Kynurenine-banen – ny kobling mellom medfødt og adaptiv immunitet i autoimmune endokrinopatier del 2

3.4. Kynureniner og komponentene i det medfødte immunsystemet

IFN- og andre Th1-cytokiner, som IL-1, TNF- og IL-2, kan stimulere aktiviteten til IDO1 [138]. Ekspresjonen av andre enzymer av KP – KMO, KYNU og 3-HAAO – er også under kontroll av IFN- [139]. Profesjonelle APC-er, som DC-er, monocytter og makrofager, kan uttrykke IDO1 etter IFN-eksponering [61,75], og de kan også uttrykke andre enzymer av KP under disse forholdene. Det har faktisk blitt vist at alle enzymer av KP uttrykkes i makrofager [140] og at disse cellene kan produsere noen kynureniner, inkludert AA, 3-HK, 3-HAA, PA og QUIN, etter aktivering [141].

Uttrykket av QUIN ble observert i perifere monocytiske celler hos pasienter med Alzheimers sykdom [142]. Dessuten produserte monocyttkulturen behandlet med IFN- og supplert med TRP KYN og 3-HKYN, og nøytrofiler produserte også KYN [63]. Tilsvarende ble uttrykket av KP-enzymer demonstrert i humane monocyttavledede DC-er, som var i stand til å mediere apoptose av Th-celler etter stimulering med IFN- [143]. McIlroy et al. [144] viste at DCs modning fører til dannelsen av KYN, 3-HKYN og 3-HAA. Til sammen kan cellene som tilhører medfødt immunitet, spesielt APC-er, bidra til TRP-nedbrytning og akkumulering av kynureniner - de TRP-avledede metabolittene i nærheten av andre celler i immunsystemet.

Det er vist at KYN-metabolitter, spesielt KYN selv, undertrykker aktiviteten til NK-celler og APC-er. Loughman et al. [145] demonstrerte at KYN, 3-HKYN og 3-HAA svekket nøytrofil kjemotaksi og direkte undertrykte deres transepiteliale migrasjon indusert av UPEC. Dessuten har TRP-katabolisme via KP en negativ innvirkning på cellelevedyktighet. Akkumuleringen av TRP-avledede metabolitter er giftig for NK-celler og monocyttavledede TPH-1-celler og kan indusere celledød ved apoptose [110,146]. Disse effektene er, i det minste delvis, mediert av KYN-aktivering av AhR, som uttrykkes i alle celler som tilhører det medfødte immunsystemet.

Alzheimers sykdom er en svært vanlig nevrologisk sykdom hos eldre, som kan føre til uheldige konsekvenser som hukommelsestap og kognitiv svikt. De siste årene har flere og flere studier vist at immunitet spiller en viktig rolle i forekomsten og utviklingen av Alzheimers sykdom.

For det første er immunitet direkte involvert i fjerningen av Alzheimers sykdom-assosierte proteiner fra hjernen. Under normale omstendigheter er rensing av søppel i hjernen hovedsakelig avhengig av det glymphatiske systemet. Hos Alzheimerpasienter er imidlertid lymfesystemets funksjon ofte svekket, så immunceller er avhengige av å fjerne overflødig amyloid.

For det andre kan immunitet bremse utviklingen av Alzheimers sykdom ved å redusere nivåene av betennelse. Betennelse er en av grunnene til at mange nevrologiske sykdommer utvikler seg, og Alzheimers sykdom er intet unntak. Studier har funnet at visse komponenter i immunsystemet kan hemme forekomsten av inflammatoriske responser, og dermed redusere symptomene på sykdommen.

I tillegg bidrar immunitet også til å forbedre hukommelsen og kognitive evner. Immunmolekyler spiller også en viktig rolle i nevronal kommunikasjon i hjernen. Flere studier har vist at tilstedeværelsen av noen immunceller kan lette samspillet mellom nevroner, og dermed forbedre hjernens evne til å lære og huske.

Samlet sett spiller immunitet en avgjørende rolle i utviklingen av Alzheimers sykdom. I tillegg til fysiologiske responser spiller psykologisk positive følelser også en positiv rolle for å styrke immuniteten. For å forebygge og behandle Alzheimers sykdom bør vi opprettholde god immunhelse, og opprettholde en positiv holdning og optimisme i våre hjerter, for å gi bedre støtte til kroppen og hjernen vår. Fra dette synspunktet må vi forbedre immuniteten. Cistanche kan forbedre immuniteten betydelig, fordi Cistanche er rik på en rekke antioksidantstoffer, som vitamin C, karotenoider osv. Disse ingrediensene kan rense frie radikaler og redusere oksidativt stress. Forbedre motstanden til immunsystemet.

Klikk cistanche tubulosa fordeler

KYN kan indusere produksjonen av intracellulær IDO1 gjennom den positive tilbakemeldingssløyfen, for eksempel kan KYN engasjere AhR i cytosolen til DC-er, og KYN-AhR-interaksjon resulterte i amplifisering av IDO1-ekspresjon [87], med samtidig undertrykkelse av stimulerende og co -stimulerende molekyler uttrykk i DCs, samt fremme produksjonen av anti-inflammatoriske cytokiner av disse cellene [147]. På samme måte ble KYNA også funnet å aktivere AhR, men annerledes enn KYN. Interaksjonen mellom KYNA/AhR resulterte i produksjon av proinflammatorisk IL-6 [148]. KYNA er imidlertid også en ligand for den G-proteinkoblede reseptoren 35 (GPR35), som uttrykkes i humane monocytter, nøytrofiler, DC-er, eosinofiler, NK-celler og T-celler. Interaksjonen KYNA-GPR35 reduserer den inflammatoriske responsen i monocytter og makrofager indusert ved stimulering med LPS og kontrollerer frigjøring av cytokiner i NK-celler [149].

Oppsummert ser det ut til at IDO1-mediert KP-aktivering i cellene i den medfødte immuniteten kan med fordel bidra til å begrense den overdrevne inflammatoriske responsen, og beskytte lokalt vev mot inflammasjonsmediert skade.

3.5. IDO1, KYN Pathway Metabolites og komponentene i det adaptive immunsystemet 3.5.1. T-celler undersett

T-celler er delt inn i to hovedtyper: cytotoksiske T-celler og T-hjelpeceller. T-celler som uttrykker CD4-molekylet (CD4 pluss T-celler) er hjelper-T (Th)-celler, mens T-celler som uttrykker CD8-molekylet (CD8 pluss T-celler) er cytotoksiske T-celler, som direkte kan ødelegge ondartede, infiserte og senescent celler [ 150]. Cellene er avgjørende for immunresponser under vertsforsvar mot skadelige patogener, men de kan også spille en viktig rolle som drivere for inflammatoriske og autoimmune sykdommer [151]. Foreløpig kan Th-celler deles inn i flere underpopulasjoner: Th1, Th2, Th17, Th22, Th9, follikulære hjelpe-T-celler (Tfh) og Tregs, avhengig av profilen til cytokiner de produserer [150,151]. Differensieringen av hver av Th-undergruppene avhenger av uttrykket av spesifikke transkripsjonsfaktorer: T-bet for Th1-cellene, GATA-bindende protein 3 (GATA3) for Th2-cellene, retinsyrereseptor-relatert foreldreløs reseptor-t (ROR t) , AhR for Th17- og Th22-celler, B-celle lymfom-6 (Bcl-6) for Tfh-celler, og Foxp3 for Tregs [152]. Celleundergruppene er definert av signaturcytokinene de uttrykker og deres spesialiserte effektorfunksjoner.

