Tarmmikrobiomet i Alzheimers sykdom: Hva vi vet og hva som gjenstår å bli utforsket
Nov 24, 2023
Abstract
Alzheimers sykdom (AD), den vanligste årsaken til demens, resulterer i en vedvarende nedgang i kognisjon. Det finnes i dag få effektive sykdomsmodifiserende terapier for AD, men innsikt i mekanismene som medierer sykdomsutbruddet og progresjonen kan føre til nye, effektive terapeutiske strategier. Amyloid beta-oligomerer og plakk, tau-aggregater og nevroinflammasjon spiller en kritisk rolle i nevrodegenerasjon og påvirker klinisk AD-progresjon. Oppstrømsmodulatorene av disse patologiske funksjonene er ikke fullstendig avklart, men nyere bevis indikerer at tarmmikrobiomet (GMB) kan ha en innflytelse på disse funksjonene og derfor kan påvirke AD-progresjon hos menneskelige pasienter. I denne gjennomgangen oppsummerer vi studier som har identifisert endringer i GMB som korrelerer med patofysiologi hos AD-pasienter og AD-musemodeller. I tillegg diskuterer vi funn med GMB-manipulasjoner i AD-modeller og potensielle GMB-målrettede terapier for AD. Til slutt diskuterer vi kosthold, søvn og trening som potensielle modifikatorer av forholdet mellom GMB og AD og konkluderer med fremtidige retninger og anbefalinger for videre studier av dette emnet.
Ørkenlevende cistanche-Anti Alzheimers sykdom
Nøkkelord
Tarmmikrobiom, Amyloid, Tau, Nevroinflammasjon, Perifer immunitet, Menneske, Mus, Terapeutics, Diett, Søvn, Trening
Bakgrunn
Alzheimers sykdom (AD) er en nevrodegenerativ lidelse som er den vanligste årsaken til demens og har for tiden få klinisk effektive sykdomsmodifiserende behandlinger [1]. For å utvikle sykdomsmodifiserende terapier er det viktig å bedre forstå mekanismene for sykdomsinitiering og -progresjon. De patologiske kjennetegnene ved AD inkluderer senile plakk sammensatt av amyloid beta (A) peptider, nevrofibrillære floker sammensatt av hyperfosforylerte former av det mikrotubuli-assosierte tau-proteinet, og nevroinflammasjon som fører til nevrodegenerasjon [1]. Nevroinflammasjon har vært knyttet til utvikling og progresjon av disse sykdomspatologiene. Tarmmikrobiomet (GMB) består av billioner av bakterier, archaea, protozoer, virus og sopp og har vist seg å potensielt regulere nevroinflammasjon i en rekke nevrologiske tilstander, inkludert multippel sklerose [2], Parkinsons sykdom [3, 4] , og AD [5–8].
GMB-mediert regulering av nevroinflammasjon kan skje gjennom direkte eller indirekte mekanismer (fig. 1). Endringer i GMB kan endre mikrobiell-avledede metabolitter og perifer immunitet, som deretter potensielt kan endre CNS-immunrespons i sammenheng med nevrologisk sykdom (fig. 1) [9]. Mens nyere studier tyder på at AD-pasienter har en endret GMB sammenlignet med de uten AD [10, 11], og manipulasjoner av GMB i musemodeller av AD kan endre patologi og nevroinflammasjon [5–8, 12–14], de nøyaktige mekanismene ved hvilke GMB påvirker AD gjenstår å belyse. I denne oversikten oppsummerer vi studier i AD-pasienter og musemodeller av A-amyloidose som impliserer GMB i AD-patogenesen (fig. 1). Videre fremhever vi potensielle formidlere av forholdet mellom GMB og AD som trenger ytterligere studier. Vi diskuterer også mikrobiommedierte terapeutiske strategier for AD som kan endre sykdomsprogresjon. Til slutt diskuterer vi fremtiden til GMB-forskning på AD-feltet og viktige verktøy som vil være nødvendig for å gjøre fremskritt mot målet om å avklare rollene til GMB i AD.
Fordeler med cistanche tubulosa-Anti Alzheimers sykdom
Menneskelige bevis på GMB-endringer i AD
To innledende studier i 2017 viste at amyloid-positive individer/AD-pasienter har en endret GMB-sammensetning sammenlignet med individer uten amyloid/AD. Cattaneo og kolleger (N=83 totalt, 40 amyloider positive med kognitiv svikt, 33 amyloidnegative med kognitiv svikt, 10 amyloidnegative uten kognitiv svikt) målte plasmanivåer av RNA-er som koder for utvalgte cytokiner og avføringsoverflod av spesielle GMB-taxa (Escherichia) /Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Eubacterium rectale, Eubacterium hallii, Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides fragilis) ved bruk av qPCR-tilnærminger (tabell 1) [10]. Disse undersøkelsene viste en økning i mRNA som koder for pro-inflammatoriske cytokiner IL6, CXCL2, NLRP3 og IL1 og en reduksjon i mRNA som koder for anti-inflammatorisk cytokin IL-10 hos amyloid-positive pasienter sammenlignet med amyloid-negative individer. Det ble observert en positiv korrelasjon mellom de pro-inflammatoriske cytokinene og Escherichia/Shigella (som tidligere har vært assosiert med et pro-inflammatorisk takson) og en negativ korrelasjon med Eubacterium rectale (som tidligere har vært assosiert med et anti-inflammatorisk takson). Videre utførte Vogt og kolleger (N=50 totalt, 25 e.Kr., 25 friske kontroller), objektiv 16 s ribosomal RNA-amplikonsekvensering på DNA isolert fra fekalt materiale fra AD-pasienter med demens og kontrollpersoner med sunn alder og kjønn. (HC) (tabell 1) [11]. Her ble det observert en reduksjon i GMB bakteriediversitet hos AD-pasienter, samt en reduksjon i Firmicutes og Bifidobacterium og økte nivåer av Bacteroidetes sammenlignet med HC. Siden disse innledende studiene har to andre studier fra grupper i Kina også funnet endringer i GMB-sammensetningen mellom AD-pasienter og HC [15, 16]. Zhuang et al. (N=86, 43 AD, 43 friske kontroller) fant en reduksjon i Bacteroidetes og en økning i Actinobacteria hos AD-pasienter sammenlignet med HC (tabell 1) [15]. Liu et al. (N=97 totalt, 33 AD, 32 MCI, 32 friske kontroller) fant en reduksjon i Firmicutes og en økning i Proteobacteria hos AD-pasienter sammenlignet med kontroller (tabell 1) [16]. Samlet tyder resultatene fra disse studiene på at GMB-sammensetningen er endret hos AD-pasienter og at GMB-endringer kan ha innflytelse på progresjonen av AD. Imidlertid er disse studiene fullstendig korrelative og resultater fra humane AD-mikrobiommedierte terapeutiske kliniske studier vil være nødvendig for å vurdere om endringene i GMB direkte påvirker AD-patogenesen. I tillegg ser det ut til å være liten konsensus mellom de spesielle bakteriefilene som er endret hos AD-pasienter i disse studiene. Dessuten er pasientene og kontrollene i de publiserte studiene ganske små (<50 participants/group) and several confounding factors might influence patient GMB composition including geographical location, diet, and environmental exposures. To resolve these confounding issues, we propose that it will be critical to carry out a large, international study that assesses GMB composition between age and sex-matched AD patients (preferably divided by MCI/AD stage) and HCs. It will also be important that stool collection protocols are standardized, and stool consistency is accounted for as this can alter GMB composition results [17].
Bevis på GMB-endringer i AD-musemodeller og effekter av GMB-manipulasjoner på patologi
Endringer i AD mus GMB
I samsvar med endringer i GMB-sammensetningen observert hos AD-pasienter, har forskjeller i GMB også blitt observert i AD-musemodeller, inkludert 5XFAD [18, 19], APPSwe/PSEN1dE9 (APP/PS1) [20–23] og APPSwe/PSEN1L166P (APPPS1-21) [14] modeller sammenlignet med villtypemus (tabell 2). Brandscheid et al. (2017) rapporterte en økning i Firmicutes og en nedgang i Bacteroidetes phyla ved 9 uker hos 5XFAD-mus sammenlignet med villtypemus (tabell 2) [18]. Tvert imot, Chen et al. (2020) rapporterte en nedgang i Firmicutes og en økning i Bacteroidetes phyla etter 3 måneder hos 5XFAD-mus sammenlignet med villtypemus (tabell 2). Etter 6 måneder var det en markant økning i Bacteroidetes, Proteobacteria og Deferribacteres [19]. I tillegg ble en reduksjon i alfa-diversitet observert [19]. Shen et al. (2017) profilerer GMB i 3, 6 og 8-måneder gamle APP/PS1-mus. Aldersavhengige endringer i GMB som grovt sett korrelerte med amyloidpatologi ble observert: en økning i Odoribacter- og Helicobacter-slekter og reduksjoner i Prevotella-arter (tabell 2). Videre ble det også observert en aldersavhengig reduksjon i GMB-mangfold [20]. Chen et al. (2020) vurderte GMB-profilene i 1, 2, 3, 6 og 9-måned gamle APP/PS1-mus (tabell 2). GMB-endringer i APP/PS1-mus ble observert så tidlig som 1 måned og økte over tid. Her ble det observert betydelige økninger i Escherichia-Shigella, Desulfovibrio, Akkermansia og Blautia i APP/PS1-mus over tid [21]. I Zhang et al. (2017), ble det funnet at Verrucomicrobia og Proteobacteria økte hos 8- til 12-måneder gamle APP/PS1-mus (tabell 2). Imidlertid ble Ruminococcus og Butyricicoccus signifikant redusert hos 8–12-måneder gamle APP/PS1-mus sammenlignet med villtypemus. Interessant nok ble flere kortkjedede fettsyrer (SCFA) redusert i avføringen og hjernen til APP/PS1-mus sammenlignet med villtypemus [22]. Cuervo-Zanata et al. (2021) rapporterte kjønnsspesifikke endringer i APP/PS1-mus sammenlignet med villtypemus. Overraskende nok hadde APP/PS1-hannmus større endringer i deres GMB-profiler sammenlignet med hunner [23]. Harach et al. (2017) rapporterte signifikante økninger i Bacteroidetes og Tenericutes og en reduksjon i Firmicutes, Verrucomicrobia og Proteobacteria etter 8 måneder hos APPPS1-21-mus sammenlignet med villtypemus [14]. Totalt sett indikerer disse studiene at det er sannsynlige alders- og kjønnsavhengige endringer i GMB-sammensetning og mangfold mellom musemodeller av A-amyloidose og deres villtype-motstykker. Selv om det er av interesse, er det et iboende forbehold ved å prøve å fastslå viktigheten av spesifikke bakteriearter og endringer i sammensetningen fordi dyremodellene og villtype-motpartene som er plassert i forskjellige museanlegg, gitt forskjellige dietter og har ulik genetisk bakgrunn vil har helt sikkert forskjellige GBM-er i respektive musekolonier.
