Den utviklende rollen til diagnostisk genomikk i nyretransplantasjon Ⅱ

Hensyn rundt testingTolkning av resultater

Det er forbehold om genetisk testing som er gjeldendetil testing i påvente av ennyretransplantasjon. Defiførste vurdering er måten genetisk testresultater rapporteres. Et positivt testresultat oppstår når(i) en variant har vært identiskfied som er classified sompatogen eller sannsynlig patogen i henhold tilAmerican College of Medical Genetics variant klassifikationkriterier56 og er innenfor et gen som har en klarevidensbasert forhold til ennyre fenotypeog(ii) antall identiske varianterfied i genetsamsvarer med modusen for arv til tilstanden (dvs. 2varianter på separate alleler for autosomal recessivlidelser) (Figur 2). Hvis pasienten's kliniske fenotypesamsvarer med nyrenes fenotype assosiert medgen hvor det patogene eller sannsynlig patogenevariant har vært identiskfied, tilstanden knyttetmed genet er den sannsynlige diagnosen.Et negativt testresultat betyr ingen rapporterbart genvarianter har vært identiskefiutg. Viktigere, dette gjørikke bety at pasienten's nyresykdom er ikke genetisk, og man bør ikke gi forsikring om at enform for GKD er utelukket hos pasienten. Detteutfallet kan være et resultat av en rekke faktorer.For det første på grunn av begrensninger i testteknologien's evne til å oppdage den sykdomsfremkallende varianten, forfor eksempel introniske eller regulatoriske regionvarianter. Sekund, kan det være et uoppdaget gen eller mekanismeinvolvert inyresykdom. For det tredje den sykdomsfremkallendegenet kan ikke ha blitt analysert pgafeil panelvalg og/eller feilfenotyping. Detteforsterker viktigheten av det innledende og grundigeklinisk vurdering. Ytterligere genetiske undersøkelser,potensielt i forskningssammenheng, må kanskje være detforfulgt, der tilgjengelig, for å identifisere det underliggendeårsaken til GKD.

TOP QUALITY CISTANCHE WITH 25% ECHINACOSIDE FOR KIDNEY

KLIKK HER FOR Å FÅ CISTANCHE FOR NYRENYREtransplantasjonspasienter

En VUS er en variant i et gen hvor det er utilstrekkeligbevis for å klassifisere den som enten patogen, sannsynligvispatogen, sannsynligvis godartet eller godartet (Tabell 1). Dette eret lite informativt resultat for pasienten og kan ikke være dettolket som årsak til pasienten's nyresykdom. En VUS kan være svært mistenkelig hvis pasienten's kliniskfenotype samsvarer mednyre fenotypeassosiertmed genet der en patogen eller sannsynlig patogenvarianten er vanligvis identiskfied og antallvarianter identified i genet samsvarer med modusen tilarv av tilstanden. I denne situasjonen, videreclarifikation kan oppnås avfiførste ny gjennomgangpasienten's klinisk fenotype, noen ganger medikke-genetiske undersøkelser (f.eks. bildediagnostikk, biopsi), mendet må utvises forsiktighet for ikke å overdrive implikasjonen av enVUS i sykdommen. For det andre, clarifikation kan oppnåsmed segregeringsstudier med målrettet testing avVUS hos berørte og upåvirkede familiemedlemmer.For det tredje kan ansatte ved diagnostisk genomikk gjennomgå VUS ibefolkningsdatabaser, som gnomAD eller ClinVar, tilbestemme populasjonsfrekvens i friske kontroller.Til slutt kan personalet ved diagnostisk genomikk utførei silicospådommer for patogenisitet eller ordne funksjonellestudier av varianten i modellsystemer gjennomforskningssamarbeid. I mange tilfeller, disseytterligere trinn kan ikke være sufficient å endrevariant's classifikation, men revurdering av VUShvert 2. til 3. år anbefales med benefit avtilleggskunnskap og verktøy. Det er viktig å merke segat prediktiv testing for en VUS ikke kan tilbys ipotensielle levende-relaterte givere som det ikke kan være confibulkknyttet til sykdommen.