Th1-celler er definert av deres produksjon av IL-2 og IFN-, men de produserer også flere cytokiner, inkludert TNF-, lymfotoksin og GM-CSF. Th1-celler er spesielt effektive til å aktivere makrofag-mikrobicidmekanismer mot intracellulære patogener. De er involvert i cellemediert betennelse og forsinkede overfølsomhetsreaksjoner [150,152].

Th2-celler er de mest kjente for produksjon av IL-4, IL-5 og IL-13, samt IL-9 og IL-10. Disse cellene spiller en rolle i eliminering av ekstracellulære parasitter og involverer i allergier og atopiske sykdommer [150,153]. De er hovedsakelig ansvarlige for humoral immunitet via aktivering av B-celler, mastceller og produksjon av immunglobulin E. Det har blitt vist at IL-4-ekspresjon in vivo kan beskytte autoreaktive B-celler fra apoptose, forbedre deres overlevelse, og induserer aktivering av autoreaktive B-celler [154]. På den annen side kan Th2-cytokiner mediere beskyttelse mot Th1-avhengig betennelse eller kan direkte undertrykke Th1/Th17-utvikling via henholdsvis IL-4/IL-13 [150].

Th17-celler er hovedkilden til IL-17A (ofte referert til som IL-17) og IL-17F, selv om andre celler, inkludert NK-celler og makrofager, også ble vist å uttrykke IL-17. IL-17-familien av cytokiner inkluderer flere forbindelser involvert i beskyttelsen av slimhinneoverflater mot ekstracellulære patogener. Det er seks kjente IL-17-familiemedlemmer for øyeblikket, som er merket med bokstaver fra A til F [155]. IL-17A og IL-17F har vært involvert i et bredt spekter av inflammatoriske og autoimmune sykdommer – etter kobling med reseptorene deres – IL-17RA og IL-17RC, begge cytokiner kan indusere sekresjon av pro-inflammatoriske cytokiner, som IL-6, IL-1, IL-8, TNF- og kjemokin CXCL1, og favoriserer vevsbetennelse, rekruttering av nøytrofiler, aktivering av medfødte immunceller og forbedring av B-cellefunksjoner [156]. I tillegg induserer IL-17-signalering frigjøring av andre inflammatoriske mediatorer, som intercellulært adhesjonsmolekyl 1 (ICAM-1), prostaglandin E2 og matrisemetalloproteinaser, som kan initiere flere positive tilbakemeldingsløkker som øker ytterligere IL-17-sekresjon, forårsaker kronisk betennelse og vevsskade [157]. Foruten IL-17 kan Th17-celler også skille ut IL-21, IL-22, IL-25 og IL-26 (hos mennesker); Imidlertid har flertallet av patogene funksjoner til Th17-celler vært relatert til sekresjonen av IL -17 [158]. På grunn av den viktige rollen til IL-17A og IL-17F i å indusere vevsbetennelse, har Th17-celler vist seg å spille en kritisk rolle i etiopatogenesen av mange autoimmune sykdommer, der Th1 opprinnelig ble ansett en dominerende faktor. Th17-funksjonen avhenger av kombinasjonene av cytokiner uttrykt i lokalmiljøet, og reguleringen av disse cellenes differensiering medieres av en kompleks cytokin- og transkripsjonsfaktor, som kan resultere i både patologiske og beskyttende funksjoner til disse cellene ved inflammatoriske og autoimmune sykdommer.

Det er vist at Th17-celler kan produsere det antiinflammatoriske cytokinet IL-10 når de ble stimulert med IFN- eller IFN- [159]. Tvert imot, IL-23 ble vist å redusere uttrykket av IL-10 i utviklende Th17-celler, og induserte en proinflammatorisk Th17-undergruppe som kan produsere IL-17 [160]. Videre viser Th17-celler høy plastisitet - de kan differensiere til andre T-celleundersett i forskjellige innstillinger, for eksempel kan modne Th17-celler transformeres av IL-6 til Th1-celler som produserer IFN- [161].

Tregs spiller en avgjørende rolle i immunitetstoleranse og kontroll av autoimmunitet [162]. Tregs uttrykker signaturtranskripsjonsfaktoren – Foxp3 – som er viktig i deres utvikling, differensiering og regulatoriske funksjoner [163]. Foxp3-uttrykkende Treg-undersett inkluderer både naturlig forekommende Tregs (nTregs) generert i thymus og indusert via post-tymisk modning Tregs (iTregs), som ytterligere kan differensiere til Foxp3 plus-celler (Th3) og Foxp3−-celler, også kalt Tr1 [164] . Th3-differensiering skjer hovedsakelig etter oralt inntak av eksogene antigener, og disse cellene hjelper utskillelsen av IgA ved å frigjøre TGF- og viser suppressive egenskaper om Th1- og Th2-celler [165]. Tr1-celler, som er en dominerende kilde til IL-10 i immunsystemet, spiller en viktig rolle i hemming av autoimmunitet og betennelse [166]. De immunsuppressive effektene av IL-10 formidles gjennom dens innvirkning på nedreguleringen av uttrykket av MHC-II og co-stimulerende molekyler: CD80, CD86 og CD28 på APCer, og demping av aktiverte mastceller, makrofager samt reduksjon av frigjøringen av deres proinflammatoriske cytokiner [167].

TGF- produseres av nTreg- og Th3-celler; Imidlertid kan mange immunceller og ikke-immune celler også syntetisere dette cytokinet. TGF- er nødvendig for generering av iTregs fordi induksjonen av Foxp3-ekspresjon drevet av TGF- konverterer naive T-celler til Tregs. Denne positive tilbakemeldingen mellom TGF- og Foxp3 spiller en viktig rolle i å opprettholde perifer toleranse og vedlikehold av Tregs [168]. In vivo har TGF-produserende Tregs vist seg å undertrykke autoimmune T-celleresponser, hemme IL-{10}}-produksjon og øke ekspresjonen av Foxp3 i Th-celler [169].

I dag er Tregs anerkjent som viktige immunregulatorer i mange inflammatoriske og autoimmune sykdommer, og cellulære terapier som bruker disse cellene, gjennomgår for tiden kliniske studier for å behandle disse patologiene [170,171]. Det er imidlertid verdt å huske at noen av cytokinene produsert av Tregs, inkludert IL-10 og TGF-, kanskje ikke alltid har anti-inflammatorisk potensial, og under visse forhold kan de forbedre funksjonen og aktiviteten til patogene celler . Det er vist at IL-10 kan aktivere B-celler, øke deres funksjon som APC-er og drive modningen av B-celler til plasmaceller [172]. TGF- er også assosiert med flere pro-inflammatoriske effekter, som utviklingen av IL-17-produserende Th17-celler, som fremmer betennelse [158]. TGF- kan generere IL-9-produserende Th-celler, som fremmer vevspatologi. Både TGF- og IL-10 øker overlevelsen av CD8 pluss T-celler og øker deres produksjon av IL-17 og IFN- [173,174]. Dette fenomenet ser ut til å være en mekanisme som gjør at immunsystemet opprettholder balansen.