Fig. 1 (Se forklaring på forrige side.)
Tabell 1 Bakterier endret seg hos humane AD-pasienter sammenlignet med kontroller
Tabell 2 Bakterier endret seg i AD-musemodeller sammenlignet med kontroller
Amyloidose
I tillegg til en vurdering av GMB-sammensetning mellom AD-musemodeller og villtypemus, har flere studier endret GMB i AD-musemodeller, først og fremst ved å bruke antibiotika (abx) eller huse mus i bakteriefrie miljøer der musene er blottet for mikrober og utvikler derfor ikke en GMB. Abx har blitt vist i flere AD-musemodeller for å endre GMB-sammensetningen, inkludert APP/PS1 [5, 6], APPPS1-21 [7, 8, 24], 5XFAD [12, 25, 26] og APPNL −G−F [27] modeller. For eksempel, Minter et al. (2016) [5] eksponerte mus mellom P14-P21 med en høy dose bredspektret abx-cocktail og observerte en endring i GBM-sammensetning med en markert økning i Akkermansia og Lachnospiracea ved 6 måneders alder sammenlignet med vehikelbehandlet kontroller. Viktigere er at Abx-mediert endring i GMB-sammensetning krever en abx-cocktail, da individuelle abx ikke er effektive til å endre verken GMB-sammensetning eller amyloidose [24]. Dessuten krysser ikke abxen som brukes i cocktailen blod-hjerne-barrieren, noe som indikerer at effektene på A-amyloidose er mediert av GMB i stedet for av direkte effekter i hjernen [5–8, 12, 19, 24]. I tillegg har tre studier utledet APPPS1-21 [13, 14] og 5XFAD mus [12] i bakteriefrie omgivelser, der musene er blottet for GMB, og sammenlignet dem med konvensjonelt oppdratt dyr som har en intakt GMB. GMB-perturbasjonsstudier i AD-modeller har funnet at manipulering av GMB med abx resulterer i en reduksjon av A-avsetning uavhengig av modellen [5–8, 12, 19, 24, 25, 27]. Denne reduksjonen i A-avsetning (og uløselige A-nivåer) har blitt validert ved bruk av kvantitativ immunhistokjemi, western blotting, enzym-koblet immunosorbent-analyse (ELISA) og Meso scale discovery (MSD)-analyser. Det er viktig at denne reduksjonen i amyloidavsetning er kjønnsspesifikk og forekommer bare hos menn i APPPS1- 21- og APP/PS1-musemodellene [7, 8]. Det er flere mulige årsaker til disse kjønnsspesifikke utfallene som trenger ytterligere undersøkelser. For eksempel kan forskjeller i GMB-hormoninteraksjoner [28, 29] så vel som forskjeller i immunrespons mellom kjønn [30] være ansvarlige. Det er viktig at det er rapportert at administrering av fekale materietransplantasjoner (FMT) fra ikke-abx-behandlede amyloidmodellmus til behandlede amyloidmodellmus gjenoppretter deres GMB- og A-patologi, noe som viser at GMB-forstyrrelser faktisk forårsaker endringer i amyloidose i motsetning til ikke- spesifikke abx-effekter på amyloidose [7, 8]. Den seks-medierte reduksjonen i amyloid er i samsvar med endringer observert i bakteriefrie mus [12–14]. Bakteriefrie mus har også en sterk reduksjon i amyloid beta-patologi, men overraskende er denne effekten ikke kjønnsspesifikk [12–14]. Mekanismen som abx-behandling reduserer. En patologi hos menn, men ikke kvinner, i motsetning til lik reduksjon av amyloid hos GF-mus, er ikke kjent. Nyere bevis tyder imidlertid på at immunsystemet og mikroglia hos GF-mus er i en svært umoden tilstand og at forskjeller i biologien til mikroglia hos hanner og kvinner oppdratt i SPF vs GF-tilstander vil være svært forskjellige. I denne forbindelse har Tion et al. (2018) [31] har rapportert at mikrobiotaen påvirker prenatal og voksen mikroglia på en kjønnsspesifikk måte. Understøtter disse funnene, Gunekaya et al. (2018) [32] rapporterte at det er transkripsjonelle og translasjonsforskjeller i mikroglia i hjernen til hann- og hunndyr. Et viktig aspekt ved behandlede dyr versus GF-dyr er at i motsetning til GF-dyr som mangler GBM, fører abx ikke nødvendigvis til GBM-utarming, men snarere til en endring i bakteriesammensetning og mangfold. Viktigere, når GF-mus rekoloniseres med mikrobiota, gjenopprettes amyloidpatologi [13, 14]. Mekanismen der GMB påvirker amyloidose ser ut til å være uavhengig av endringer i amyloid beta-prosesseringsmaskineri, ettersom det ser ut til å være minimale endringer i hele hjernen i amyloid forløperprotein (APP) eller beta-sekretase 1 (BACE1) mellom seks-behandlede mus eller GF mus og konvensjonelt oppdratt ubehandlede mus [5, 6, 14]. Spesielt har Harach et al. (2017) rapporterte at nivåene av A-nedbrytende enzymer, slik som neprilysin og insulinnedbrytende enzymer, er økt i GF APPPS1-21-mus sammenlignet med konvensjonelt innkvarterte APPPS1-21-mus [14], og dermed er sannsynlig at økningen i A-nedbrytende enzymer kan være ansvarlig for GF- og abx-mediert reduksjon i amyloidpatologi.
kinesisk cistancheurt- Forebygge produkter fra Alzheimers sykdom
Klikk her for å se produkter fra Cistanche som forbedrer hukommelsen og forebygger Alzheimers sykdom
【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Nevroinflammasjon
Det er konsekvent observert at abx- eller GF-mediert GMB-uttømming eller -fravær i amyloidosemodeller resulterer i endringer i den mikrogliale inflammatoriske tilstanden [5–7, 12–14, 24]. Flere studier har vist at mikroglia på tidspunktet for avlivning ser ut til å bli mindre pro-inflammatorisk og mer fagocytisk som bestemt av RNAseq og mikroglial morfologisk analyse i sammenheng med abx-medierte komposisjonsendringer i GMB [6, 7, 24]. Spesifikt har APP/PS1-mus behandlet med abx redusert plakkassosierte mikroglia og endret mikrogliamorfologi der mikroglia har økt prosesslengde og antall, i samsvar med en mer homeostatisk tilstand [6, 7, 24]. APPPS1-21-mus behandlet med antibiotika har en lignende mikroglial-fenotype som abx-behandlede APP/PS1-mus, og bulk RNAseq avslørte også at disse mikrogliaene har en reduksjon i mikroglialcelleaktivering ved genontologianalyse [7, 8]. Det er viktig at mikrogliale endringer gjenopprettes når abx-behandlede mus får FMT fra ikke-behandlede mus [7, 8]. Til sammen antyder disse resultatene at mikroglia i sammenheng med abx kan miste skadelig pro-inflammatorisk funksjon, bli mer effektiv ved fagocytose, og kan være en del av mekanismen der abx fører til en reduksjon i amyloid. Et annet bevis som støtter denne hypotesen er at når kolonistimulerende faktor 1-reseptor (CSF1R)-antagonister gis til abx-behandlede mus for å utarme mikroglia, oppstår ikke abx-mediert reduksjon i amyloidpatologi [8]. Dette antyder at mikroglia er viktig for abx-mediert reduksjon i amyloidpatologi. Microglia er også sterkt påvirket i bakteriefrie AD-mus sammenlignet med AD-mus som er konvensjonelt plassert. Harach og medarbeidere [14] viste at GF APPPS1-21-mus hadde redusert ionisert kalsiumbindende adapter 1 (Iba1)+mikroglia i hjernen etter 3,5 og 8 måneder sammenlignet med konvensjonelle husmus [14]. Derimot observerte Mezo og kolleger [12] en økning i Iba1+mikroglia hos GF 5XFAD-mus i hippocampus ved 4 måneders alder sammenlignet med 4-måneders konvensjonelt innkvarterte mus. Microglial bulk RNAseq avslørte en aktivert mikroglial signatur i GF 5XFAD-mus karakterisert ved oppregulering av Apoe, Trem2, Axl, Cst7, Cd9, Itgax og Clec7a og nedregulering av P2ry12. Til slutt hadde GF 5XFAD-mus mer effektiv mikroglial fagocytose av A sammenlignet med konvensjonelt oppvokste mus [12]. Colombo og kolleger brukte GF APPPS1-21-mus for å vise at GMB-avledede SCFA-er kontrollerer mikroglial transkriptomisk tilstand [13]. Mens GF APPPS1-21 har en reduksjon i SCFA, plakkassosierte mikroglia og A-plakk, resulterte administrering av SCFA i GF APPPS1-21-mus i en økning i plakkassosierte mikroglia og A-plakk. Nanostring transkriptomisk analyse avslørte en aktivert mikroglial tilstand, karakterisert ved økt ekspresjon av flere gener i APOE-TREM2-banen i SCFA-behandlede GF APPPS1-21-mus. Disse resultatene tyder på at tarm-avledede SCFA-er medierer mikrogliale tilstander som kan modulere A-plakk i hjernen [13]. Mens bakteriefrie mus er nyttige modeller for å studere GMB-bidrag til sykdom, har de et forbehold ved at de har flere utviklingsdefekter som kan påvirke sykdomsfenotypen og kanskje ikke er translasjonsrelevante [33–35]. Perifer [36] og sentral immunutvikling [34], nevrotransmisjon [37] og neurogenese [38] kan endres av GF-forhold og kan forvirre studier som bruker disse modellene. Det er nyttig å kombinere GF-basert GMB-manipulasjon med andre mindre alvorlige GMB-manipulasjoner for å validere viktigheten av funn for en sykdomsmodell. I tillegg til mikroglia er astrocytter de andre hovedcelletypene i hjernen som er involvert i den medfødte immunresponsen. Effekten av GMB-manipulasjon på reaktiv astrocyttmodulasjon i AD har ikke blitt undersøkt mye. Nyere bevis fra gruppen vår tyder på at GMB-forstyrrelser via abx og bakteriefritt miljø i APPPS1-21 musemodellen for amyloidose reduserer GFAP+reaktiv astrocytose, astrocyttkomplement C3-ekspresjon, astrocytterkruttering til amyloidplakk og endrer astrocyttmorfologi i hannmus. FMT fra ubehandlede APPPS1-21-mus til abx-behandlede APPPS1- 21-mus gjenoppretter astrocytiske endringer, noe som tyder på at GMB faktisk regulerer GFAP+astrocytters reaktivitet til amyloidplakk [39]. I sammenheng med multippel sklerose (MS) har det blitt vist at tarm-avledede metabolitter, slik som derivater av tryptofan (indol, indoksyl-3-sulfat, indol-3-propionsyre, indol{{92 }}aldehyd) kan direkte modulere astrocyttreaktivitet [40]. Rothhammer et al. (2016) viste at tarm-avledede tryptofan-metabolitter kan øke arylhydrokarbonreseptor (Ahr)-signalering, som kan undertrykke astrocytisk betennelse i EAE-modellen av MS [40]. I tillegg i MS, kan tarm-avledede metabolitter modulere genuttrykk i andre CNS-celler, slik som mikroglia [41] eller meningeal natural killer (NK) celler [42], som igjen kan regulere astrocyttreaktivitet. En annen studie av Rothhammer et al. (2018) viste at tarm-avledede tryptofan-metabolitter kan modulere TGFɑ og VEGF-B-signalering i mikroglia via Ahr. Disse signalveiene kontrollerer deretter den astrocytiske inflammatoriske tilstanden. Sanamarco et al. (2021) fant at GMB regulerer ekspresjonen av IFN- i NK-celler. NK-avledet IFN- regulerer induksjonen av LAMP1+ TRAIL+-astrocytter, som induserer pro-inflammatorisk T-celleapoptose. Videre kan SCFAer in vitro modulere astrocytisk genuttrykk på en kjønnsavhengig måte [43]. Denne samlingen av studier indikerer at GMB er i stand til å påvirke astrocytt-fenotypen.