I tillegg er de fleste KF-tilfeller relatert til diabetes, hypertensjon, eller autoimmune tilstander, og det er usannsynligen underliggende monogen årsak være identiskfied i dissesituasjoner. På samme måte mangenyresykdommerer polygene,og så en enkelt patogen genvariant bærer kanskje ikkesamme vekt med hensyn til diagnose, og Mendelianarvemønstre kan ikke gjelde. Nylig, hele genometforeningsstudier har oppdaget tusenvis avgenetiske varianter assosiert med sykdommen, med polygenerisikoscore som samler de individuelle effektene avdisse variantene og korrelerer dem med sykdomsrisiko.Dette er dessverre ikke godt etablert i KF og ennå ikkegå inn i vanlig klinisk praksis.

Prediktiv testing av potensielle relaterte levende givere

Etter at en potensiell nyretransplantasjonsmottaker har gjennomgåttgenetisk testing med en kausativ genvariantidentified, tilsynelatende upåvirkede slektninger som ervurderer nyredonasjonkan tilbys testing forsamme genvariant. Prosessen med å tilby testingfor en familiær genvariant i en tilsynelatende upåvirketindivid kalles prediktiv genetisk testing og målå avklare deresrisiko for nyresykdom,som kan være ensignifikan ikke helse åpenbaring, og potensielt bestemmederes egnethet til å fortsette mednyredonasjon. Mange studier har indikert at prediktiv testingbærer signifikan ikke angst for mange mennesker,57-59 og somslik er det viktig at de gjennomgår skikkelig forhåndstestog rådgivning etter test.

TOP QUALITY CISTANCHE WITH 25% ECHINACOSIDE FOR KIDNEY

TOPP KVALITET CISTANCHE MED 25 % ECHINACOSIDE FOR NYRE

Et positivt prediktivt testresultat betyr atindividet har identitetenfied familiær genvariant, ogselv om den tidligere ble ansett som en potensiell giverkan nå henvises tidlig til overvåking eller startes påterapier som kan endre sykdomsforløpet. I den sammedenne personen har for eksempel ikke lenger mulighetenå donere til deres slektning som kan ha et potensieltnegativ psykologisk innvirkning på dem, mottakeren,og deres forhold.

Et negativt prediktivt testresultat betyr atpasienten bærer ikke den familiære genvarianten og kanvurderes for donasjon. Det bærer også komplekstpsykologiske konsekvenser, med overlevendes skyldfølelse en vanligerfaring hos familiemedlemmer med en negativ testresultat. Dette beskriver situasjonen der en pasienttester negativt for den familiære varianten assosiert med ensykdom i familien, og de føler skyld overfor demsom har testet positivt eller er rammet. Det erbegrenset informasjon om prediktiv testing inyresykdom, men studier utført med pasienter somtestet for Huntington's sykdom avslører at 10% avde som får et negativt prediktivt resultat hardiffikult som takler sin genstatus basert på vurderingerav psykologisk velvære.60

Det er andre ikke-medisinske implikasjoner for prediksjongenetisk testing, slik som innvirkning på evnen tilfå inntekt eller livsforsikring. Det er viktig atpasienter er klar over disse problemene og har mulighetenå ta informerte beslutninger. Derfor prediktivgenetisk testing skal kun utføres medpassende pretest og post-test genetisk rådgivning aven klinisk genetiker eller genetisk rådgiver.

Vanlige GKDerADPKD

ADPKD er den vanligste genetiske tilstanden somresultater i KF. I omtrent 78% av fenotypisketilfeller er det en patogen variant iPKD1gen,med omtrent 15 % som har en patogen variantiPKD2genet.61 DirektePKDgensekvensering har enhøyere kostnader og lengre behandlingstid. Pseudogenerer også problematiske ved genetisk testing av ADPKD asPKD1har 97,7% likhet i sekvens med 6 pseudogener.62 GS er funnet å effiomgå vettigdisse utfordringene,62 med at dette nå avsløres ikliniske sammenhenger.63

TOP QUALITY CISTANCHE WITH 25% ECHINACOSIDE FOR KIDNEY

Genotypen til pasienter med ADPKD er prediktivav det kliniske forløpet. Sammenlignet med pasienter medPKD2, de medPKD1genmutasjoner utvikler seg til KFi gjennomsnitt 20 år tidligere og dør i yngre alder.64 Viktigere, opptil 18 % av berørte individer kanoppleve signifikan ikke intrafamiliær sykdomsvariasjon65 sammenlignet med det som forventes av deres genotype og/eller familiehistorie.

Diagnosen ADPKD krever en aldersspesifikasjonfic renal fenotype og en 50% risiko for arv basertpå en positiv familiehistorie. Foreløpig er ultralydbruktfiførste linje for å vurdere nyrenes fenotype. I altpasienter (beggePKD1ogPKD2), den generelle følsomheten,spesfiby, og nøyaktigheten av ultralyd for diagnose erhenholdsvis 97 %, 100 % og 98 %.66 I familier meda PKD1ellerPKD2mutasjon, det er variabel fremvekstav nyrecyster etter alder 40 år, som utgjør en kliniskdiagnose av ADPKD, selv om det er fenoskopisk og atypisk(ikke-PKD1/PKD2) former for ADPKD kan forvirre dettesammen med en til tider feilaktig forsikring omunntatt ADPKD i yngre aldre basert på entilsynelatende fravær av nyrecyster. Følgelig ergjeldende anbefaling for ultralydbasert eksklusjonav en diagnose av ADPKD hos et individ i risikogruppenmed en berørtfiførstegrads familiemedlem erfravær av nyrecyster ved 40 år eller eldre.66 Mer nylig, diagnostiske kriterier for magnetisk resonansDet er etablert bildediagnostikk for de som er 16 årtil 40 år. Nærværet av>10 nyrecyster hos pasienteri denne aldersgruppen er sufficient for diagnose av ADPKDhos et individ i risikogruppen, med 100 % positiv prediktivverdi og følsomhet.67 Omvendt, totalt<10 nyrecyster i samme pasientpopulasjon kan vurderessufficient for sykdomsekskludering, med en negativ prediktivverdi på 100 % og en spesfiby på 98,3 %.67 Tilpotensielllevende nyredonoreri denne aldersgruppen, amer konservativt kriterium for<5 nyrecyster påmagnetisk resonansavbildning for sykdomsekskludering harblitt foreslått.67 Diagnostiske kriterier er ikke ennåetablert for CT.68

Unnlatelse av å konfirm eller utelukke en diagnose av ADPKDog atypiske former for cystisknyresykdom69,70 harimplikasjoner for både givere og mottakere ikontekst avnyretransplantasjon. Først genetisk testingi mottakeren kan utføres for å konfirm typen

cystisk nyresykdom. I slike situasjoner vil de berørtemottakeren ville gjennomgå genetisk testing av typiske ogatypiske ADPKD-gener, og hvis en mutasjon blir funnet, daen relatert giver vil gjennomgå målrettet testing foridentified kausativ familiær variant. Hvis den varianten er detidentified, ville den potensielle giveren bli ekskludert frafortsetter tilnyredonasjon.71 Den primære applikasjonenav genetisk testing for ADPKD i risikoutsatte mentilsynelatende upåvirkede slektninger anbefales ikkemed mindre en etablert sykdomsfremkallende variant hartidligere vært identiskfied i et berørt familiemedlem. Det anbefales at hvis det ikke er andre passendegiveralternativer, relaterte givere over 40 årår gjennomgår nyre-ultralyd, og de mellom 18og 40 år gjennomgår magnetisk resonans imaldringsscreening, og hvis cystisk nyresykdom ikke er i standå være konfide potensielle giverne er helt utelukketscreenet for en identitetfied familiær ADPKD-årsakvariant for å finne ut om de er kvalifisert til å donere.

TOP QUALITY CISTANCHE WITH 25% ECHINACOSIDE FOR KIDNEY

SRNS

SRNS står for 15 % av tilfeller av nefrotisk barndomsyndrom og 40 % av voksne tilfeller av nefrotisksyndrom.72 I løpet av de siste 20 årene,>39 gener har værtidentified som involvert i patogenesen av SRNS,73 med både autosomal dominant og recessiv arvmønstre. Videre presenterer 85 % av SRNSklinisk før 3 måneders alder og 66 % av tilfellenepresentere før 1 års alder kan forklares medbialleliske/recessive mutasjoner i 1 av de følgende 4gener:NPHS1, NPHS2, LAMM2, ellerWT1. 74 Annenstudier har vedrflviste den høye forekomsten av monogenetiske årsaker til SRNS,75-77 med 29,5 % av allekommer i en verdensomspennende gruppe pasienter som forhåndssendtemed SRNS før alder 25 år har enidentifimulig mutasjon.78 Det anbefales at desom har presentert seg med SRNS eller fenotyperforenlig med en slik diagnose, spesielt vedyngre debutalder, tilbys genetisk testing førnyretransplantasjon.

