Vekstfaktorene: Potensielle biomarkører og terapeutiske mål ved nyresykdommer

Nøkkelord Vekstfaktorer ·Kronisk nyre sykdom· Akutt nyreskade · Kliniske studier

Abstrakt bakgrunn:Nyresykdommerer et utbredt helseproblem over hele verden. Selv om det er gjort betydelige fremskritt i å forstå patofysiologien tilnyresykdom, for tiden er det ingen tilfredsstillende klinisk behandling tilgjengelig for å forebygge eller behandle nyresykdom. Derfor, strategier for å etablere tidlig diagnose,identifisere nøkkelmolekylene, ogutvikle nye terapeutiske midlerintervensjoner for å bremse progresjonen avnyresykdommerog redusere dereskomplikasjoner oppmuntres. 

Sammendrag: Vekstfaktorene spiller en avgjørende rolle i utviklingen av nyresykdommer. De endrede nivåene av vekstfaktorer oppdages vanligvis i sirkulasjon og urin i sykdomsforløpet. En voksende mengde studier har antydet at vekstfaktorer, reseptorer og relaterte regulatorer er lovende biomarkører for diagnose og/eller prognose og potensielle terapeutiske mål for behandling av nyresykdommer. I denne gjennomgangen oppsummerer vi nylige fremskritt i potensielle anvendelser av vekstfaktorer for diagnostiske biomarkører og terapeutiske mål ved nyresykdommer og fremhever deres ytelse i kliniske studier.

Nøkkelmeldinger: De fleste diagnostiske og terapeutiske strategier rettet mot vekstfaktorer er fortsatt langt fra klinisk implementering. En bedre forståelse av vekstfaktorregulert patofysiologi og utviklingen av nye intervensjonstilnærminger forventes å lette den kliniske oversettelsen av vekstfaktorbasert diagnose og terapi av nyresykdommer.

KLIKK HER FOR Å FÅ TOPP-KVALITET CISTANCHE FOR NYREHELSE

Introduksjon

Nyresykdommer, inkludert akutt nyreskade (AKI) og kronisk nyresykdom (CKD), har blitt et globalt folkehelseproblem forbundet med høy sykelighet, dødelighet og helsekostnader. AKI er definert av en rask økning i serumkreatinin, en reduksjon i urinproduksjon eller begge deler. Nyreiskemi/reperfusjonsskade (IRI), infeksjoner, sjokk, sepsis og medikamenter er de viktigste risikofaktorene for utvikling av AKI og påfølgende CKD. Selv om det er gjort betydelige fremskritt i å forstå patofysiologien til nyresykdom, er de molekylære mekanismene som bidrar til nyreskade stort sett uklare. I mellomtiden er det for tiden ingen tilfredsstillende klinisk behandling tilgjengelig for å forebygge eller behandle nyresykdom på grunn av dårlig terapeutisk effekt og systemiske bivirkninger. Derfor oppmuntres strategier for å etablere en tidlig diagnose, identifisere nøkkelmolekylene og utvikle nye terapeutiske intervensjoner for å bremse utviklingen av nyresykdommer og redusere deres komplikasjoner.

Vekstfaktorene er en undergruppe av cytokiner som stimulerer veksten av spesifikt vev [1]. Utskilte vekstfaktorer binder seg til spesifikke celleoverflatevekstfaktorreseptorer for å stimulere, eller i noen tilfeller, hemme celleproliferasjons- og differensieringsprosesser, og spiller viktige roller i inflammatoriske responser og vevsreparasjon. Vekstfaktorene deltar ikke bare i utviklingen av sykdommer, men brukes også til behandling av sykdommer som de hematopoietiske vekstfaktorene (HGF), og erytropoietin har blitt brukt for anemi [2].

Rollen til nyreproduserte vekstfaktorer har blitt mye undersøkt for å opprettholde nyrefysiologiske funksjoner og i patogenesen av nyresykdommer (fig. 1). Potensialet til vekstfaktorer, reseptorer og relaterte regulatorer som diagnostiske markører og terapeutiske mål for nyresykdommer har tiltrukket seg omfattende oppmerksomhet i flere tiår og pågår fortsatt [3]. Derfor fokuserer den nåværende gjennomgangen hovedsakelig på å oppsummere nylige funn av nyreproduserte vekstfaktorer for deres anvendelsespotensiale som biomarkører for å forutsi nyresykdommer og evaluere gjeldende vekstfaktormålrettet terapi eller diagnose i kliniske studier.