Fordi astrocytter er fagocytiske celler, har immunfunksjon og kan bidra til nevrodegenerasjon [44], amyloid [45–48], og tau-avsetning og spredning [49, 50], er det sannsynlig at GMB-kontrollerte astrocytter er viktige ved AD. Derfor må det gjøres mer arbeid for å fullt ut forstå viktigheten av GMB-mediert kontroll av astrocytose ved AD og om GMB-astrocyt-aksen kan målrettes terapeutisk.
GMB og blod-hjerne-barriere/perifer immunitet
BBB-nedbrytning i nevrodegenerativ sykdom er sannsynligvis viktig for GMB og perifer involvering i sykdomsprogresjon. Etter BBB-nedbrytning kan perifere immunceller, cytokiner og metabolitter lettere komme inn i hjernen og ha en effekt på hjerneboende celler og nevropatologisk progresjon [51]. Mens sammenhengen mellom GMB, blod-hjerne-barrieren og AD ikke er godt etablert, har det vært studier som viser at GMB kan regulere BBB-permeabilitet gjennom GMB-avledede metabolitter [52, 53]. En studie viste at bakteriefrie mus har økt BBB-permeabilitet på grunn av redusert ekspresjon av tight junction-proteiner under fosterlivet som vedvarte i voksen alder. Rekolonisering av bakteriefrie mus med konvensjonelle musefora reverserte disse effektene. I tillegg var SCFA-er i stand til å modulere uttrykket av tight junction-proteiner også, noe som tyder på at GMB-endringer i SCFA-produksjon er mekanismen der BBB-permeabilitet endres [52]. En annen studie viste at en annen GMB-avledet metabolitt, metylamintrimetylamin N-oksid (TMAO), var i stand til å forbedre BBB-integritet ved å endre uttrykket av annexin A1, et tett koblingsprotein. TMAO var også i stand til å begrense LPS-mediert hukommelsessvikt ved å begrense mikroglial og astrocytt-mediert nevroinflammasjon [53]. Sammen antyder disse studiene at GMB, gjennom metabolitter, kan påvirke BBB-integritet. BBB-nedbrytning er godt dokumentert i AD, så det er mulig at GMB-dysbiose kan modulere denne prosessen og føre til mer alvorlig BBB-nedbrytning. Det er imidlertid behov for ytterligere studier for å bedre forstå sammenhengen mellom GMB, BBB og AD.
Når det gjelder hvordan GMB-forstyrrelser endrer det perifere immunsystemet i AD-modeller, Minter et al. rapporterte økt plasma CCL11, IL1, IL2, IL3 og stamcellefaktor (SCF) og redusert IL6 i APP/PS1-mus behandlet med seks sammenlignet med kontroller [6]. Videre ble en økning i regulatoriske T-celler (T-regs) i blodet og hjernen observert hos seks-behandlede mus sammenlignet med kontroller [6]. Det var imidlertid ingen signifikante forskjeller i CD4 eller CD8 T-celler [6]. T-regs er kjent for å redusere betennelse [54], noe som ville være i samsvar med den reduserte nevroinflammasjonen som har blitt sett på tvers av AD-modeller i sammenheng med abx- eller GF-mus [5-8, 12-14]. En annen studie viste at cytokinforskjeller i blodet til seks-behandlede APPPS1-21-mus er kjønnsspesifikke [7]. Abx-behandlede APPPS1-21-hannmus hadde økte plasma-anti-inflammatoriske cytokiner, slik som insulinlignende vekstfaktorbindende protein 3, IL6 og IL10, og reduserte pro-inflammatoriske cytokiner, som eotaxin1, IL{{33 }} , IL2, IL3, IL17a og CCL5 sammenlignet med kontroller. Disse perifere endringene var korrelert med redusert A-plakkavsetning og mikroglial aktivering utelukkende hos hannmus i hjernen [7]. Imidlertid hadde abx-behandlede hunnmus en økning i pro-inflammatoriske cytokiner, inkludert IL1, IL5, IL9 og IL17a. I tillegg observerte en annen studie en reduksjon i T1+-celler i hjernen etter abx-behandling i 5XFAD-mus. Dette var også assosiert med redusert mikroglial aktivering. Videre økte FMT fra 5XFAD-mus til WT-mus med hippocampus A-injeksjon T1+-celler i hjernen mens de reduserte T2+-celler [55]. En annen studie observerte en reduksjon i IFN-, IL2, IL1 og IL5 i blodet til GF APPPS1-21-mus sammenlignet med konvensjonelle husmus [14]. Andre forskere viste at FMT gjenopprettet en abx-mediert reduksjon i grunnleggende fibroblastvekstfaktor (bFGF) og granulocytt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF) [8]. Totalt sett antyder disse studiene at det er plasmacytokin og perifere immuncelleforandringer i en GMB-forstyrret tilstand i amyloidosemodeller. Det er imidlertid variasjon mellom studier av hvilke spesifikke cytokiner som endres. Mer sensitive og objektive tilnærminger er sannsynligvis nødvendig for å løse forskjeller mellom studiene. Det skal bemerkes at mange av cytokinstudiene diskutert ovenfor er basert på membranbaserte cytokinarrayer, som bare er semikvantitative [5–8], og fremtidige merkefrie proteomiske/massespektrometritilnærminger av fraksjonert plasma vil være nødvendig for å vurdere hele repertoaret av løselige faktorer som moduleres av GMB.
Fordeler med cistanche tubulosa-Anti Alzheimers sykdom
Vagus nerve-mediert forbindelse mellom tarm og hjerne
Mens sekretoriske produkter, som for eksempel tarm-avledede metabolitter kan mediere tarm-hjerne-forbindelse, er det også en direkte forbindelse via vagusnerven [56]. Vagusnerven er den lengste kranienerven i kroppen og strekker seg fra tykktarmen til hjernen. Det er avgjørende for ufrivillig parasympatisk kontroll av fordøyelsen, hjertefrekvensen, respirasjonen og andre vitale funksjoner. Vagusnerven tillater toveis kommunikasjon mellom tarmen og hjernen og har 80 % afferente og 20 % efferente fibre. I tillegg kan mikrobiota-avledede molekyler påvirke vagusnerven, og noen av disse molekylene kan reise til hjernen via vagusnerven [56]. Flere taksonomiske grupper av bakterier som kan syntetisere APPNL−G−F ble gitt VSL#3, det var ingen endringer i A , glial fibrillært surt protein (GFAP), Iba1 eller den proliferative markøren, Ki-67. Dette utfallet kan skyldes at 6 måneder kan være for sent til å starte probiotisk behandling i APPNL−G−F-modellen der patologien allerede er ganske alvorlig i den alderen [85, 86]. Derimot har Abdelhamid et al. (2022) viste at 3-måned gamle APPNL−G−F-mus behandlet med Bifidobacterium breve i 4 måneder hadde reduserte A-, Iba1- og pro-inflammatoriske cytokiner, samt økte ADAM10 og synaptiske proteiner [87]. Den tidligere behandlingsalderen kan forklare forskjellen i resultater sammenlignet med Kaur et al. [85, 87]. En tidligere rapport fra denne samme gruppen viste en reduksjon i immunresponser med bulk RNAseq i Bifidobacterium breve-behandlede mus injisert med A sammenlignet med vehikelkontroll [88]. I en annen studie har Asl et al. (2019) behandlet A-injiserte rotter med probiotika (Lactobacillus acidophilus, Bifdobacterium bifdum og Bifdobacterium longum) eller bærer [89]. Disse etterforskerne rapporterte at probiotika-behandlede rotter presterte bedre i Morris vannlabyrint-testing sammenlignet med kjøretøyinjiserte rotter. Videre hadde de bærerbehandlede rottene undertrykt LTP som ble gjenopprettet med probiotika [89]. Et par papirer fra Bonfli et al. viste de gunstige effektene av SLAB51 (Streptococcus thermophilus, Bifdobacteria longum, Bifdobacteria breve, Bifdobacteria infantis, Lactobacilli acidophilus, Lactobacilli plantarum, Lactobacilli paracasei, Lactobacilli delbrueckii subsp. bulgaric brevis {3}g) for behandling av bulgaric bulgaric brevis {3}g} 4 måneder [90–92]. SLAB51-behandling forbedret ytelsen på den nye objektgjenkjenningstesten, reduserte hjerneskade, reduserte A-plakk, økte SCFAer og reduserte plasmacytokinnivåer [90]. En annen studie av samme gruppe viste at SLAB51 kan ha sin beskyttende effekt ved å øke Sirtuin-1, et protein deacetylase, som er i stand til å beskytte cellene mot oksidativt stress [91]. Probiotika kan også være effektive i kombinasjon med andre effektive behandlinger, for eksempel trening. Abraham et al. (2019) viste at en probiotisk formulering (Bifidobacterium longus, Lactobacillus acidophilus, vitamin A, vitamin D, omega 3 fettsyrer i tran og vitamin B1, B3, B6, B9, B12) kombinert med trening redusert A og økt kognitivitet. ytelsen til APP/PS1-mus i Morris vannlabyrint [93]. Cao et al. (2021) viste at 4-måned gamle APP/PS1-mus behandlet med Bifidobacterium lactic Probio-M8 i 45 dager viste færre A-plakk, hadde en endring i GMB-sammensetningen og økt kognitiv ytelse i en Y-labyrint-test [94]. I tillegg til probiotika, har prebiotika også vist seg å være effektive i amyloidmodeller av AD. Liu et al. (2021) behandlet 5XFAD-mus med prebiotisk mannan-oligosakkarid i 8 uker fra fødselen og fant at det reduserte kognitive underskudd, A-plakk, reduserte oksidativt stress og mikroglial aktivering, og endret GMB. De fant at GMB-induserte endringer i hjernen sannsynligvis ble mediert av SCFA-er da tilskudd med SCFA-er ga de samme effektene [95]. Chen et al. (2020) behandlet 5XFAD-mus med prebiotikumet R13 som er en tropomyosinreseptor kinase B (TrkB) agonist og fant at forbindelsen blokkerer den proinflammatoriske C/EBPB/AEP-veien i tarmen og reduserer amyloid-positive signaler i tarmen. [19].
Fig. 2 Mikrobiom-relaterte terapeutiske strategier for AD. Foreløpige bevis fra mus- og menneskestudier tyder på at probiotika/prebiotika, transplantasjon av avføring fra friske givere til AD-pasienter, mikrobiommodifiserende legemidler og direkte målretting av tarmmikrobiomkontrollerte nevroinflammatoriske veier potensielt kan være sykdomsmodifiserende terapeutiske strategier og kan redusere amyloid, tau og nevrodegenerasjon
I tillegg til studier i AD-modellmus som tester probiotika, har det også vært små forsøk som tester probiotika hos humane AD-pasienter. Akbari et al. (2016) (N=60) gjennomførte en randomisert, dobbeltblind klinisk studie som sammenlignet utfall hos AD-pasienter som fikk probiotisk melk (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifdum og Lactobacillus fermentum) eller kontrollmelk (200 ml/dag) ) i 12 uker. De fant at probiotikabehandlede pasienter hadde en betydelig forbedring i kognisjonsskåren deres for Mini-Mental State Examination (MMSE) og en reduksjon i plasmamalondialdehyd, en markør for oksidativt stress, og en reduksjon i plasma C-reaktivt protein, en generell markør for betennelse [96]. En annen studie fra samme gruppe (N=60) med pasienter med alvorlig AD viste imidlertid at 12 ukers probiotisk behandling (Lactobacillus fermentum, Lactobacillus plantarum, Bifdobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus, Bifdobacterium bifdum og Bifdobacterium lang var utilstrekkelig) for å endre kognitiv poengsum på Test Your Memory-testen sammenlignet med kontroller. I tillegg endret ikke probiotika nivåer av inflammatoriske cytokiner eller markører for oksidativt stress i plasma [97]. Disse ulike resultatene kan skyldes ulike formler for probiotika som brukes eller alvorlighetsgraden av AD hos pasienter inkludert. Dette indikerer sannsynligvis at probiotika kan være mer klinisk gunstig tidligere i sykdomsforløpet når patologien ikke er så alvorlig. I tråd med denne spekulasjonen har Xiao et al. (2020) (N=80) gjennomførte en randomisert, dobbeltblind studie for å teste om probiotika ville være klinisk fordelaktig hos MCI-pasienter. Disse etterforskerne rapporterte at 16 ukers behandling med Bifidobacterium breve A1 resulterte i en forbedring av repeterbart batteri for vurdering av nevropsykologisk status (RBANS) og JMCIS-testene hos MCI-pasienter sammenlignet med placebo [98]. Probiotika kan også være gunstig i kombinasjon med andre behandlinger. Tamtaji et al. (2019) (N=79) viste at probiotika (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifdum og Bifidobacterium longum) kombinert med selentilskudd hos AD-pasienter resulterte i synergistiske forbedringer i MMSE-score, reduksjon i CRP, reduksjon i total antioksidantkapasitet, lavere insulinnivåer, lavere LDL-nivåer og lavere serumtriglyserider [99]. En metaanalyse som tester tilgjengelige data om probiotika ville være terapeutisk fordelaktig for AD ble utført av Den et al. (2020). Gjennom 5 studier med 297 pasienter fant de at generell probiotika resulterte i en forbedring av kognisjon, en reduksjon i plasmamalondialdehyd og en reduksjon i plasma CRP-nivåer sammenlignet med kontrollene [100]. Samlet sett tyder disse resultatene på at probiotika potensielt kan være klinisk nyttige for AD. Imidlertid er mer langsiktige, større forsøk nødvendig for å bekrefte deres nytte for AD, da forsøkene beskrevet ovenfor er kortsiktige med lave prøvestørrelser. I tillegg, med bruken av effektive blodbaserte biomarkører for AD [101], kan testing av probiotika før utbruddet av kliniske symptomer være den mest effektive strategien for å modifisere sykdomsprogresjon. Videre, selv om ingen av studiene som er diskutert vurderer GMB-endringer hos pasienter etter probiotisk behandling, antyder effekten av probiotisk administrering for å endre klinisk progresjon at endring av GMB kan være effektiv for å modifisere AD-relatert nevropatologi og sykdomsprogresjon.
Avføringstransplantasjon
En annen terapeutisk strategi som involverer manipulering av GMB er fekal materietransplantasjon (FMT) (fig. 2). FMT brukes for tiden for tilbakefall av Clostridium diffile infeksjoner [102], men kan potensielt være terapeutisk for en rekke tilstander der GMB har vært knyttet til patologisk progresjon [103, 104]. I AD ble det nylig publisert et par studier som demonstrerte effektiviteten til FMT for å redusere patologi i AD-musemodeller [105, 106]. Sun et al. (2019) viste at administrering av FMT fra WT-mus til 6-måneds APP/PS1-mus i 4 uker resulterte i en reduksjon i A , tau-hyperfosforylering, økte nivåer av synaptiske proteiner og redusert cyklooksygenase-2 (cox -2) og CD11b+microglia [105]. Kim et al. (2019) bekreftet disse funnene i ADLPAPT-musemodellen av AD ved å vise at behandling av ADLPAPT-mus fra 2 måneders alder med WT FMT til 6 måneders alder resulterte i en reduksjon i A , tau-fosforylering, Iba1+mikroglia, GFAP+astrocytter, Ly6Chigh-monocytter og bedre ytelse i kontekstuell fryktkondisjonering og Y-labyrint [106]. I kontrast, Dodiya et al. (2022) fant at FMT fra WT-mus til seks-behandlede APPPS1-21-mus fra postnatal dag 25 til 9 ukers alder resulterte i en økning i amyloid og mikroglial aktivering [8]. Selv om det tilsynelatende er i strid med studiene til Kim et al. og Sun et al., FMT-studiene av Dodiya et al. ble utført i abx-behandlede dyr med en forstyrret GMB som viste reduksjoner i A-amyloidose og mikroglialaktivering, og derfor gjenopprettet FMT ganske enkelt disse parameterne til de som ble observert i APPPS1-21-mus uten noen GBM-forstyrrelser. Med det i tankene er det nødvendig med flere studier på tvers av flere amyloid- og tau-modeller og tidspunkter for å avgjøre om FMT kan være en levedyktig terapeutisk strategi for AD.
Andre typer terapeutisk modulering som involverer GMB
Legemidler som er i stand til å modifisere GMB kan potensielt være nyttige for AD (fig. 2). Natriumoligomannat (GV-971) produsert av GreenValley Pharmaceuticals ble rapportert av Wang et al. (2019) for å redusere AD-patologi i 5xFAD-musemodellen gjennom en mekanisme som involverer GMB-modifikasjon [55, 107]. Forskerne rapporterte at GV-971 terapeutisk undertrykker GMB-dysbiose, og reduserer perifer betennelse og påfølgende nevroinflammasjon. Videre, i en 36-ukes, multisenter, randomisert fase 3 klinisk studie i Kina (N=818), nådde GV-971 sitt primære endepunkt [108]. Imidlertid klarte ikke studien å oppfylle sine sekundære endepunkter, men forbindelsen ble fortsatt godkjent av den kinesiske FDA. Globale kliniske studier med nettsteder i Nord-Amerika og Europa er igangsatt, men er for tiden på vent på grunn av økonomiske problemer knyttet til covid{12}}-pandemien. Ytterligere studier på denne forbindelsen og andre GMB-modifiserende medikamenter er av stor interesse for å avgjøre om GMB-modifikasjon kan være en nyttig terapeutisk mekanisme for målretting mot AD (fig. 2).
En kommende klasse med terapeutiske midler med potensial til å målrette mot GMB er konstruerte probiotika [109–111]. Konstruerte probiotika manipulerer genetisk bakteriearter for å produsere gunstige metabolitter/forbindelser som respons på en bestemt stimulus [109–111] og har så langt blitt testet i modeller for gastrointestinale sykdommer, som inflammatorisk tarmsykdom [112] og Clostridium defile-infeksjon [113] . I tillegg har bakterier blitt konstruert for å frigjøre anti-kreftterapier [114–116]. Denne klassen av terapeutika vil sannsynligvis også være fordelaktig ved hjernesykdommer der GMB er involvert, slik som AD, PD og MS.
Cistanche-opplevelse - Forbedre hukommelsen
En annen viktig terapeutisk strategi som er GMB-relatert er å utnytte bulk- og enkeltcellet RNAseq for å identifisere hjerneomfattende og celletypespesifikke veier som reguleres av GMB og målrette mot disse banene/celletypene (fig. 2). Dette kan være en mer effektiv metode for å styre GMB-manipulasjon som en terapeutisk strategi siden det er betydelige variasjoner i hvordan bestemte GMB-manipulasjoner påvirker individer. Veier regulert av GMB kan imidlertid være mer allestedsnærværende. For eksempel, Sanmarco et al. (2021) har nylig identifisert en GMB-regulert anti-inflammatorisk TRAIL+/LAMP1+astrocyttsubtype [42]. Induksjonen av denne astrocytt-subtypen kan være terapeutisk for flere nevrologiske sykdommer. Lignende terapeutiske strategier kan brukes på GMB-regulerte mikrogliale, nevronale og oligodendrocyttsubtyper/substrater. I tillegg kan manipulering av GMB-regulerte perifere inflammatoriske subtyper/substrater også være fordelaktig. Denne typen strategi kan gjøres ved å bruke adeno-assosiert vektorvirusterapi [117] med en celletypespesifikk promoter eller ved å bruke ligandkonjugerte antisense-oligonukleotider [118]. Viktigere, for implementering av denne strategien, må det sannsynligvis være bedre midler for celletypespesifikk terapeutisk modulering. Videre kan modulering av veier identifisert i bulk RNAseq også være viktig terapeutisk. Chen et al. (2020) identifiserte at den inflammatoriske C/EBP/AEP-veien i hjernen er regulert av GMB og kan påvirke amyloidpatologi [19]. Å målrette denne banen kan potensielt være fordelaktig for AD.
Potensielle koblinger mellom GMB og AD som trenger ytterligere undersøkelser
Arbeidet med å forstå rollen til GMB i AD er relativt nytt med de første studiene på mennesker som tyder på at GMB er endret hos AD-pasienter sammenlignet med friske kontroller og musestudier som antyder at GMB-manipulasjoner endrer AD-patologien publisert i 2016 og 2017. Som sådan , er det flere potensielle mediatorer av forholdet mellom GMB og AD-patologi som ennå ikke har blitt utforsket. I denne delen beskriver vi de potensielle sammenhengene som kan eksistere mellom GMB og kosthold, søvn og trening, og utvikling og progresjon av AD.
Kosthold
Sammenhengen mellom kosthold og AD er godt etablert. Epidemiologiske bevis indikerer at dietter med høyt fettinnhold og fedme er assosiert med økt risiko for å utvikle AD og demens [119–123]. Videre er forekomsten av AD høyere i land som vanligvis spiser høyfettdietter i motsetning til lavfettdietter. Flere musestudier har vist at AD-modellmus som spiser høyfettdietter har akselerert nevropatologi. Økt A-plakk i hjernen etter inntak av en fettrik diett er observert i APP/PS1 [124, 125], 5XFAD [126], APP23 [127] og APPNL−F [128] modellene for amyloidose. I tillegg har flere studier vist at et fettrikt kosthold kan resultere i en økning i nevroinflammasjon [124, 125, 127, 128] og redusert ytelse på AD-relaterte atferdstester [125, 127–132]. Imidlertid har det også vært noen studier som ikke har observert en effekt av et fettrikt kosthold på AD-relatert nevropatologi [129, 132, 133]. Forskjeller i utfall i musemodeller kan skyldes modell, kjønn og behandlingsforskjeller. Imidlertid tyder menneskelige data generelt på at dietter med høyt fettinnhold og fedme er risikofaktorer for AD. Motsatt er det bevis som tyder på at middelhavsdietten, som er fylt med plantebasert mat og sunt fett, kan beskytte mot AD [134–140]. Ballarini et al. (2021) observerte nylig at høyere overholdelse av middelhavskosthold førte til høyere gråstoffvolum, bedre hukommelse, lavere A og lavere fosforylert tau [141]. I tillegg har det ketogene kostholdet, som involverer høyt fett- og lavt karbohydratforbruk, også vist seg å potensielt ha fordeler ved AD [142–145]. Studier i musemodeller av AD har vist at ketogen diett kan forbedre hukommelsen, redusere amyloidplakk og redusere nevrodegenerasjon og nevroinflammasjon [146–148]. I tillegg har det ketogene dietten vist seg å endre GMB-sammensetning og nevrovaskulær funksjon, noe som kan være fordelaktig for AD [149]. Interessant nok, Nagpal et al. (2019) fant at en modifisert middelhavsketogen diett kunne endre GMB- og SCFA-produksjonen i human MCI som korrelerte med amyloid målt i cerebrospinalvæske (CSF) [150]. Samlet sett virker bevisene klare for at kosthold kan påvirke AD-risiko og progresjon.
Kosthold er en av de viktigste faktorene som påvirker GMB-sammensetningen. For eksempel endrer middelhavs-, ketogen-, vegansk- og glutenfrie dietter GMB-sammensetningen hos mennesker [151–157]. Videre spiller GMB en stor rolle i utviklingen og progresjonen av fedme og metabolsk syndrom [158, 159]. GMB-sammensetningen er endret hos overvektige individer og hos mus [160, 161]. Videre har GF-mus redusert kroppsfett sammenlignet med konvensjonelt oppdratt mus, selv om de krever et mye høyere energiinntak for å opprettholde samme vekt som konvensjonelt oppdratt dyr [162]. I tillegg gikk GF-mus som spiste en diett med høyt fett og høyt karbohydrat mindre vekt enn konvensjonelt oppdratt mus [163]. En annen studie viste at kolonisering av GF-mus med cecal-innhold fra magre eller overvektige donorer resulterte i at overvektige mottakermus hadde en mye større prosentandel kroppsfett sammenlignet med mus kolonisert med cecal-innhold fra magre donorer [164]. Til sammen indikerer disse studiene at GMB er sterkt involvert i utviklingen og progresjonen av fedme og energihomeostase. GMB kan regulere perifer betennelse, som modulerer utviklingen og progresjonen av fedme [165–168].
Det er overbevisende bevis på sammenhengen mellom kosthold, GMB og AD [169, 170]. Sammenhengene mellom kosthold og AD, kosthold og GMB, og GMB og AD er studert. Det er imidlertid mangel på publiserte eksperimenter hvor alle 3 faktorene studeres sammen. Nagpal et al. (2019) utførte en studie med 17 pasienter (11 med MCI, 6 kognitivt normale) der pasientene fulgte et modifisert middelhavsketogent kosthold i 6 uker etterfulgt av 6 uker med en diett anbefalt av American Heart Association. GMB, plasma SCFA og plasma AD markører ble målt før og etter diettene. Disse undersøkelsene viste at hver diett modifiserte GMB- og SCFA-produksjonen på forskjellige måter, og noen av disse endringene korrelerte med CSF A -42 [150]. Fremtidige longitudinelle studier må utføres for å avgjøre om diettintervensjoner kan endre AD-fenotyper gjennom GMB. I tillegg er det nødvendig med flere dyremodelleksperimenter for å avgjøre om GMB-endringer er nødvendige for diettintervensjoner for å modifisere AD-fenotyper. Det er en sannsynlig sammenheng mellom disse komponentene ved at dietten modifiserer GMB, som regulerer perifer og nevroinflammasjon, som igjen kan påvirke progresjonen av AD-patologi.
Sove
Søvnforstyrrelser og dysfunksjon av døgnrytme er sterkt implisert i AD [171]. AD-pasienter har ofte forstyrrede søvn-våkne sykluser og er ofte stadig mer våkne om natten og søvnige om dagen [172]. De bruker også mindre tid i langsomme bølger [173, 174] og rask øyebevegelse (REM) søvn [175, 176], som begge er kritiske for hukommelseskonsolidering og kognisjon [177, 178]. Videre kan dårlig søvn og søvnfragmentering forutsi AD og påfølgende demens [179–181]. I tillegg er kognitivt normale voksne som selv rapporterer søvnproblemer mer sannsynlig å ha amyloidpatologi i hjernen på PET-skanninger [182]. A-nivåer har vist seg å bli regulert av søvn-våkne-syklusen. Når hjerneinterstitiell væske (ISF) tas i mus ved bruk av mikrodialyse, økes nivåene av A når musene er våkne og reduseres når musene sover [183]. Dette funnet ble også bekreftet hos humane AD-pasienter [184]. Disse døgnsvingningene i A-nivåer i hjernens ISF forsvinner og søvn-våkne-syklusen avbrytes etter A-plakkdannelse i APP/PS1-musemodellen for amyloidose. Imidlertid gjenopprettet forbedring av A-plakkpatologi med A-immunterapi en normal søvn-våkne-syklus og daglige svingninger i A-nivåer hos musene [185]. Denne studien impliserer direkte A-plakkpatologi i søvn-våken-syklus og daglige A-svingninger. De daglige A-svingningene antas også å være et resultat av forskjeller i neuronal aktivitet mellom søvn og våkenhet. Under søvn reduseres neuronal aktivitet og under våkenhet øker den. Lavere nevronal aktivitet under søvn fører sannsynligvis til mindre A-produksjon [186–188]. Søvnmangel forverrer AD-patologi [183, 189, 190], som tydelig forbinder dårlig søvnkvalitet med progresjon av AD. I tillegg er døgnrytmedysfunksjon implisert i AD [191]. Musemodeller av AD viser cirkadisk dysfunksjon over tid [191]. Tranah et al. (2011) fant at cirkadisk dysfunksjon kunne forutsi fremtidig utvikling av AD [192]. Videre er enkeltnukleotidpolymorfismer i Clock-genet assosiert med AD [193–195].
Det er flere bevis som tyder på at GMB kan påvirke søvnkvaliteten og at søvnkvaliteten kan påvirke GMB-sammensetningen. Antibiotikamediert forstyrrelse av GMB kan resultere i fragmentert NREM-søvn [196]. På den annen side kan søvnforstyrrelser føre til endringer i GMB-sammensetningen. Voigt et al. (2016) fant at mutante klokkemus som har forstyrret søvnen hadde en betydelig endret GMB-sammensetning og lavere taksonomisk mangfold sammenlignet med kontroller [197]. Denne effekten ble forverret av alkoholforbruk, noe som tyder på at dårlig søvn kombinert med andre faktorer kan endre GMB enda mer sammenlignet med dårlig søvn alene. Dette kan tyde på en hypotese med to treff der dårlig søvn kan ha stor effekt på GMB og disponere den for ulike patologiske tilstander. Poroyko et al. (2016) observerte en endring i GMB-sammensetning etter at søvnfragmentering ble indusert i villtype mus. Som et resultat hadde disse musene fettvevsbetennelse og redusert insulinfølsomhet. Videre forårsaket kolonisering fra søvnfragmenterte mus til bakteriefrie dyr de samme fenotypene, noe som antydet at GMB formidlet disse effektene [198]. Tilsvarende resulterte kronisk søvnmangel hos 7-daggamle rotter i endringer i GMB-sammensetningen [199]. Mekanismen der GMB kan påvirke søvnen kan være gjennom mikrobielle metabolitter. Administrering av butyrat har vist seg å fremme NREM-søvn hos rotter og mus [200]. I tillegg var en høyere prosentandel propionat i forhold til total SCFA-sammensetning assosiert med lengre uavbrutt søvn hos spedbarn [201]. Søvn kan også påvirke betennelse. Vanligvis øker søvntap inflammatoriske responser. Forbindelsen mellom søvn og betennelse kan være mediert av GMB [202]. I tillegg til at sammenhengen mellom forstyrret fysiologisk søvn er assosiert med GMB-endringer, er patologiske søvnforhold også assosiert med GMB-endringer. Intermitterende hypoksi assosiert med obstruktiv søvnapné (OSA) er assosiert med GMB-sammensetning og mangfoldsforandringer [203, 204]. Videre har OSA-pasienter endret GMB-sammensetning sammenlignet med HCs [205]. På samme måte har både søvnløshet og narkoleptiske pasienter endret GMB-sammensetning sammenlignet med HCs [206, 207]. FMT fra friske givere forbedret søvn hos pasienter med irritabel tarmsyndrom [208]. Til slutt forbedrer flere probiotiske/prebiotiske formuleringer søvn [209–213], noe som antyder at økende gunstige bakterier i GMB kan påvirke søvnresultater.
Bevisene tyder på at det sannsynligvis er en sammenheng mellom GMB, søvn og AD [214]. Selv om sammenhengene mellom GMB og søvn og søvn og AD har blitt studert, er sammenhengen mellom GMB, søvn og AD sammen ikke blitt grundig studert. Dette forholdet er sannsynligvis komplekst og toveis. Forstyrret søvn kan føre til dysbiose i tarmen, som kan modulere AD-patologi. Det er også mulig at tarmdysbiose kan føre til søvnforstyrrelser, som deretter kan modulere AD-patologi. Det er sannsynligvis en synergistisk effekt av disse to scenariene, som bidrar til AD-patogenesen. Det er viktig at denne forbindelsen studeres for bedre å forstå mekanismene for AD-progresjon og for terapeutisk målretting av søvn-GMB-forbindelsen for AD.
Trening
Menneskelige studier har vist at trening er beskyttende mot aldersindusert kognitiv svikt og AD-relatert demensrisiko [215–219]. Denne effekten er sannsynligvis mediert av forbedret voksen hippocampus nevrogenese, hjerneavledet nevrotrofisk faktor signalering og synaptisk funksjon samt redusert nevroinflammasjon [220–222]. Det er sannsynlig at GMB kan formidle treningens gunstige effekter på kognisjon. Trening modifiserer sammensetningen og mangfoldet av GMB hos mennesker og hos mus [223–226]. Masumoto et al. (2008) [223] var den første som rapporterte at 5 ukers treningstrening hos mus resulterte i endringer i GMB-sammensetning og en økning i cecalbutyrat, som siden har blitt rekapitulert av andre grupper. Allen et al. (2017) [226] bekreftet dette funnet hos mennesker i en longitudinell studie, der stillesittende magre og overvektige kvinnelige forsøkspersoner deltok i 6 uker med overvåket utholdenhetsbasert aerob treningstrening 3 ganger i uken og deretter gikk tilbake til sin stillesittende livsstil i 6 uker. . Allen et al. (2017) [226] viste at treningsinduserte endringer i GMB-sammensetningen, og disse endringene var avhengig av fedmestatus. Tren økte fecal SCFA-konsentrasjoner hos magre, men ikke overvektige deltakere. Disse effektene ble reversert etter 6 uker med opphør av treningstrening, noe som tyder på at opprettholdelse av trening er nødvendig for langsiktige treningsinduserte GMB-endringer. Fordi trening er beskyttende i AD og trening endrer GMB-sammensetningen, er det mulig at den beskyttende effekten av trening på AD-progresjon medieres av GMB. Videre kan GMB regulere nevrogenese og nevroinflammasjon, som er viktige mekanismer for treningsinduserte fordeler for kognisjon [35, 227]. For å belyse sammenhengen mellom trening, GMB og AD, vil fremtidige studier måtte finne sted hvor AD-modellmus med GMB-forstyrrelser gis treningstrening, og AD-relatert patofysiologi vurderes sammenlignet med trente AD-mus uten GMB-forstyrrelser. Hvis GMB er funnet å være en viktig mediator av treningsinduserte fordeler for AD, kan terapeutiske strategier som rekapitulerer en treningsindusert GMB-tilstand være nyttige for AD.
Cistanche-tilskudd i nærheten av meg - Forbedre hukommelsen
Konklusjon
GMB er en masterregulator av betennelse i kroppen og er derfor svært viktig for utvikling og progresjon av sykdommer som involverer perifer og sentral betennelse [228]. Å forstå mekanismene som GMB kan påvirke AD-progresjon kan avsløre et viktig terapeutisk mål som kan kontrollere flere patogene mekanismer. Siden innledende studier avslørte den dype effekten av GMB-endring i AD-relatert patologi [5, 6, 14] og at AD-pasienter har en signifikant endret GMB-sammensetning sammenlignet med friske kontroller [10, 11], har det vært en eksplosjon av interesse for dette underfeltet til AD. Basert på studier hittil har vi nå en rimelig hypotese om at GMB regulerer perifer betennelse og sentral betennelse sannsynligvis gjennom mikrobielle metabolitter (fig. 1), som har en effekt på AD-patologi i hjernen (fig. 1). Administrering av abx [5–8, 24] eller bakteriefrie tilstander [12–14] i musemodeller av amyloidose resulterer i redusert amyloidose og mikroglial aktivering. Abx øker også mengden anti-inflammatoriske regulatoriske T-celler i blodet og hjernen [6]. Perifere immunforandringer påvirker sannsynligvis sentrale immunresponser i mikroglia og andre hjerneceller, noe som kan påvirke amyloidose og nevrodegenerasjon (fig. 1). I tillegg kan SCFA produsert av bakteriene i GMB modulere amyloidose [13]. Selv om bidraget fra flere studier har gitt opphav til en generell hypotese om hvordan GMB kunne modulere AD-relatert patologi, har få spesifikke målrettede veier blitt identifisert. Fremveksten av genomiske teknologier og bioinformatiske verktøy vil sannsynligvis hjelpe i arbeidet med å finne hjerneomfattende og celletypespesifikke veier som er påvirket av GMB og fører til modulering av AD-patologi. I tillegg er det nødvendig med bedre modeller for human-relevant GMB-manipulasjon for bedre å forstå hvordan musemodelleksperimenter forholder seg til menneskelig sykdom. Innsamling av fekalt materiale fra AD/MCI-pasienter og friske kontroller vil være ekstremt verdifullt for musemodellering. Kolonisering av bakteriefrie mus med AD/MCI-pasientfekale mikrobiomer kan hjelpe forskere med å bedre modellere menneskelige GMB-endringer i AD. I tillegg vil ekstra informasjon, som hjerneskanning/blodbaserte biomarkørdata i kombinasjon med dette, også være til nytte for GMB/AD-studier. Vi anbefaler at alle kliniske studier med AD samler inn og lagrer fekale prøver fra forsøksdeltakerne for bruk i GMB-studier. I tillegg vil det være av interesse å forstå hvordan modifikatorer av GMB, som kosthold, geografi, sex, aldring, trening og søvn, kan hindre forsøk på å terapeutisk målrette GMB. Et viktig spørsmål å svare på for oversettelse er om GMB-baserte terapier for AD kan generaliseres eller om de må tilpasses pasienten. For å svare tilstrekkelig på dette spørsmålet, må det være langsiktige forebyggings- og behandlingsstudier med mennesker ved bruk av GMB-baserte terapeutiske tilnærminger. Oppsummert, selv om forskning som belyser sammenhengen mellom GMB og AD har kommet langt over en kort periode, vil bruk av nye verktøy og tilnærminger fremskynde studien for til slutt å forstå og terapeutisk målrette denne forbindelsen.
Referanser
1. Long JM, Holtzman DM. Alzheimers sykdom: en oppdatering om patobiologi og behandlingsstrategier. Celle. 2019;179(2):312–39.
2. Berer K, Mues M, Koutrolos M, Rasbi ZA, Boziki M, Johner C, et al. Kommensal mikrobiota og myelinautoantigen samarbeider for å utløse autoimmun demyelinisering. Natur. 2011;479(7374):538–41.
3. Sampson TR, Debelius JW, Thron T, Janssen S, Shastri GG, Ilhan ZE, et al. Tarmmikrobiota regulerer motoriske underskudd og nevroinflammasjon i en modell av Parkinsons sykdom. Celle. 2016;167(6):1469-80.e12.
4. Aho VTE, Houser MC, Pereira PAB, Chang J, Rudi K, Paulin L, et al. Forhold mellom tarmmikrobiota, kortkjedede fettsyrer, betennelse og tarmbarrieren ved Parkinsons sykdom. Mol Neurodegener. 2021;16(1):6.
5. Minter MR, Zhang C, Leone V, Ringus DL, Zhang X, Oyler-Castrillo P, et al. Antibiotika-induserte forstyrrelser i tarmmikrobielle mangfold påvirker nevrobetennelse og amyloidose i en murin modell av Alzheimers sykdom. Sci Rep. 2016;6:30028.
6. Minter MR, Hinterleitner R, Meisel M, Zhang C, Leone V, Zhang X, et al. Antibiotika-induserte forstyrrelser i mikrobiell mangfold under postnatal utvikling endrer amyloidpatologi i en gammel APP(SWE)/PS1(ΔE9) murin modell av Alzheimers sykdom. Sci Rep. 2017;7(1):10411.
7. Dodiya HB, Kuntz T, Shaik SM, Baufeld C, Leibowitz J, Zhang X, et al. Kjønnsspesifikke effekter av mikrobiomforstyrrelser på cerebral A-amyloidose og mikroglia-fenotyper. J Exp Med. 2019;216(7):1542–60.
8. Dodiya HB, Lutz HL, Weigle IQ, Patel P, Michalkiewicz J, Roman-Santiago CJ, et al. Tarmmikrobiota-drevet hjerne En amyloidose hos mus krever mikroglia. J Exp Med. 2021;219(1): e20200895.
9. Bairamian D, Sha S, Rolhion N, Sokol H, Dorothée G, Lemere CA, et al. Mikrobiota i nevroinflammasjon og synaptisk dysfunksjon: et fokus på Alzheimers sykdom. Mol Neurodegener. 2022;17(1):19.
10. Cattaneo A, Cattane N, Galluzzi S, Provasi S, Lopizzo N, Festari C, et al. Assosiasjon av hjerneamyloidose med pro-inflammatoriske tarmbakterier og perifere betennelsesmarkører hos kognitivt svekkede eldre. Nevrobiol aldring. 2017;49:60–8.
11. Vogt NM, Kerby RL, Dill-McFarland KA, Harding SJ, Merluzzi AP, Johnson SC, et al. Endringer i tarmmikrobiom ved Alzheimers sykdom. Sci Rep. 2017;7(1):13537.
12. Mezö C, Dokalis N, Mossad O, Staszewski O, Neuber J, Yilmaz B, et al. Ulike effekter av konstitutiv og indusert mikrobiotamodulering på mikroglia i en musemodell av Alzheimers sykdom. Acta Neuropathol Commun. 2020;8(1):119.
13. Colombo AV, Sadler RK, Llovera G, Singh V, Roth S, Heindl S, et al. Mikrobiota-avledede kortkjedede fettsyrer modulerer mikroglia og fremmer A-plakkavsetning. eLife. 2021;10:e59826:e59826.
14. Harach T, Marungruang N, Duthilleul N, Cheatham V, Mc Coy KD, Frisoni G, et al. Reduksjon av Abeta-amyloidpatologi i APPPS1-transgene mus i fravær av tarmmikrobiota. Sci Rep. 2017;7:41802.
15. Zhuang ZQ, Shen LL, Li WW, Fu X, Zeng F, Gui L, et al. Tarmmikrobiota er endret hos pasienter med Alzheimers sykdom. J Alzheimers Dis. 2018;63(4):1337–46.
16. Liu P, Wu L, Peng G, Han Y, Tang R, Ge J, et al. Endrede mikrobiomer skiller Alzheimers sykdom fra amnestisk mild kognitiv svikt og helse i en kinesisk kohort. Brain Behav Immun. 2019;80:633–43.
17. Vandeputte D, Falony G, Vieira-Silva S, Tito RY, Joossens M, Raes J. Avføringskonsistens er sterkt assosiert med tarmmikrobiota rikdom og sammensetning, enterotyper og bakterieveksthastigheter. Mage. 2016;65(1):57–62.