3.5.2. IDO1, Kynurenines og T-celler

Som det er presentert ovenfor, førte IDO1-induksjon i celler som tilhører den medfødte immuniteten til utarming av TRP og generering av KYN og dets metabolitter (Figur 2), som er de viktige regulatorene for adaptiv immunitet [25], noe som bidrar til den lange -varig immuntoleranse ved flere forskjellige mekanismer (figur 3).

En av de tidligere teoriene postulerer at TRP-nedbrytning undertrykker T-celleproliferasjon ved en betydelig reduksjon av ressursen til denne aminosyren i lokale vevsmikromiljøer. Det har blitt postulert at TRP-mangelfulle T-celler ikke kan syntetisere tilstrekkelig proteiner for spredning etter antigenpresentasjon av APCer [175]. IDO1-avhengig TRP-utarming aktiverer aminosyresensoren – GCN2K i CD4 pluss T-celler [176] – som kontrollerer transkripsjonelle og translasjonsprogrammer som kobler cellevekst til aminosyretilgjengelighet [177]. Gjennom GCN2K-aktivering kan IDO1 nedregulere enzymer som deltar i fettsyresyntese i CD4 pluss T-celler [176]. Fettsyresyntese oppreguleres ved T-celleaktivering og er nødvendig for å forhindre død av prolifererende celler [178].

IDO1-avhengig aktivering av GCN2K og reduksjon av fettsyresyntese svekker altså CD4 pluss T-celleproliferasjon og differensiering til effektorcellelinjer. Fallarino et al. [81] beviste at både TRP-utarming og blandingen av hoved-TRP-metabolitter: KYN, 3-HKYN og 3-HAA kan indusere den GCN2K-avhengige nedreguleringen av T-cellereseptor (TCR) kompleks zeta -kjede i CD8 pluss T-celler, noe som resulterte i nedsatt cytotoksisk effektorfunksjon av disse cellene. Mens CD4 pluss CD25- T-celler under disse forholdene ble omdannet til en Treg-fenotype gjennom en prosess som krever GCN2K, en reduksjon i IL-2-produksjon og en økning av IL-10 og TGF- . TRP-sult via IDO1 virker ikke bare via TCR-inaktivering, men, i forbindelse med induksjon av Fas, medierer cellesyklusstans i midten av G1-fasen som fører til T-celleapoptose, klonal anergi og hemming av antigenspesifikke T-celleresponser [ 56].

Den nyere studien av Eleftheriadis et al. [179] viste at IDO1, gjennom GCN2K-aktivering, nedregulerer nivåene av TCR-kompleks zeta-kjede og cMyc, noe som resulterer i reduksjon av nøkkelenzymene involvert i aerob glykolyse og glutaminolyse, som kreves for de raskt prolifererende, aktiverte T-cellene. Den indikerte studien brukte et KKYN-fritt APC-fritt system av isolerte og aktiverte T-celler, og forfatterne demonstrerte at direkte aktivering av GCN2K av TRP er tilstrekkelig for hemming av T-celleproliferasjon og at dette kan være en iboende cellemekanisme for kontrollere spredning. Dessuten har 3-HAA vist seg å forårsake immunundertrykkelse ved å indusere apoptose i T-celler gjennom glutationutarming [80]. Hayashi et al. [180] identifiserte en annen potensiell mekanisme for 3-HAA-virkning, som involverer hemming av 3-fosfoinositid-avhengig proteinkinase-signalering i T-celler, noe som resulterte i T-celleapoptose.

I de fleste refererte studier ble de immunsuppressive egenskapene til IDO1 evaluert i et kulturmedium fritt for fettsyrer. Imidlertid, når frie fettsyrer ble tilsatt cellekulturer, økte IDO1 fri fettsyreoksidasjon og selv om det fremmet Tregs-differensiering, induserte det ikke apoptose eller hemmet spredning av CD4 pluss T-celler [181]. Selv om IDO1 reduserer glykolyse og glutaminolyse ved å aktivere GCN2K, kan det øke fri fettsyreoksidasjon ved å aktivere AhR, noe som gir den nødvendige energien for CD4 pluss T-celleoverlevelse og spredning [182]. I motsetning til den forrige hypotesen om at IDO1-medierte veier undertrykte CD4 pluss T-cellefunksjon ved å indusere apoptose, hemme spredning og fremme differensiering mot en regulatorisk T-cellefenotype, avslørte nyere data at i et normalt miljø inneholder fettsyrer, kan den immunsuppressive effekten av IDO1 ikke tilskrives en reduksjon i CD4 pluss T-celleproliferasjon og overlevelse.

IDO1, Kynurenines og Th1/Th2 cellebalanse

Eksperimentelle data har vist at IDO1 har viktige immunsuppressive egenskaper involvert i immuntoleranse og Th1/Th2-regulering. Uttrykket av IDO1 i DC-er forårsaket undertrykkelse av human T-celleproliferasjon, og skapte lokalt immunprivilegium [75]. IDO1-aktivitet i pDC blokkerer utvidelsen av naive CD4 pluss og CD8 pluss T-celler, og generering av cytotoksiske T-lymfocytter (CTL-er) og Th1-celler, mens de har mindre innvirkning på Th2-celler [80]. En lignende mekanisme ble observert angående IDO1-som uttrykker humane eosinofiler, som fortrinnsvis hemmet Th1-celler, men fremmet Th2-celler [62]. Dessuten har en reduksjon i Th1-cytokinproduksjon og en økning i Th2-cytokinnivåer blitt vist i murine miltceller etter farmakologisk hemming av IDO1 [183]. Disse resultatene antydet at foretrukket induksjon av apoptose i Th1-celler, men ikke i Th2-celler, skyldtes økt mottakelighet av Th1-celler for IDO1-indusert KYN-produksjon eller dannelsen av nedstrøms metabolitter av KP [184].

Imidlertid ga studier in vivo på ovalbuminindusert astma hos mus motstridende resultater. Dyr med IDO1-mangel viste svakere Th2-respons sammenlignet med kontroller, når utfordrere med inhalert antigen og deres serumnivåer av antigenspesifikk IgE var lavere, noe som indikerer at IDO1-mangel beskyttet mot ovalbuminindusert astma [ 185]. Mens, i en annen murin modell av astma som bruker samme sensibilisering, hemmet induksjon av IDO1-ekspresjon Th2-indusert astma [186]. Den omfattende forklaringen på disse motstridende effektene ble gjort av MacKenzie et al. [187], som fant at under presentasjon av antigener og patogener av DC for T-celler, transformeres naive Th-celler til Th1-undergrupper, og INF-produksjon skaper et Th1-dominerende mikromiljø, som hemmer Th2-differensiering. Ettersom IFN- induserer DC-er til å uttrykke IDO1, forårsaker en reduksjon i TRP-nivå, assosiert med en økning i kynureniner, Th1-celleapoptose og utvalgt overlevelse av Th2-celler, og fungerer som en regulatorisk sløyfe for å begrense overaktive Th1-celleresponser.