Transforming Growth Factor Beta (TGF-) Superfamilie

Den transformerende vekstfaktor beta (TGF-)-superfamilien består av mer enn 30 medlemmer inkludert TGF-, benmorfogenetiske proteiner (BMP), vekst- og differensieringsfaktorer (GDF), aktiviner (ACT), inhibiner (INH), glia-avledede nevrotrofiske faktorer. (GDNFs), Müllerian inhibiting substans (MIS), venstre-høyre determinasjonsfaktor (Lefty) og nodal vekstdifferensieringsfaktor (Nodal). Selv om TGF- er allment akseptert som en nøkkelmediator for nyrefibrose, har kliniske studier av anti-TGF-antistoffer fresolimumab og LY2382770 ved fokal segmentell glomerulosklerose (FSGS) og diabetisk nyresykdom (DKD) mislyktes i fase 2-studier på grunn av mangel på gunstig effekt på nyreskade [4, 5]. I tillegg til de profibrotiske handlingene, spiller TGF- også flere fysiologiske roller som celleproliferasjon, apoptose, differensiering, autofagi og immunresponser [6]. Svikt i kliniske studier av TGF-blokkering kan relateres til mulige bivirkninger, som autoimmunitet, hyperinflammasjon og økt tumorigenese [7]. I denne gjennomgangen oppsummerer vi nylige fremskritt som fremhever rollen til andre medlemmer av TGF-superfamilien i nyresykdommer.

Benmorfogenetiske proteiner Benmorfogenetiske proteiner (BMPs), medlemmer av TGF-superfamilien, spiller viktige roller i flere nøkkeltrinn i embryonal utvikling, og etter fødselen i patofysiologien til flere sykdommer, inkludert ulike nyresykdommer. Blant BMP-er regnes BMP7 som en potent antagonist til TGF- 1 og det mest fremtredende medlemmet involvert i nyreutvikling og sykdom. BMP7 har tiltrukket seg mye oppmerksomhet på grunn av sin beskyttende rolle i AKI og CKD [3, 8]. Nyre-BMP7 reduseres ved forskjellige patologiske tilstander som nyre-IRI, tubulointerstitiell fibrose, DKD og hypertensiv nefrosklerose og øker igjen under den regenerative fasen [9, 10]. Viktigere er at data fra studiekohortene ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) har vist den negative assosiasjonen mellom sirkulerende BMP7 og nyreutfall hos pasienter med type 2 diabetes (T2D) og videre identifisert BMP7 som en nyttig biomarkør forforutsi progressiv nyresykdom [11].

De gunstige effektene av BMP7 inyresykdommerhar blitt grundig studert. Administrering av rekombinant eller transgen overekspresjon av BMP7 forbedrer nyreskade ved AKI, obstruktive og diabetiske skader og lupusnefritt i dyremodeller via undertrykkelse av betennelse, apoptose, epitel-til-mesenkymal overgang og reversering av fibrose [3, 10, 12]. For tiden er peptidbaserte agonister for BMP7-signalering utviklet [12]. THR-123 og THR-184, produsert av Thrasos Therapeutics, er agonister av den aktivinlignende kinase-3-reseptoren (ALK3), den viktigste BMP7-reseptoren i tubulære epitelceller (TEC) [12] . THR-184 har blitt testet i en fase 2 klinisk studie for forebygging av hjertekirurgi-assosiert AKI (fig. 2) [13, 14]. Selv om Thrasos Therapeutics uttalte at det var en reduksjon i omfanget av AKI innen 7 dager etter operasjonen hos pasienter med CKD behandlet med den høyeste dosen av THR-184 [15], viste resultatene fra denne studien at THR{{ 25}} ved en rekke doser klarte ikke å redusere forekomsten, alvorlighetsgraden eller varigheten av AKI etter hjertekirurgi hos høyrisikopasienter [16].

Vekstdifferensieringsfaktorer

Vekstdifferensieringsfaktorer(GDF) er en underfamilie av vekstfaktorer som tilhører TGF-superfamilien. Blant dem er GDF15 assosiert med flere sykdommer, som kreft, kardiovaskulær sykdom, metabolsk sykdom og nyresykdom [17]. I prekliniske studier av nyreskade er nyre-GDF15-ekspresjonen økt og ser ut til å spille en beskyttende rolle [18]. GDF15--mangelfulle diabetiske mus viser glykosuri, polyuri, mer alvorlig fibrose og betydelig mer tubulær skade, men ingen forskjeller i glomerulær skade [19]. I den unilaterale ureteral obstruksjon (UUO) musemodellen viser rekombinant GDF15-behandling en gunstig rolle ved å redusere nyrefibrose og fibroblastaktivering [20]. I tillegg forverrer mangel på GDF15 akutt tubulær skade og forsterker inflammatoriske responser hos mus med nyre-IRI [21]. En fersk studie støtter at GDF15 induseres på en kompenserende måte under AKI og CKD, noe som er utilstrekkelig til å forhindre nyreskade fullt ut, men ytterligere økninger i GDF15 er nefroprotektive [22].