18. Brandscheid C, Schuck F, Reinhardt S, Schäfer KH, Pietrzik CU, Grimm M, et al. Endret tarmmikrobiomsammensetning og tryptisk aktivitet til 5xFAD Alzheimers musemodell. J Alzheimers Dis. 2017;56(2):775–88.
19. Chen C, Ahn EH, Kang SS, Liu X, Alam A, Ye K. Tarmdysbiose bidrar til amyloidpatologi, assosiert med C/EBP/AEP-signalaktivering i musemodellen for Alzheimers sykdom. Sci Adv. 2020;6(31):eaba0466.
20. Shen L, Liu L, Ji HF. Histologiske og atferdsmessige manifestasjoner av Alzheimers sykdom hos transgene mus korrelerer med spesifikke tarmmikrobiomer. J Alzheimers Dis. 2017;56:385–90.
21. Chen Y, Fang L, Chen S, Zhou H, Fan Y, Lin L, et al. Endringer i tarmmikrobiomet går foran cerebral amyloidose og mikroglial patologi i en musemodell av Alzheimers sykdom. Biomed Res Int. 2020;2020:8456596.
22. Zhang L, Wang Y, Xiayu X, Shi C, Chen W, Song N, et al. Endret tarmmikrobiota i en musemodell av Alzheimers sykdom. J Alzheimers Dis. 2017;60:1241–57.
23. Cuervo-Zanatta D, Garcia-Mena J, Perez-Cruz C. Endringer i tarmmikrobiota og kognitiv svekkelse er seksuelt dissosiert i en transgen musemodell av Alzheimers sykdom. J Alzheimers Dis. 2021;82(s1): S195-s214.
24. Dodiya HB, Frith M, Sidebottom A, Cao Y, Koval J, Chang E, et al. Synergistisk utarming av tarmmikrobielle konsortier, men ikke individuelle antibiotika, reduserer amyloidose hos APPPS1-21 Alzheimers transgene mus. Sci Rep. 2020;10(1):8183.
25. Guilherme MDS, Nguyen VTT, Reinhardt C, Endres K. Effekten av tarmmikrobiommanipulasjon i 5xFAD-mus på Alzheimers sykdomslignende patologi. Mikroorganismer. 2021;9(4):815.
26. Valeri F, Dos Santos Guilherme M, He F, Stoye NM, Schwartz A, Endres K. Effekten av alder av donorer for cecal materialoverføring på Alzheimers sykdomspatologi i 5xFAD-mus. Mikroorganismer. 2021;9(12):2548.
27. Kaur H, Nookala S, Singh S, Mukundan S, Nagamoto-Combs K, Combs CK. Kjønnsavhengige effekter av tarmmikrobiommanipulasjon i en musemodell av Alzheimers sykdom. Celler. 2021;10(9):2370.
28. Sun LJ, Li JN, Nie YZ. Tarmhormoner i mikrobiota-tarm-hjerne krysssnakk. Chin Med J (eng). 2020;133(7):826–33.
29. He S, Li H, Yu Z, Zhang F, Liang S, Liu H, et al. Tarmmikrobiomet og kjønnshormonrelaterte sykdommer. Front Microbiol. 2021;12: 711137.
30. Klein SL, Flanagan KL. Kjønnsforskjeller i immunresponser. Nat Rev Immunol. 2016;16(10):626–38.
31. Thion MS, Low D, Silvin A, Chen J, Grisel P, Schulte-Schrepping J, et al. Mikrobiom påvirker prenatal og voksen mikroglia på en kjønnsspesifikk måte. Celle. 2018;172(3):500-16.e16.
32. Guneykaya D, Ivanov A, Hernandez DP, Haage V, Wojtas B, Meyer N, et al. Transkripsjonelle og translasjonsforskjeller av mikroglia fra mannlige og kvinnelige hjerner. Cell Rep. 2018;24(10):2773-83.e6.
33. Runde JL, Mazmanian SK. Tarmmikrobiotaen former tarmens immunrespons under helse og sykdom. Nat Rev Immunol. 2009;9(5):313–23.
34. Abdel-Haq R, Schlachetzki JCM, Glass CK, Mazmanian SK. Mikrobiom-mikroglia-forbindelser via tarm-hjerne-aksen. J Exp Med. 2018;216(1):41–59.
35. Erny D, Hrabě de Angelis AL, Jaitin D, Wieghofer P, Staszewski O, David E, et al. Vertsmikrobiota kontrollerer hele tiden modningen og funksjonen til mikroglia i CNS. Nat Neurosci. 2015;18(7):965–77.
36. Gensollen T, Iyer SS, Kasper DL, Blumberg RS. Hvordan kolonisering av mikrobiota tidlig i livet former immunsystemet. Vitenskap (New York, NY). 2016;352(6285):539–44.
37. Luczynski P, McVey Neufeld KA, Oriach CS, Clarke G, Dinan TG, Cryan JF. Å vokse opp i en boble: bruk av bakteriefrie dyr for å vurdere påvirkningen av tarmmikrobiotaen på hjernen og atferden. Int J Neuropsychopharmacol. 2016;19(8):pyw020.
38. Sarubbo F, Cavallucci V, Pani G. Påvirkningen av tarmmikrobiota på neurogenese: bevis og håp. Celler. 2022;11(3):382.
39. 147. årsmøte American Neurological Association. Annaler av nevrologi. 2022;92(S29):S1–S243.
40. Rothhammer V, Mascanfroni ID, Bunse L, Takenaka MC, Kenison JE, Mayo L, et al. Type I interferoner og mikrobielle metabolitter av tryptofan modulerer astrocyttaktivitet og betennelse i sentralnervesystemet via arylhydrokarbonreseptoren. Nat Med. 2016;22(6):586–97.
41. Rothhammer V, Borucki DM, Tjon EC, Takenaka MC, Chao CC, ArduraFabregat A, et al. Mikroglial kontroll av astrocytter som respons på mikrobielle metabolitter. Natur. 2018;557(7707):724–8.
42. Sanmarco LM, Wheeler MA, Gutiérrez-Vázquez C, Polonio CM, Linnerbauer M, Pinho-Ribeiro FA, et al. Gut-lisensierte IFN (+) NK-celler driver LAMP1(+)TRAIL(+) anti-inflammatoriske astrocytter. Natur. 2021;590(7846):473–9.
43. Spichak S, Donoso F, Moloney GM, Gunnigle E, Brown JM, Codagnone M, et al. Mikrobielt avledede kortkjedede fettsyrer påvirker astrocytt-genekspresjonen på en kjønnsspesifikk måte. Brain Behav Immun Health. 2021;16:100318.
44. Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, Bennett FC, Bohlen CJ, Schirmer L, et al. Nevrotoksiske reaktive astrocytter induseres av aktiverte mikroglia. Natur. 2017;541(7638):481–7.
45. Wang H, Kulas JA, Wang C, Holtzman DM, Ferris HA, Hansen SB. Regulering av beta-amyloidproduksjon i nevroner av astrocyttavledet kolesterol. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118(33).
46. Ceyzériat K, Ben Haim L, Denizot A, Pommier D, Matos M, Guillemaud O, et al. Modulering av astrocyttreaktivitet forbedrer funksjonelle mangler i musemodeller av Alzheimers sykdom. Acta Neuropathol Commun. 2018;6(1):104.
47. Mahan TE, Wang C, Bao X, Choudhury A, Ulrich JD, Holtzman DM. Selektiv reduksjon av astrocytt apoE3 og apoE4 reduserer kraftig A-akkumulering og plakkrelatert patologi i en musemodell av amyloidose. Mol Neurodegener. 2022;17(1):13.
48. Frost GR, Li YM. Astrocyttenes rolle i amyloidproduksjon og Alzheimers sykdom. Åpne Biol. 2017;7(12):170228.
49. Wang C, Xiong M, Gratuze M, Bao X, Shi Y, Andhey PS, et al. Selektiv fjerning av astrocytisk APOE4 beskytter sterkt mot tau-mediert nevrodegenerasjon og reduserer synaptisk fagocytose av mikroglia. Nevron. 2021;109(10):1657-74.e7.
50. Leyns CEG, Holtzman DM. Glial bidrag til nevrodegenerasjon i tauopatier. Mol Neurodegener. 2017;12(1):50.
51. Sweeney MD, Sagare AP, Zlokovic BV. Nedbrytning av blod-hjernebarriere ved Alzheimers sykdom og andre nevrodegenerative lidelser. Nat Rev Neurol. 2018;14(3):133–50.
52. Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Tóth M, et al. Tarmmikrobiotaen påvirker blod-hjernebarrierens permeabilitet hos mus. Sci Transl Med. 2014;6(263):263ra158.
53. Hoyles L, Pontifex MG, Rodriguez-Ramiro I, Anis-Alavi MA, Jelane KS, Snelling T, et al. Regulering av blod-hjernebarriere-integritet ved mikrobiom-assosierte metylaminer og kognisjon av trimetylamin-N-oksid. Mikrobiom. 2021;9(1):235.
54. Vignali DAA, Collison LW, Workman CJ. Hvordan regulatoriske T-celler fungerer. Nat Rev Immunol. 2008;8(7):523–32.
55. Wang X, Sun G, Feng T, Zhang J, Huang X, Wang T, et al. Natriumoligomannat omformer terapeutisk tarmmikrobiota og undertrykker tarmbakteriell aminosyreformet nevroinflammasjon for å hemme Alzheimers sykdomsprogresjon. Cell Res. 2019;29(10):787–803. 56. Bonaz B, Bazin T, Pellissier S. Vagusnerven ved grensesnittet til mikrobiota-tarm-hjerne-aksen. Front Neurosci. 2018;12:49.
57. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG, et al. Inntak av Lactobacillus-stamme regulerer emosjonell atferd og sentral GABA-reseptoruttrykk i en mus via vagusnerven. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(38):16050–5.
58. Bercik P, Park AJ, Sinclair D, Khoshdel A, Lu J, Huang X, et al. Den anxiolytiske effekten av Bifidobacterium longum NCC3001 involverer vagale veier for tarm-hjerne-kommunikasjon. Neurogastroenterol Motil. 2011;23(12):1132–9.
59. Näslund E, Hellström PM. Appetittsignalering: fra tarmpeptider og enteriske nerver til hjernen. Physiol Behav. 2007;92(1–2):256–62.
60. Lal S, Kirkup AJ, Brunsden AM, Thompson DG, Grundy D. Vagal afferente responser på fettsyrer med forskjellig kjedelengde hos rotten. Am J Physiol Gastrointest Lever Physiol. 2001;281(4):G907–15.
61. Meneses G, Bautista M, Florentino A, Díaz G, Acero G, Besedovsky H, et al. Elektrisk stimulering av vagusnerven reduserte muse-nevroinflammasjon indusert av lipopolysakkarid. J Infamm (Lond). 2016;13:33.
62. Kaczmarczyk R, Tejera D, Simon BJ, Heneka MT. Microglia-modulasjon gjennom ekstern vagusnervestimulering i en murin modell av Alzheimers sykdom. J Neurochem. 2017.
63. Wang H, Yu M, Ochani M, Amella CA, Tanovic M, Susarla S, et al. Den nikotiniske acetylkolinreseptor alfa7-underenheten er en viktig regulator av betennelse. Natur. 2003;421(6921):384–8.
64. Biskop GM, Robinson SR. Amyloidhypotesen: la sovende dogmer ligge? Nevrobiol aldring. 2002;23(6):1101–5. 65. Robinson SR, biskop GM. Abeta som biofokkulant: implikasjoner for amyloidhypotesen om Alzheimers sykdom. Nevrobiol aldring. 2002;23(6):1051–72.
66. Kunicki S, Richardson J, Mehta PD, Kim KS, Zorychta E. Effektene av alder, apolipoprotein E-fenotype og kjønn på konsentrasjonen av amyloid-(A) 40, A 42, apolipoprotein E og transthyretin i human cerebrospinal væske. Clin Biochem. 1998;31(5):409–15.
67. Tamaoka A, Fukushima T, Sawamura N, Ishikawa KY, Oguni E, Komatsuzaki Y, et al. Amyloidprotein i plasma fra pasienter med sporadisk Alzheimers sykdom. J Neurol Sci. 1996;141(1):65–8.
68. Davis DG, Schmitt FA, Wekstein DR, Markesbery WR. Alzheimers nevropatologiske endringer hos eldre kognitivt normale personer. J Neuropathol Exp Neurol. 1999;58(4):376–88.
69. Piacentini R, Civitelli L, Ripoli C, Marcocci ME, De Chiara G, Garaci E, et al. HSV-1 fremmer Ca2+-mediert APP-fosforylering og A-akkumulering i rottekortikale nevroner. Nevrobiol aldring. 2011;32(12):2323. e13-26.
70. Santana S, Recuero M, Bullido MJ, Valdivieso F, Aldudo J. Herpes simplex virus type I induserer akkumulering av intracellulært amyloid i autofagiske rom og hemming av den ikke-amyloidogene veien i humane neuroblastomceller. Nevrobiol aldring. 2012;33(2):430.e19-33.
71. Kristen H, Santana S, Sastre I, Recuero M, Bullido MJ, Aldudo J. Herpes simplex virus type 2-infeksjon induserer AD-lignende nevrodegenerasjonsmarkører i humane neuroblastomceller. Nevrobiol aldring. 2015;36(10):2737–47.
72. Boelen E, Stassen FR, van der Ven AJ, Lemmens MA, Steinbusch HP, Bruggeman CA, et al. Påvisning av amyloid beta-aggregater i hjernen til BALB/c-mus etter Chlamydia pneumoniae-infeksjon. Acta Neuropathol. 2007;114(3):255–61.
73. Miklossy J, Kis A, Radenovic A, Miller L, Forro L, Martins R, et al. Beta-amyloidavsetning og Alzheimers type endringer indusert av Borrelia spirochetes. Nevrobiol aldring. 2006;27(2):228–36.
74. Ishida N, Ishihara Y, Ishida K, Tada H, Funaki-Kato Y, Hagiwara M, et al. Periodontitt indusert av bakteriell infeksjon forverrer trekk ved Alzheimers sykdom hos transgene mus. NPJ Aging Mech Dis. 2017;3:15.
75. Wozniak MA, Mee AP, Itzhaki RF. Herpes simplex virus type 1 DNA er lokalisert i Alzheimers sykdom amyloid plakk. J Pathol. 2009;217(1):131–8.
76. Pastore A, Raimondi F, Rajendran L, Temussi PA. Hvorfor deler A-peptidet til Alzheimers strukturelle likheter med antimikrobielle peptider? Commun Biol. 2020;3(1):135.
77. Kumar DKV, Choi SH, Washicosky KJ, Eimer WA, Tucker S, Ghofrani J, et al. Amyloid-peptid beskytter mot mikrobiell infeksjon i muse- og ormemodeller av Alzheimers sykdom. Sci Transl Med. 2016;8(340):340ra72-ra72.
78. Link CD. Finnes det et hjernemikrobiom? Neurosci-innsikt. 2021;16:26331055211018708.
79. Branton WG, Ellestad KK, Maingat F, Wheatley BM, Rud E, Warren RL, et al. Hjernemikrobielle populasjoner i HIV/AIDS: -Proteobakterier dominerer uavhengig av vertens immunstatus. PLoS EN. 2013;8(1): e54673.
80. Alonso R, Pisa D, Fernández-Fernández AM, Carrasco L. Infeksjon av sopp og bakterier i hjernevev fra eldre personer og pasienter med Alzheimers sykdom. Front Aging Neurosci. 2018;10:159.
81. Zhan X, Stamova B, Jin LW, DeCarli C, Phinney B, Sharp FR. Gram-negative bakterielle molekyler assosiert med Alzheimers sykdomspatologi. Nevrologi. 2016;87(22):2324–32.
82. Dominy SS, Lynch C, Ermini F, Benedyk M, Marczyk A, Konradi A, et al. Porphyromonas gingivalis i hjerner med Alzheimers sykdom: Bevis for sykdomsårsak og behandling med småmolekylære hemmere. Sci Adv. 2019;5(1):eaau3333.
83. Sanders ME, Merenstein DJ, Reid G, Gibson GR, Rastall RA. Probiotika og prebiotika i tarmhelse og sykdom: fra biologi til klinikk. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(10):605–16.
84. Naomi R, Embong H, Othman F, Ghazi HF, Maruthey N, Bahari H. Probiotika for Alzheimers sykdom: en systematisk oversikt. Næringsstoffer. 2021;14(1):20.
85. Kaur H, Golovko S, Golovko MY, Singh S, Darland DC, Combs CK. Effekter av probiotisk tilskudd på kortkjedede fettsyrer i AppNL-GF-musemodellen for Alzheimers sykdom. J Alzheimers Dis. 2020;76(3):1083–102.
86. Saito T, Matsuba Y, Mihira N, Takano J, Nilsson P, Itohara S, et al. Enkelt-app-knock-in musemodeller av Alzheimers sykdom. Nat Neurosci. 2014;17(5):661–3.
87. Abdelhamid M, Zhou C, Ohno K, Kuhara T, Taslima F, Abdullah M, et al. Probiotisk Bifidobacterium breve forhindrer hukommelsessvekkelse gjennom reduksjon av både amyloidproduksjon og mikrogliaaktivering hos APP knock-in mus. J Alzheimers Dis. 2022;85(4):1555–71.
88. Kobayashi Y, Sugahara H, Shimada K, Mitsuyama E, Kuhara T, Yasuoka A, et al. Terapeutisk potensial for Bifidobacterium breve-stammer A1 for å forhindre kognitiv svikt ved Alzheimers sykdom. Sci Rep. 2017;7(1):13510.
89. Rezaei Asl Z, Sepehri G, Salami M. Probiotisk behandling forbedrer den svekkede romlige kognitive ytelsen og gjenoppretter synaptisk plastisitet i en dyremodell av Alzheimers sykdom. Behav Brain Res. 2019;376: 112183.
90. Bonfli L, Cecarini V, Berardi S, Scarpona S, Suchodolski JS, Nasuti C, et al. Mikrobiotamodulering motvirker Alzheimers sykdomsprogresjon og påvirker nevronal proteolyse og plasmanivåer av tarmhormoner. Sci Rep. 2017;7(1):2426.
91. Bonfli L, Cecarini V, Cuccioloni M, Angeletti M, Berardi S, Scarpona S, et al. SLAB51 probiotisk formulering aktiverer SIRT1-banen og fremmer antioksidant- og nevrobeskyttende effekter i en AD-musemodell. Mol Neurobiol. 2018;55(10):7987–8000.
92. Oddo S, Caccamo A, Shepherd JD, Murphy MP, Golde TE, Kayed R, et al. Trippel-transgen modell av Alzheimers sykdom med plakk og floker: intracellulær Abeta og synaptisk dysfunksjon. Nevron. 2003;39(3):409–21.
93. Abraham D, Feher J, Scuderi GL, Szabo D, Dobolyi A, Cservenak M, et al. Trening og probiotika demper utviklingen av Alzheimers sykdom hos transgene mus: mikrobiomets rolle. Exp Gerontol. 2019;115:122–31.
94. Cao J, Amakye WK, Qi C, Liu X, Ma J, Ren J. Bifidobacterium Lactis Probio-M8 regulerer tarmmikrobiota for å lindre Alzheimers sykdom i APP/PS1-musemodellen. Eur J Nutr. 2021;60(7):3757–69.
95. Liu Q, Xi Y, Wang Q, Liu J, Li P, Meng X, et al. Mannan-oligosakkarid demper kognitive og atferdsmessige forstyrrelser i musemodellen 5xFAD Alzheimers sykdom via regulering av tarmmikrobiota-hjerneaksen. Brain Behav Immun. 2021;95:330–43.
96. Akbari E, Asemi Z, Daneshvar Kakhaki R, Bahmani F, Kouchaki E, Tamtaji OR, et al. Effekt av probiotisk tilskudd på kognitiv funksjon og metabolsk status ved Alzheimers sykdom: en randomisert, dobbeltblind og kontrollert studie. Front Aging Neurosci. 2016;8:256.
97. Agahi A, Hamidi GA, Daneshvar R, Hamdieh M, Soheili M, Alinaghipour A, et al. Bidrar alvorlighetsgraden av Alzheimers sykdom til dens respons på å modifisere tarmmikrobiota? en dobbeltblind klinisk studie. Front Neurol. 2018;9:662.
98. Xiao J, Katsumata N, Bernier F, Ohno K, Yamauchi Y, Odamaki T, et al. Probiotisk bifidobacterium breve for å forbedre kognitive funksjoner hos eldre voksne med mistenkt mild kognitiv svikt: en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie. J Alzheimers Dis. 2020;77(1):139–47.
99. Tamtaji OR, Heidari-Soureshjani R, Mirhosseini N, Kouchaki E, Bahmani F, Aghadavod E, et al. Probiotisk og selen co-supplement, og effektene på klinisk, metabolsk og genetisk status ved Alzheimers sykdom: en randomisert, dobbeltblind, kontrollert studie. Clin Nutr. 2019;38(6):2569–75.
100. Den H, Dong X, Chen M, Zou Z. Effekten av probiotika på kognisjon og biomarkører for betennelse og oksidativt stress hos voksne med Alzheimers sykdom eller mild kognitiv svikt - en metaanalyse av randomiserte kontrollerte studier. Aldring (Albany NY). 2020;12(4):4010–39.