Nyere bevis tyder på at de immunmodulerende egenskapene til IDO1 i stor grad skyldes akkumulering av KYN-metabolitter i forbindelse med TRP-utarming [32]. Det har blitt vist at KP-katabolitter er viktige biologiske mediatorer for å regulere Th1- og Th2-cellefunksjon, selv om Th2-celler er mindre følsomme for TRP-metabolitter [188]. Tilsetning av eksogene KYN-metabolitter KYN, 3-HAA, QA, 3-HKYN og PA til T-cellekulturer viste at forbindelser kunne hemme spredning og indusere apoptose av aktive T-celler ved mer fysiologisk relevante TRP-nivåer enn den forrige "TRP-depletion"-teorien ville foreslå [59,110,183,189]. HAA og QUIN induserte selektiv apoptose in vitro av murine Th1 men ikke Th2 celler. Denne prosessen ble observert ved relativt lave konsentrasjoner av disse kynureninene, krevde ikke Fas/Fas-ligandinteraksjoner, og var assosiert med aktivering av caspase-8 og frigjøring av cytokrom c fra mitokondrier [80]. Orihara et al. [190] demonstrerte at QUIN var i stand til å redusere Th1-cytokinproduksjonen, Ca2 pluss fluks, spredning og overlevelse av Th1-lignende celler gjennom økt induksjon av celledød, mens Th2-lignende celler ble spart, fører til økt2-lignende dominans. Sammenlagt ser det ut til at skiftet av Th1/Th2-balanse som favoriserer overlevelse av Th2-celler fremkalt av KP-aktivering, begrenser den ukontrollerte aktiveringen av adaptiv immunitet.

Det bør understrekes at beskrevne effekter av KP-metabolitter på salven og levedyktigheten til celler i det adaptive immunsystemet delvis kan medieres av AhR, som er feiluttrykt i visse undertyper av T-celler, slik som naive Th-, Th17- og Treg-celler, mens fullt differensierte Th1-celler ikke klarer å oppregulere AhR etter aktivering og ikke kan moduleres direkte ved AhR-ligering [191]. Den aktiverte AhR undertrykker immunresponser under normale forhold, mens reduksjon av AhR-aktivitet forsterker disse responsene [192]. Imidlertid er resultatene av studiene som undersøker rollen til AhR i å modulere immunresponsen noen ganger divergerende. Aktivering av AhR av miljøgifter er forskjellig fra den som sees etter stimulering med dens naturlige ligander, for eksempel ble AhR-aktivering av T-celler med dioksin vist å hemme immunitet ved generering av Tregs, mens den forverret immuniteten etter aktivering med {{5} }formylindolo [3,2-b]karbazol (FICZ), en endogen ligand avledet fra TRP [193].

I samsvar med denne teorien har Ambrosio et al. [194] fant at dioksinbehandling av Trypanosoma cruzi-infeksjon hos mus resulterte i økt død av aktiverte T-celler og et forhøyet antall Tregs-produserende TGF-. Den svake AhR-liganden—3-HKYN—var også i stand til å indusere Tregs og forbedre det ubalanserte forholdet mellom aktiverte T-celler og Tregs under den kroniske fasen av infeksjonen, men den er bare delvis effektiv til å kontrollere parasitemien og er ikke i stand til å utrydde den. Dessuten ble det også observert en negativ effekt av en sterk AhR-aktivering på utviklingen av minne CD8 pluss T-celler. AhR-ligering begrenset differensieringen av CD8 pluss minne-T-celler, sannsynligvis ved indirekte, AhR-avhengig regulering av DC-er, tilsvarende dette observert med Th1-celler [193].

IDO1, Kynurenines og Tregs/Th17 Cells Balance

IDO1 bidrar til immunregulering ved å hjelpe Tregs effektorfunksjon. I murine pDC-er behandlet med TGF-, kan IDO1 skape signalering for langsiktig immuntoleranse ved å transformere CD4 pluss T-celler til immunsuppressive Foxp3 pluss Tregs [81,195], som igjen kan indusere IDO1-ekspresjon i pDC-er og nøytrofiler [83]. Funksjonelt inaktive Tregs oppnådde kraftig suppressoraktivitet når de ble dyrket sammen med IDO{10} som uttrykker pDC-er. Det er verdt å merke seg at IDO1-kompetente pDC-er forhindrer effektor-T-cellerespons og fremmer Tregs-differensiering bare når lokale forhold eller behandlinger induserer pDC-er til å uttrykke IDO1, og at GCN2K-signalering også var sentralt for Tregs-aktivering. Dessuten var denne IDO1/GCN2K-avhengige prosessen med Tregs-aktivering MHC-begrenset og ble forhindret av CTLA4-blokkering [196]. B7-reseptorene på IDO1-positive DC-er binder seg til CTLA4 på Tregs og får dem til å proliferere, og blokkeringen av CTLA4/B7-aksen skadet IDO1-enzymatisk aktivitet og Tregs-aktivering, noe som indikerer at CTLA4 pluss Tregs ligerer B7 på pDC-er for å opprettholde IDO1-aktivitet i pDCer [84]. Tregs aktivert av IDO1 oppregulerte bemerkelsesverdig PD-L1- og PD-L2-ekspresjon på mål-DC-er, og evnen til Tregs til å undertrykke T-celleproliferasjon ble opphevet av antistoffer mot PD-1/PD-L-banen, men var ikke avhengig av IL-2, IL-10 eller TGF- [196].

Derfor fremmer IDO1-aktivitet i pDC-er de novo Treg-differensiering fra naive CD4 pluss-forløpere, og de samme resultatene skjedde når naive CD4-pluss-forløpere ble dyrket med lavt TRP/høy kynureninmedium, noe som direkte impliserer TRP-katabolisme i Tregs-generasjon [81]. Videre ble IDO1-ekspresjon vist å blokkere konverteringen av Tregs til Th17-celler ved aktivering av GCN2K-banen og undertrykkelse av IL -6-produksjon i pDCs [82]. På denne måten undertrykker IDO1 ikke bare effektor-T-celler direkte, men kan også indirekte påvirke Tregs-suppressoraktivitet angående Th1-, Th2- eller Th17-celler. Imidlertid ser hemmingen av T-cellerespons/proliferasjon ut til å være avhengig av mikromiljøet, siden eksponeringen av Tregs for proinflammatorisk IL-6 er kjent for å bytte modne Tregs til en fenotype som gjenkaller Th17-celler [197]. I sin tur fremmet KYN som følge av aktiveringen av IDO1 i seg selv IDO1-uttrykk gjennom en agonistisk handling på AhR i DCs [77,78,198], og skaper en positiv sløyfe forsterket IDO-medierte effekter i disse cellene. Ligandaktivering av AhR både på T-celler og pDC-er har blitt rapportert å bidra til Tregs-utvikling og Th17-undertrykkelse [199 200]; Imidlertid har det også blitt vist å aktivere IDO1 i DCs [198], noe som tyder på en foroverløkke i KYN-indusert AhR-aktivering. I tråd med disse er den beskyttende rollen til IDO1-aktivering i eksperimentell autoimmun encefalomyelitt (EAE) hos rotter vist [201], og IDO1-ekspresjon i DC-er indusert av østrogenadministrering førte til samtidig T-celleapoptose assosiert med EAE-undertrykkelse og redusert hastighet av tilbakefall under graviditet [202]. Derimot førte den farmakologiske blokkeringen av IDO1 til økte Th1- og Th17-responser, reduserte Treg-responser og EAE-forverring totalt sett [203].

KYNA har også blitt identifisert som en potent agonist av AhR [148], men studier som direkte demonstrerte den mulige AhR-medierte effekten av KYNA på moduleringen av Treg/Th17-aksen manglet. Mens det er rapportert at KYNA reduserer IL-17-ekspresjon i aktiverte T-celler og tømmer Th17-celler på en annen måte – ved å virke på G-proteinkoblet reseptor 25 (GPR35) på DC-er, og forårsake undertrykkelse av deres IL -23 produksjon [204]. Uansett, den ferske studien av Engin et al. [205] viste at akkumulering av KYNA, på grunn av overekspresjon av IDO1 ved AhR-aktivering, induserer AhR/IL-6/STAT3-signalveien og differensiering av naive CD4 pluss T-celler mot Th17-celler. Mens det hemmer Tregs, noe som fører til Treg/Th17-ubalanse og cytokinstorm, som forårsaker de fatale konsekvensene av SARS-CoV-2-infeksjon. Dette nye funnet antyder at KYNA kan spille en motsatt rolle til KYN i å modulere balansen til Treg/Th17-aksen. Dette er i tråd med den forrige observasjonen at IDO1 spiller en viktig rolle i konverteringen av Tregs til Th17-celler ved å blokkere IL-6-produksjonen, som er nødvendig for denne konverteringen. Fenotypen av omprogrammerte Tregs etter IDO1-blokkering er blitt beskrevet som å ligne "multifunksjonelle T-hjelperceller", som samtidig uttrykker forskjellige cytokiner, som IL-2, IL-17, IL{{ 29}} og TNF- [206].

En annen nedstrøms KYN-metabolitt – 3-HAA – har vist seg å redusere Th1- og Th17-responser og øke Treg-responsen, delvis ved indirekte virkning av DC-er. Administreringen av denne forbindelsen resulterte i en forbedring av EAE hos mus [203]. DC-er behandlet med 3-HAA in vitro reduserte deres IL-6-produksjon og økte ekspresjonen av TGF-. Dessuten, når 3-HAA-behandlede DC-er ble dyrket sammen med naive CD4 pluss T-celler, ble genereringen av Tregs stimulert [203]. Disse resultatene viste at IDO1, ved generering av 3-HAA, kan forbedre TGF-uttrykk i DC-er og fremme Tregs-differensiering. Dessuten viste terapien med N-(3,4,-dimetoksycinnamoyl)antranilsyre, et oralt aktivt derivat av 3-HAA-analog (tranilast), en undertrykkende effekt i EAE, med færre og mildere tilbakefall observert i de behandlede dyrene [207].

På samme måte var cinnabarinsyre, en mindre kjent endogen KYN-metabolitt, i stand til å beskytte mot EAE ved å forbedre Tregs på bekostning av Th17 [208].

Oppsummert påvirker både KYN og dets nedstrøms metabolitter balansen i Th17/Tregs-systemet, og skifter denne balansen til fordel for de immunsuppressive Tregs.

3.6. Kynurenines og IL-2-signalering

Minne CD4 pluss T-cellene er avgjørende for å sikre langvarig immunbeskyttelse, og uttømming av dem er forbundet med vedvarende betennelse. Overlevelsen av minne CD4 pluss T-celler avhenger av signaler levert av -kjede-reseptorcytokinene, slik som IL-2 [209]. Dagenais-Lussier og medarbeidere [210] viste at den økte produksjonen av KYN korrelerer med defekt IL-2-signalering i minnet CD4 pluss T-celler fra HIV-infiserte individer, noe som fører til deres Fas-medierte apoptose. Behandlingen av minne CD4 pluss T-celler med den fysiologiske konsentrasjonen av KYN (5 µM) in vitro hemmet IL-2-signalering gjennom mekanismen knyttet til produksjonen av ROS [210].

Til sammen indikerer data som presenteres her at IDO1-aktivering kan transformere funksjonen til APC-er og konvertere lokale T-cellers funksjon fra en immunogen til en tolerogen. Imidlertid kan KP-enzymer nedstrøms for IDO1 også initiere tolerogenese av DC-er uavhengig av TRP-deprivasjon. Den parakrine produksjonen av kynureniner kan være en mekanisme som brukes av IDO1-kompetente celler for å konvertere DC-er som mangler dette funksjonelle enzymet til en tolerogen fenotype i et IFN- -rikt miljø [211]. På den annen side identifiserte noen studier IDO1-spesifikke CD4 pluss og CD8 pluss T-celler hos både friske mennesker og kreftpasienter som er i stand til å fjerne IDO1-uttrykkende celler, inkludert IDO1- positive DC-er og tumorceller. Denne anti-IDO1-immunresponsen representerer sannsynligvis en motreguleringsmekanisme, rettet mot å begrense IDO1-mediert immunundertrykkelse for å forsterke den antigenspesifikke immunresponsen [212–214].

3.7. IDO1 og B-celler

Mens majoriteten av litteraturen har fokusert på å undersøke de undertrykkende effektene av IDO1 relatert til T-celler, evaluerer flere studier rollen til IDO1 i B-cellenes respons. Den primære funksjonen til B-celler er produksjonen av antistoffer. Til tross for dette har en underpopulasjon av B-celler som regulerer immunresponser uavhengig av antistoffproduksjon blitt identifisert [215]. Disse cellene, kalt regulatoriske B-lymfocytter (Bregs) ble oppdaget basert på deres evne til å hemme effektorimmunprosesser [216] gjennom IL-10-basert mekanisme, som er ansvarlig for nedregulering av betennelse [217]. Utover IL-10-produksjonen var det noen forslag om at en del av denne immunsuppressive effekten av Bregs er avhengig av interaksjoner med andre regulatoriske cellelinjer; de kan undertrykke Th1- og Th17-differensiering og utøve den direkte hemmende effekten på antigenpresentasjon av DC-er, mens de induserer Tregs-differensiering [218].

I 2009, Scott et al. [219] observerte at farmakologisk hemming av IDO1-aktivitet hadde den uventede konsekvensen av å lindre leddgiktsymptomer i revmatoid artritt-modellen hos mus. Denne reduksjonen av leddgiktsymptomer var et resultat av en redusert autoreaktiv B-cellerespons, som reflekterte som reduserte autoantistofftitere, mens ingen forskjell ble påvist i prosentandelen av Tregs, og heller ikke nivåene av Th1/Th2/Th17-cytokiner. I motsetning til dette ble cytokiner assosiert med betennelse, som MCP-1, IL-6 og IL-10, redusert hos disse musene. Denne studien viste at IDO1 spiller en aktiverende rolle i å etablere den autoreaktive B-celleprofilen ved starten av den autoimmune responsen, noe som indikerer dens tidligere ikke verdsatt rolle i stimuleringen av B-cellefunksjonen. Dette funnet antydet at IDO1 ikke bare er immundempende, men heller spiller en mer kompleks rolle i å modulere inflammatoriske responser, spesielt drevet av autoreaktive B-celler.