I kliniske studier er nivåene av serum GDF15 positivt korrelert med risikoen for AKI hos pasienter som gjennomgår hjerte-bypass-operasjoner eller perkutane koronare intervensjoner [18]. I en prospektiv case-kontroll studie er GDF15 identifisert som en klinisk verdifull markør for å forutsi overgang i albuminuristadiet hos både T2D og ikke-diabetiske hypertensjonspasienter [23]. I en multippel regresjonsanalyse av T2D-pasienter med DKD er GDF15 en uavhengig prediktor for nyrehendelser, men ikke for kardiovaskulære hendelser [24]. Hos type 1-diabetespasienter med DKD er høyere plasma GDF15 en prediktor for alle årsaker og kardiovaskulær dødelighet og er assosiert med en rask nedgang i nyrefunksjonen [25]. I tillegg urin GDF15 nivåer hos pasienter med CKD eller T2D medredusert glomerulær filtrasjonshastighet(GFR) er økt og assosiert med tubulær nyreskade og dødelighet [18, 26]. Samlet indikerer disse funnene at GDF15 kan være en potensiell kandidat for behandling av nyresykdommer.

Inhibiner og aktiviner

Inhibiner og aktiviner ble opprinnelig identifisert basert på deres evne til å hemme og stimulere henholdsvis hypofysefollikkelstimulerende hormon (FSH). Inhibiner er heterodimerer som består av underenhet og enten en A-underenhet (A, inhibin A) eller en B-underenhet (B, inhibin B), mens aktiviner er homo- eller heterodimerer av A- og B-underenhetene (AA, activin A; BB aktivin B og AB, aktivin AB). Blant inhibiner og aktiviner er aktivin A og B rapportert å være involvert i den patofysiologiske mekanismen til ulike nyresykdommer [27].

Aktivin A utskilles og initierer relaterte signalveier ved å binde seg til en type 2-reseptor, ActRIIA eller Ac tRIIB [28]. Aktivin A påvirker nyreceller, som nyreinterstitielle fibroblaster, og tubulære og mesangiale celler og fremmer fibrose direkte eller gjennom medierende TGF- 1-re spons [29, 30]. Ekspresjonen av nyreaktivin A er oppregulert i kortikale og medullære tubulære celler, eller interstitielle fibroblaster i rotte UUO-modell [29, 31]. Hos rotter med anti-Thy1 glomerulonefritt er activin A overekspresjon knyttet til fibrose [32]. Økt sirkulerende og renal aktivin A er også observert spesielt 5/6 nefrektomi ldlr knockout mus matet med en høyfett diett og Alport (Col4a5 mangelfull) mus [33, 34]. Både tubulære epitel- og glomerulære celler-lokalisert aktivin A er oppregulert hos diabetiske mus og mennesker med DKD [30, 35, 36]. Interessant nok er uttrykket av follistatin, en endogen negativ regulator av aktiviner, nedregulert i nyrene under diabetiske forhold [36].

Nylig har aktivin B blitt identifisert for å spille en viktig rolle i patogenesen av CKD [37]. Det er funnet at aktivin B hovedsakelig induseres i TEC-er fra forskjellige musemodeller av nyrefibrose inkludert UUO, renal IRI og DKD, noe som er ytterligere bekreftet i nyrene fra pasienter med CKD. Mekanismestudien indikerer at induksjonen av aktivin B i skade-TEC er mediert av transkripsjonsfaktor Sox9. Deretter bidrar TECs-avledet aktivin B til nyrefibrose ved å aktivere de interstitielle fibroblastene gjennom aktivin B/Smad-signalering [37].

Epidermale vekstfaktorer

Prekliniske studier har vist atepidermal vekstfaktorreseptor(EGFR) er et potensielt terapeutisk mål for nyresykdommer. Sletting av EGFR i proksimale tubuli svekker regenereringen av TEC hos mus utsatt for nyre-IRI [38]. De mest fremtredende ligandene til EGFR er epidermal vekstfaktor (EGF), heparinbindende EGF-lignende vekstfaktor (HB-EGF) og TGF-. Blant dem er EGF den mest studerte og har høyest affinitet for EGFR. EGF er sterkt uttrykt i voksne nyrer og fungerer som et pro-proliferativt protein som medierer nyretubulær celledifferensiering, reparasjon og regenerering [39]. Redusert urin-EGF er funnet hos pasienter med en rekke nyresykdommer inkludert AKI, DKD, IgA nefropati og ureteropelvic junction obstruksjon [40]. I følge nyere studier er lavere EGF og høyere urinmonocytt kjemoattraktant protein-1 (MCP-1) assosiert med alvorligereinterstitiell fibroseogtubulær atrofi[39, 41]. Både lavere urin-EGF og høyere MCP-1 er signifikant assosiert med større progresjon av DKD [42, 43], og et lavere EGF/MCP-1-forhold forutsier nedsatt nyrefunksjon ved ulike glomerulære sykdommer [41, 44 ]. Videre er urin-EGF og MCP-1 uavhengig assosiert med CKD-utfall etter hjertekirurgi [45]. Det er viktig at lavere EGF i urin er assosiert med økt risiko for raskt GFR-tap og CKD i den generelle befolkningen [46]. Til sammen kan urin-EGF tjene som en bredt anvendelig biomarkør som representerer den rørformede komponenten i det nåværende glomerulus-sentriske kliniske risikovurderingssystemet [46].

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportøren i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Butikk:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop