Tau medierer kognitiv motstandskraft hos pasienter med Alzheimers sykdom ved å aktivere CGAS-IFN Pathway i Microglia

Alzheimers sykdom (AD), den vanligste formen for sent debuterende demens, har en lang asymptomatisk periode der amyloid-beta-plakk og tau-aggregater gradvis avsettes, og til slutt går inn i en symptomatisk periode med kognitiv tilbakegang og andre symptomer. Selv om mekanismen for denne transformasjonen er ukjent, er den i samsvar med endringer i den medfødte immunresponsen, blodårene og metabolismen. Enkeltnukleotidpolymorfismer i medfødte immungener er assosiert med mottakelighet for sporadisk sent-debut AD, noe som tyder på at dårlige medfødte immunresponser bidrar til kognitiv nedgang.

Klikk for å cistanche tubulosa kapsler for Alzheimers sykdom

Antivirale responsveier oppreguleres i AD og regulerer mikrogliale sykdomsresponser, inkludert immunaktivering/suppresjon, og synapsebeskjæring ved aldring og nevrodegenerative sykdommer. Syklisk GMP-AMP-syntetase (cGAS) er en viktig antiviral DNA-sensor som binder dobbelttrådet DNA (dsDNA) og katalyserer dannelsen av syklisk GMP-AMP (cGAMP), og aktiverer dermed stimulatoren til interferon-gener (STING). STING rekrutterer TANK-bindende kinase 1 (TBK1) og fremmer TBK1 autofosforylering for å aktivere type-1 interferon (IFN-I) uttrykk.

Studier har vist at cGAS-STING-veien driver skadelig IFN-I-aktivering ved flere nevrodegenerative sykdommer, inkludert Parkinsons sykdom (PD), amyotrofisk lateral sklerose (ALS) og Huntingtons sykdom (HD). cGAS-STING-aktivering forverrer amyloidpatologi hos 5xFAD-mus. Selv om tau aktiverer cGAS-STING-veien og øker NF-KB-signalering i mikroglia in vitro, er det fortsatt ukjent hvordan cGAS-aktivering disponerer hjernen for tau-assosiert kognitiv nedgang.

24. april 2023 publiserte Li Gans team ved Weill Cornell Medicine (medforfattere som Joe C. Udeochu1, Sadaf Amin og Yige Huang) artikkelen Tau activation of microglial cGAS-IFN reduces MEF2C-mediated cognitive resilience in Nature Neuroscience. I denne studien utforsket forfatterne aktiveringen av cGAS-STING-IFN-signalveien i mikroglia fra mus med P301S tau-patologi og fra humane AD-pasienter.

Ved å bruke atferdsmessige, elektrofysiologiske og enkeltkjernefysiske (sn) RNA-sekvenseringsmetoder, demonstrerer vi at Cgas knockdown er sterkt beskyttende mot effekter assosiert med synaptiske og kognitive underskudd indusert av MEF2C transkripsjonsnettverket, MEF2C er et gen assosiert med kognitiv motstandskraft. Encellet kjernefysisk (sn) RNA-sekvensanalyse av AD-pasienter avslørte også dysregulering av IFN-I-genet i mikroglia og MEF2C-transkripsjonsnettverket i nevroner.

Hvordan aktiveres cGAS-STING-banen i mikroglia? Som en sensor av cytosolisk DNA kan cGAS aktiveres av mitokondriell eller kjernefysisk DNA-lekkasje. Forskerne fant at etter at tau er fagocytert, eksisterer det i mitokondrier og lysosomer, og tau-fibre kan utløse frigjøring av mtDNA til cytoplasma. Ved å utarme mtDNA, dempes den tau-induserte interferonresponsen på en doseavhengig måte med mtDNA-konsentrasjon.