Et år senere, Vinay et al. [220] demonstrerte eksistensen av en murin B-lymfocyttsubpopulasjon, der IDO1/IDO2 induseres på mRNA-nivå ved stimulering med CTLA-4-immunoglobulin, men verken proteinekspresjon eller enzymatisk aktivitet ble evaluert i denne studien. CTLA-4 er en sentral hemmende regulator av T-celleproliferasjon og ekspansjon, og CTLA-4-banen gjennom ligering til CD80 og CD86 på APC-er kan oppregulere Foxp3-ekspresjon indusert av TGF-, noe som fører til til induksjon av Tregs [221]. I tillegg kan CTLA-4-engasjement av B7-ligander på DC-er, gjennom induksjon av IDO1, innebære opprettholdelse av perifer toleranse [83]. Godin-Ethier og medarbeidere [222] bekreftet at både IDO1/IDO2-gener og IDO-protein kan oppreguleres i humane B-lymfocytter som respons på T-cellesignaler; imidlertid rapporterte de bare svak/fraværende enzymatisk aktivitet fra disse IDO-uttrykkende cellene, og konkluderte med at IDO kanskje ikke er en motreguleringsmekanisme som brukes av B-lymfocytter for å nedregulere immunresponsen.

I motsetning til Godin-Ethier et al. [222], Nouël og medarbeidere [65] avslører en ny regulatorisk vei i B-celler, mediert av TGF-/IDO1-aksen på en CTLA--4-avhengig måte. De viste for første gang at CTLA-4-induserte B-celler kan produsere IDO1 og bli effektive induserte regulatoriske B-celler (regs), som var i stand til å generere Tregs-, Tr1- og Th3-celler når de ble dyrket sammen med T-celler, mens de undertrykker induksjonen av Th1-celler. Disse forfatterne viste også at TGF /IDO1-aksen spiller en viktig rolle i å formidle varige regulatoriske funksjoner i B-celler, noe som indikerer nye perspektiver for fremtidig behandling av autoimmune sykdommer [65]. Det har også blitt lagt merke til at IL-21 kan indusere en Breg-fenotype i humane B-celler, som er assosiert med ekspresjonen av immunregulerende molekyler: granzym B, IL-10 og IDO1, og at granzym B -avhengig nedbrytning av TCR-kompleksets zeta-kjede kan undertrykke spredning av T-celler [223]. Tilsvarende kan de mesenkymale stromale cellene fremme overlevelsen og spredningen av Bregs, og IDO1 deltar delvis i denne effekten [224]. Piper et al. [225] identifiserte AhR som en relevant bidragsyter til transkripsjonsreguleringen av differensiering og funksjon av IL-10-produserende Bregs. De viste at mus med AhR-mangel i Bregs utvikler forverret leddgikt, assosiert med betydelige reduksjoner i IL-10-produserende Bregs og Tregs, og viser en økning i Th1- og Th17-celleundergrupper sammenlignet med mus, som har AhR-tilstrekkelig Bregs .

De nylige in vivo-studiene utført på modellene for autoimmunitet antyder at IDO2 kan spille en forskjellig fra IDO1-rolle i den B-celle-medierte autoimmuniteten. Det er vist at IDO2 kan være et proinflammatorisk molekyl som bidrar til autoreaktive B-celleresponser. Denne patogene funksjonen til IDO2 ble beskrevet av Merlo og kolleger i KRN-modellen for autoimmun artritt [226] og kollagenindusert leddgikt [227]. IDO2 knockout-mus viser redusert leddbetennelse, reduksjon i de autoreaktive B-cellene og lavere nivåer av patogene autoantistoffer sammenlignet med villtype mus, noe som indikerer patogen IDO2-funksjon i autoantistoffmediert autoimmunitet [226]. Administrering av IDO2-spesifikke autoantistoffer lindret leddgikt i to uavhengige prekliniske artrittmodeller, og reduserte autoreaktiv T- og B-celleaktivering [227]. På samme måte forbedrer antiIDO2 3DNA-formuleringen leddgikt i en preklinisk modell [228]. Den nylige studien av dette teamet med doble IDO1/IDO2 knockout-mus avslørte kontrasterende roller til IDO1 og IDO2 i immunitet: IDO1 medierer T-celleundertrykkende effekter (sannsynligvis ved KYN-produksjon), mens IDO2, som praktisk talt ikke produserer KYN, virker direkte i B celler som en proinflammatorisk mediator av autoimmune prosesser. Dermed ser IDO2 ut til å være den dominerende aktøren innen patogen autoantistoffmediert autoimmunitet gjennom en IDO1-uavhengig mekanisme [229].

4. Rollen til IDO1 og KP-aktivering i autoimmunologiske endokrinopatier

4.1. T1DM — En autoimmun sykdom med uklar patofysiologi

T1DM er en autoimmun lidelse, som skyldes nedbrytning av immuntoleranse som fører til selektiv ødeleggelse av -celler i bukspyttkjertelen og forstyrrelser i insulinsekresjon med påfølgende alvorlig svekkelse av glykemisk kontroll. I den asymptomatiske prekliniske fasen skjer tilstrømningen av immunceller til bukspyttkjerteløyene i Langerhans, og denne prosessen går før hyperglykemi og sykdomsdebut. Imidlertid er omstendighetene som driver denne immunforandringen fortsatt dårlig forklart [3,9,230].

Den klassiske hypotesen for utviklingen av T1DM var at hos individer med genetisk predisposisjon, resulterer aktivering av immunsystemet (T-cellemediert autoimmun sykdom) av en eller flere miljøutløsere i ødeleggelse av pankreas-cellene [231]. Oppdagelsen av bukspyttkjerteløycelleautoantistoffer rettet mot forskjellige autoantigener [11] utgjorde et sterkt argument for at -cellespesifikke proteiner og peptider ble målrettet av immunsystemet [232]. I samsvar med denne hypotesen virker perifer immunregulering defekt hos T1DM-pasienter, og den forstyrrende krysstalen mellom celler med adaptiv og medfødt immunitet kan akselerere eller forsinke utviklingen av T1DM [24]. Imidlertid forsinker immunbaserte terapier hos personer med høy risiko for å utvikle T1DM progresjonen til den åpenlyse sykdommen, men forhindrer ikke utbruddet av T1DM [233].

Dataene fra nyere studier påpekte rollen til -celler som en viktig bidragsyter til T1DM. Unormale bukspyttkjertelceller kan påvirke immunsystemets normale funksjon på en slik måte at det må fjerne disse dysfunksjonelle cellene. Flere nylig utførte studier ser ut til å støtte denne teorien, for eksempel de mindre bukspyttkjertelvolumene hos personer med risiko for T1DM [234]. Induksjonen av endoplasmatisk retikulumstress har blitt anerkjent som en viktig medvirkende faktor til -celledysfunksjon i det tidlige stadiet av T1DM [235] og resulterte i formuleringen av en alternativ "-cellesentrisk hypotese" [236]. I følge denne teorien, når -cellen er under angrep, dannes et inflammatorisk miljø som ser ut til å favorisere frigjøringen av ytterligere proinflammatoriske cytokiner og kjemokiner av -cellene, og tiltrekker seg flere immunceller. I den inflammatoriske tilstanden presenterer -celler høyere eksponering for humant leukocyttantigen (HLA) klasse I-molekyler, noe som skaper ytterligere signalering for gjenværende cytotoksiske CD8 pluss T-celler, hvis frekvens øker i bukspyttkjertelen hos pasienter med T1DM sammenlignet med friske kontroller [ 237].

