK, sirtuins og PGC1, dukker opp som lovende terapeutiske mål. Hindret som nå må overvinnes er å oversette denne innsikten på en sikker måte fra benken til sengen. For å gjøre det, må det intrikate nettet som forbinder alle disse regulatorene fortsette å vikles av. Kanskje snarere enn å målrette masterregulatorer som AMPK og PGC1, kan sikrere terapier dukke opp fra en økt forståelse av nedstrøms effektorer. Det er også et stort behov for å forstå de organ- og cellespesifikke rollene til disse effektorene ettersom individuelle vev reagerer forskjellig på metabolsk-baserte terapier basert på deres medfødte behov for drivstoff- og energiproduksjon. Samlet sett lover målet om å foreskrive metabolsk rehabilitering som en form for nyreterapi rundt PGC1 og dets regulatorer et enormt løfte.
Energiveier og nye nyremedisiner: SGLT2-hemmere og HIF-stabilisatorer
Selv om de ennå ikke er definitivt knyttet til AMPK-Sirtuin-PGC1-aksen, vil to nye medikamentklasser sannsynligvis påvirke nyremetabolismen på fordelaktige måter. Natrium-glukose cotransporter 2 (SGLT2) hemmere er nå mye brukt til å behandle type 2 diabetes ved å hemme renal glukosereabsorpsjon. SGLT2-hemmere har vist seg å redusere AKI, progresjon til sluttstadium nyresykdom og død.146 I tillegg til forbedret glykemisk kontroll, kan nyrebeskyttelse gis av metabolske endringer i renale tubulære celler. En fersk studie viste at diabetes førte til hyperaktivering av mTOR-kompleks 1, noe som førte til at ATP-produksjonen skiftet fra lipolyse til ketose i proksimale tubuli. SGLT2-hemmere økte ketonkroppsnivåer, noe som forbedret diabetesassosiert reduksjon i nyre-ATP og nefropati hos mus.147 En annen studie brukte bildedannende massespektrometri for å vise at Krebs-syklusmetabolitter unormalt akkumulerte i nyrebarken til diabetiske mus, noe som gjenspeiler økt utnyttelse av denne veien å metabolisere overflødig glukose. SGLT2-hemming konverterte metabolittprofilen tilbake til villtypeforhold der de største fraksjonene av metabolitter var fra glykolyse.148 Til slutt viste data fra nyretubuliceller at både insulin- og glukosereabsorpsjon undertrykte glukoneogenese ved å redusere SIRT1-mediert PGC1 aktivering og SGLT2-hemming opphevet denne effekten.149
Mindre mye brukt for tiden, men fremstår som en kraftig medikamentklasse for å behandle CKD-relatert anemi, hypoksi-induserbar faktor (HIF) prolylhydroksylasehemmere, kalt HIF-stabilisatorer, utøver også metabolske effekter i nyrene. I nyretubulicellekultur og nyrer hos streptozotocinbehandlede rotter reduserte HIF-stabilisatorer Krebs-syklusfluks og økte basalglykolyse.150 Funksjonelt har HIF-stabilisatorer vist seg å redusere albuminuri i diabetiske gnagermodeller og å redusere akkumulering av lipidperoksidasjonsprodukter.150 , 151
Målretting av energiveier til nyretubuliceller kan vise seg å være gunstig for behandling av en rekke nyresykdommer. Fremtidige studier for SGLT2-hemmere og HIF-stabilisatorer kan identifisere nye forbindelser til AMPK-SIRT-PGC-aksen. Uansett, fremveksten av disse to medikamentklassene tyder på løfte om å anvende innsikt fra energimetabolisme til nyrefarmakologi.
Økonomisk støtte:
AJC støttes av NIH grant K12-HD000850. SMPs laboratorium støttes av tilskudd fra National Institutes of Health: R35-HL139424; R01-DK095072; R01-AG027002; og R01-HL125275
For mer informasjon: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