Familiær hematuri og COL4A-relatert nefropati

Benign familiær hematuri, nå oftest kjent somtynn basalmembransykdom, er preget avtilstedeværelsen av tilbakevendende og/eller vedvarende mikrohematuri, ofte men ikke utelukkendefiførst oppdageti barne- eller ungdomsårene. Diagnosen på dettetilstanden har vært best tradisjonelt defined av hanstopatologi som avslører en uttynnet glomerulær kjellermembran på elektronmikroskopi undersøkelse av ennyrebiopsi.Klinisk antas det også som en diagnoseved tilstedeværelsen av isolerte tilbakevendende eller vedvarendemikrohematuri uten annen patologi i nedre urinveiereller signifikan ikke proteinuri. Begge tynn kjellermembransykdom og Alport syndrom utvikles som enresultat av patogene varianter iCOL4A3, COL4A4, ogCOL4A5gener. De fleste tilfeller (85%) av Alports syndromer arvet i et X-bundet mønster og er som enresultatet avCOL4A5genvarianter.79 Det autosomaledominante og autosomale recessive tilfeller skyldesmonoalleliske eller biallelle mutasjoner iCOL4A3ogCOL4A4, henholdsvis.79 Når det gjelder X-linked Alportsyndrom, den tidligere troen på at kvinner er fleremildt påvirket enn menn blir passendeutfordret, og det er en bredde og utvidelsefenotypespektrum hos berørte kvinner, som inkludererKF.80

Genetisk testing for en potensiell transplantasjonsmottakermed familiær hematuri bør vurderes hvis deter ekstrarenale manifestasjoner som gjør en diagnose avAlport syndrom mer sannsynlig. Dette vil være nyttig forden berørte mottakeren i konfirming diagnosen ogfor potensielle risikorelaterte familiemedlemmer å identifiserepassendepotensielle nyredonorer. Slik testing kan ogsåsikre tidlig innsats og oppfølging for beggenyreog andre organinvolvering. Vi vil anbefalegenetisk testing for evtpotensiell nyretransplanterte mottakeremed diagnosen tynn kjellermembransykdom eller Alport syndrom og kaskadetesting for enhver relatert donor som anses å være i faresonen forden familiære genvarianten for å bestemme diagnostisk klarhetog giveregnethet. I tillegg, i enkelte deler avverden, slik som Fransk Polynesia, befolkningenprevalens av Alports syndrom har blitt notert å værehøyere enn antatt. Genetiske og kliniske studierhar gitt en forståelse av grunnlaget for dette,81 og slik informasjon er viktig å vurdere som en del avbåde mottaker- og givervurdering innen ennyretransplantasjonsetting, spesielt i en globalisertsamfunnet.

Fabrys sykdom

Fabrys sykdom, en X-koblet lysosomal lagringsforstyrrelse,er forårsaket av defiinnholdet av alfa-galaktosidase Aenzym og den progressive intracellulære akkumuleringenav globotriaosylceramid. Den har multisystemiske manifestasjonerinkludert hypertrofisk kardiomyopati,dysrhythmias, valvular insufficiency, nyresykdom,gastrointestinal dysmotilitet, hypohidrose, acroparastesier og cerebrovaskulære ulykker. FabryenRegister har avslørt at KF forekommer hos 14 % av menneneog 2 % av kvinnene med tilstanden, med en medianalder for oppstart av nyreerstatningsterapi38 år i begge grupper.82

De med den kliniske fenotypen gjennomgår vanligvistesting av alfa-galaktosidase A-nivåer som enfiførste linjediagnostisk test, med deficiency being definitiv idiagnosen hemizygote menn. Enzymnivåer kanikke være like pålitelig i å diagnostisere heterozygote kvinner.

Dette er hovedsakelig drevet av tilfeldig X-inaktivering og ergrunnen til at mange kvinner krever genotyping for å konkluderefirmdiagnosen.83 Andre nye ikke-genetiske tester, for eksempelsom Lyso-GB3-testing, kan også hjelpe blant mistenktekvinnelige tilfeller og under omstendigheter med diagnostisk usikkerhet. Vi anbefaler genetisk testing hos begge mennog kvinner som har en uklar etiologi avnyresykdomog har funksjoner angående Fabrys sykdomfør transplantasjon.