Tregs, som har en viktig rolle i å undertrykke disse autoreaktive T-cellene under friske forhold, viser en redusert suppressiv kapasitet hos pasienter med T1DM [238], noe som tyder på at utilstrekkelig immunregulering kan være årsaken til en intensivert autoimmun respons utøvet av autoreaktive T-celler. Denne teorien støttes av det faktum at pasienter med kreft, behandlet med immunkontrollpunkthemmere for økt immunrespons og redusert immunsuppresjon, er i fare for å utvikle T1DM på grunn av tap av immunregulering kombinert med aktivering av en immunrespons mot tumorvevet [239 ]. Den nyere studien av Li et al. [240] fant at -celler aktivt kan delta i T1DM-utvikling. Under stressede forhold produserer -celler neoantigener og kan oppregulere uttrykket av MHC I/II og co-stimulerende molekyler som normalt vises av de profesjonelle APC-ene. Denne undergruppen av APC-lignende celler fungerer sammen med pDCer på cellenivå for å aktivere CD4 pluss og CD8 pluss T-celler, og initierer tidlige autoimmune responser som fører til T1DM utvikling. Dette synet, ved teorien til Roep et al. [236], reviderte den klassiske hypotesen om T1DM-utviklingen som antok at -celler bare er passive deltakere under T1DM-utbruddet.

Kombinasjonen av disse begge teoriene ble postulert av Peters et al. [241], som tror at T1DM sannsynligvis er et resultat av et komplekst nettverk av dysfunksjoner både i -cellene og immunsystemet, med defekter i både medfødt og adaptiv immunitet

4.2. IDO1 og T1DM

Selv om en svekket IDO1-mediert TRP-metabolisme har blitt observert i distinkte autoimmune sykdommer [28], er det så langt ikke mye data i tilgjengelig litteratur, angående rollen til IDO1 og aktiveringen av KP i autoimmunologiske endokrinopatier.

Blant de kjente endokrinopatiene er T1DM en autoimmun lidelse, hvor betydningen av IDO1-aktivering er relativt godt beskrevet. Generelt er IDO1 anerkjent som en regulator av immunitet - det produserer ikke bare immunregulerende kynureniner, men det fungerer også som et signaltransduserende molekyl, og fremmer immuntoleranse under patofysiologiske forhold [242,243]. Ikke desto mindre kan den inflammatoriske tilstanden som karakteriserer den prekliniske fasen av T1DM påvirke IDO1-proteinekspresjon og aktivitet, og svekke dens rolle i immuntoleranse i bukspyttkjertelen.\

De prekliniske studiene innen T1DM er utført i forskjellige eksperimentelle omgivelser ved bruk av modeller av ikke-overvektige diabetiske (NOD) mus. Modellen er blitt beskrevet som en prototypisk modell av autoimmun diabetes, som ligner T1DM-forløpet hos mennesker [244]. En stor andel av hunnmus dør generelt av type 1 diabetes, noe som gjenspeiler utbruddet av alvorlig insulitt rundt 4 ukers alder, som er assosiert med T-celle-mediert ødeleggelse av pankreasceller. Predisposisjonen til NOD-mus for å utvikle autoimmunitet er et resultat av defekter i både perifere og sentrale toleransemekanismer [245]. Flere abnormiteter er blitt beskrevet hos disse dyrene, som unormal APC-funksjon [246], lymfocyttansamlinger rundt øyene i Langerhans [247], eller generasjon og funksjon av Tregs i periferien [248]. Data hentet fra denne spontane modellen for diabetes indikerer at monocytter, makrofager og pDC spiller en nøkkelrolle i utviklingen av denne sykdommen [249].

Ved å bruke NOD-mus under prediabetes-fasen, Grohmann et al. [250 251] observerte at IFN- ikke klarer å indusere tolererende egenskaper i deres DC-er. Denne effekten var assosiert med lav IDO1-aktivitet og svekket TRP-katabolisme ved forbigående blokkering av STAT1-veien for intracellulær signalering av IFN-, forårsaket av peroksynitrittproduksjon. Bruken av en peroksynitritthemmer gjenopprettet både passende TRP-katabolisme og toleranse hos disse musene. Det var de første rapportene om eksperimentell diabetes, knyttet defekt immuntoleranse til nedsatt TRP-katabolisme.

En lignende observasjon ble gjort av Fallarino og medarbeidere [252], som brukte CTLA-4, en annen IDO1-induktor. Deretter har Hosseini-Tabatabaei et al. [253] klargjorde dette fenomenet, og viste at defekt TRP-metabolisme kan tilskrives den svekkede evnen til IFN- til å indusere IDO1-ekspresjon i både DC-er og fibroblaster av disse dyrene ved en mekanisme relatert til defekt STAT1-fosforylering i IDO1-signalveien. Den beskyttende rollen til IDO1 i utviklingen av autoimmun diabetes ble også bekreftet i en streptozocin-indusert modell for diabetes. Fallarino et al. [254] identifiserte IDO1 som den kritiske Toll-like reseptor 9 (TLR9) nedstrøms effektor i regulering av autoimmunitet. Hos diabetiske dyr ble sykdomsprogresjonen ledsaget av oppregulering av IDO1 i bukspyttkjertellymfeknuter, og den har blitt forverret av in vivo administrering av en IDO1-hemmer. Motsatt induserer signalering gjennom TLR9 IDO1-ekspresjon i milt-DC og svekket sykdommen på en IDO1-avhengig måte. Imidlertid utviklet mus med TLR-9-mangel en alvorlig form av sykdommen, ledsaget av mangel på IDO1-induksjon i bukspyttkjertellymfeknuter [254].

Manøvrene som er i stand til å bevare tilstrekkelige nivåer av IDO1 i NOD-mus har vist seg å gjenopprette autoantigenspesifikk tolerogenese av DC-er in vivo. Pallotta et al. [255] demonstrerte at oppregulering av IDO1-ekspresjon og enzymatisk funksjon i pDC av NOD-mus kan gjenopprette funksjonen deres, noe som resulterer i redusert produksjon av proinflammatoriske cytokiner og undertrykkelse av presentasjonen av -celle-autoantigener in vivo. Administrering av en proteasomhemmer – bortezomib – til prediabetiske NOD-mus forårsaket forebygging av diabetesdebut gjennom en mekanisme relatert til gjenoppretting av IDO1-ekspresjon i pDC-er fra disse dyrene og reinstallering av immuntoleranse mot pankreasautoantigen [256]. På samme måte ble bruk av dermale fibroblaster med stabilt IDO1-uttrykk som celleterapi i NOD-mus av Zhang et al. [257] resulterte i økning av plasma KYN-nivåer og hadde en beskyttende innflytelse på øyceller, som har blitt beskyttet mot toksisitet indusert av både autoreaktive T-celler og de proinflammatoriske cytokinene. I tillegg inhiberte de CD8 pluss T-celler og Th17-celler, samt økte Tregs i forskjellige organer til NOD-mus. Injeksjonene med en høyere dose IDO1-uttrykkende fibroblaster var i stand til å gjenopprette normoglykemi hos en høy prosentandel av NOD-mus. Dessuten kan transplantasjon av IDO1-uttrykkende øyer forlenge overlevelsen av øytransplantatet, og denne beskyttelsen tilskrives den lokale moduleringen av TRP-katabolisme [258,259].