Gjennom Morris vannlabyrint-testen fant forskerne at Cgas-knockout forbedret den romlige lærings- og minneevnen til P301S-mus betydelig. Tau-induserte defekter i hippocampus synaptisk plastisitet er assosiert med hukommelsestap assosiert med tau-patologi. Måling av langsiktig potensering (LTP) indusert av Theta Burst-stimulering (TBS) i hippocampus avslørte sen LTP-mangel hos P301S-mus, som ble reddet av knockout av Cgas-genet. Ved ytterligere måling av PSD-95, en markør for eksitatoriske postsynaptiske terminaler i CA1-regionen av hippocampus, fant forskerne at knockdown av Cgas-genet forbedret tau-patologi-indusert PSD-95-reduksjon i CA1-pyramideneuroner.

Ved å bruke snRNA-seq fant vi at beskyttelsen gitt av cGAS-inaktivering var assosiert med et forbedret transkripsjonelt nettverk av det kognitive resiliensgenet MEF2C. MEF2C er et AD-risikogen, og variasjon innenfor MEF2C-lokuset er assosiert med forskjeller i menneskelig intelligens. I snRNA-seq analyse var MEF2C et av de mest oppregulerte genene i differensielt genuttrykk (DEG) etter Cgas knockdown. Både gass-knockout og den farmakologiske cGAS-hemmeren TDI-6570 induserte MEF2C-målgenekspresjon i tau-mus-nevroner, noe som tyder på at oppregulert MEF2C ligger til grunn for den kognitive beskyttelsesmekanismen.

Blant MEF2C-målgener endret Cgas-knockdown signifikant gennettverk involvert i aksonveiledning, dendrittvekst, synapsevedlikehold, kalsiumsignalering/homeostase og nevronal eksitabilitet i både eksitatoriske og hemmende hippocampale nevroner. Ved å bruke STING-agonisten DMXAA demonstrerte vi at aktivering av STING-IFN-aksen nedregulerer uttrykket av Mef2c og dets målgener i nevroner gjennom interferon-alfa/beta-reseptor 1 (IFNAR1).

Avslutningsvis kobler denne studien hyperaktive cGAS-IFN antivirale responser til redusert MEF2C-relatert kognitiv motstandskraft, og bekrefter at ondartede medfødte immunresponser fører til økt mottakelighet for kognitiv nedgang. Ved sykdom fremmer cGAS-overaktivering mikrogliale IFN-I-responser, reduserer nevronal MEF2C-transkripsjonsaktivitet og fører til tap av kognitiv motstandskraft. cGAS knockdown demper mikrogliale IFN-I-responser og forbedrer nevronale MEF2C-transkripsjonelle nettverk og kognitiv motstandskraft assosiert med tau-patologi. Hemming av cGAS med TDI-6570 forbedret MEF2C-målgener og gjenopprettet synaptisk integritet og minne, og støtter det terapeutiske potensialet ved å målrette cGAS-MEF2C-aksen for å forbedre kognitiv motstandskraft mot AD-relatert demens.

hva er mekanismen til Cistanchesanti-Alzheimers sykdom effekt

Det er noen nye forskning som tyder på at Cistanche kan ha anti-Alzheimers sykdomseffekter gjennom sin evne til å øke hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF), redusere oksidativt stress og fremme nevrobeskyttelse.

En studie publisert i Journal of Ethnopharmacology fant at behandling med Cistanche tubulosa-ekstrakter forbedret hukommelse og kognitiv funksjon hos mus med Alzheimers sykdomslignende symptomer ved å øke nivåene av BDNF i hippocampus, en hjerneregion som er avgjørende for læring og hukommelse. BDNF er et protein som støtter vekst, overlevelse og differensiering av nevroner og er kjent for å avta hos personer med Alzheimers sykdom.

Andre studier har antydet at Cistanche kan beskytte hjernen mot skade fra oksidativt stress ved å fjerne frie radikaler og øke antioksidantforsvaret. Det kan også ha nevrobeskyttende effekter ved å regulere betennelse, hemme apoptose (programmert celledød) og forbedre mitokondriell funksjon.