Fallarino et al. [260] implanterte peritonealt Sertoli-celler, som gir lokal immunologisk beskyttelse i NOD-mus, og observerte forebygging og reversering av diabetes og normalisering av glykemi hos disse dyrene. Denne effekten var assosiert med gjenoppretting av systemisk immuntoleranse, og den var avhengig av effektiv TRP-metabolisme i xenograftene, økt TGF-sekresjon etterfulgt av autoantigen-spesifikk Tregs-differensiering og gjenoppretting av -cellefunksjon hos diabetikere. Administrering av humant koriongonadotropin, et nøkkel graviditetshormon til NOD-mus, hemmet aktiveringen av diabetogene CD4 pluss og CD8 pluss T-celler in vitro, og progresjonen av T1DM in vivo ved å oppregulere uttrykket av IDO1 i DCs [261]. I en fersk studie har Lemos et al. [262] brukte DNA-nanopartikler, som aktiverer signaladapterstimulatoren til interferon-gener (STING) og demonstrerte at slike behandlinger økte IDO1-aktiviteten, som regulerte T-cellers immunitet i milten, bukspyttkjertelen og bukspyttkjertellymfeknutene til NOD-mus. Dessuten forsinket denne behandlingen T1DM-utbruddet og reduserte T1D-forekomsten når den ble administrert før sykdomsutbruddet. Denne studien avslørte også at NOD-mus har STING-polymorfisme som kan være delvis ansvarlig for utilstrekkelig interferonekspresjon og IDO1-induksjon.

På den annen side støtter nye bevis at -celleødeleggelse forårsaket av autoimmune responser kan rettes opp ved AhR-signalering. I den nylige omfattende gjennomgangen, Yue et al. [263] beskrev den potensielle implikasjonen av AhR-aktivering i T1DM-patogenese, og presenterte dens reguleringsmekanismer i forskjellige typer immunceller. AhR-aktivering av dets ligander modulerer ikke bare utviklingen og funksjonaliteten til immunsuppressive celler, men reduserer også uttrykket av pro-inflammatoriske cytokiner, og på denne måten demper autoimmune responser under T1DM-utvikling. Imidlertid viser de T1DM-utsatte NOD-musene redusert aktivitet av AhR [264], noe som skaper behov for å søke etter nye, trygge forbindelser som kan aktivere AhR og bekjempe de autoimmune responsene.

Oppsummert tyder alle disse resultatene på at i T1DM-utsatte NOD-mus er insuffisiensen i IFN-/IDO1/AhR-aksen tilstede, og dermed kan ethvert forsøk på å forsterke denne aksen i passende celler i immunsystemet være en av måtene å forhindrer T1DM i denne modellen, gjennom gjenoppretting av immuntoleransen mot bukspyttkjertelautoantigener.

Effektive immunologiske suppresjonsstrategier har blitt brukt for å beskytte mot T1DM-utbrudd. For dette formålet ble de kimære vaksinene som kobler immunstimulerende molekyler med autoantigener for å øke vaksineeffektiviteten utviklet. Koblingen av koleratoksin B-underenheten til diabetes autoantigen proinsulin genererte et fusjonsprotein, som var i stand til å beskytte mot T1DM [265–267]. Oral immunisering med denne vaksinen undertrykte effektivt celleødeleggelse og klinisk diabetes hos voksne NOD-mus [265,267]. I tillegg var vaksineindusert IDO1-ekspresjon i DC-er assosiert med induksjon av immunologisk toleranse [266,268]. Sammenlignbare resultater ble oppnådd av teamet til Ghazarian et al. [269] som viste at aktivering av invariante naturlige drepe-T-celler (iNKT) på tidspunktet for infeksjon forårsaket av pankreas enterovirus – Coxsackievirus B4 – i en undergruppe av proinsulin-2-mangelfulle NOD-mus kan forhindre utvikling av diabetes. De observerte at under utbruddet av diabetes hos disse musene, har infiltrasjon av bukspyttkjerteløyer av inflammatoriske makrofager, som produserer høye nivåer av pro-inflammatoriske cytokiner (IL-6, IL-1, TNF-), skjedd, som var assosiert med aktivering av T-celler som produserer anti-øy-autoantistoffer.

Selv om virusinfeksjonen i seg selv akselererte utviklingen av diabetes, førte tilstedeværelsen av stimulerte iNKT-celler i løpet av denne tiden infiltrerte makrofager til å uttrykke flere undertrykkende enzymer, blant dem var IDO1 tilstrekkelig til å hemme anti-øy-T-cellerespons og for å forhindre T1DM. Denne studien antyder at IFN-, den sterke aktivatoren av IDO1-uttrykk, kan spille en beskyttende eller skadelig rolle i diabetesutvikling. Den sterke IFN-frigjøringen tidlig etter virusinfeksjon oppregulerer IDO1-ekspresjon for å nedregulere den virusinduserte betennelsen. Imidlertid, hvis iNKT-celler på dette tidspunktet er inaktive, kan produksjonen av pro-inflammatoriske cytokiner øke rekrutteringen og aktiveringen av patogene T-celler, som produserer IFN-. Under disse forholdene uttrykkes ikke lenger IDO1 i bukspyttkjertelen, og IFN-produksjon vil føre til ødeleggelse av -celler [269].

En annen strategi som ble brukt for å motvirke utviklingen av T1DM var å modulere tarmmikrobiotaen. Dolpady et al. [270] administrerte oralt Lactobacillaceae-anriket probiotika til NOD-mus og viste at modifikasjonen av tarmmikrobiota hemmet IL-1-ekspresjon, mens det økte frigjøringen av IDO1 og IL-33 fra inflammasomet. Disse modifikasjonene av det intestinale mikromiljøet fremmet differensiering av tolerogene DC-er med samtidig reduksjon av Th1- og Th17-celleekspansjon i tarmslimhinnen og i bukspyttkjertelens lymfeknuter. Disse resultatene pekte på en ny terapeutisk mulighet ved bruk av probiotika for å motregulere autoimmunitet og forhindre T1DM.

Observasjoner gjort på dyremodeller ble bekreftet under kliniske studier hos pasienter med T1DM. Hos mennesker er IDO1-ekspresjon og aktivitet kjent for å vise relativt stor interindividuell variasjon, ofte som et resultat av enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP-er) i enzymgenet, spesielt under patologiske forhold [271,272]. Orabona et al. [273] oppdaget at hos barn med T1DM var IDO1-ekspresjonen og proteinnivåene svært lave eller fraværende i perifere mononukleære blodceller (PBMCs) som respons på IFN-. IDO1-defekten korrelerte med et høyere IL-6-reseptoruttrykk, og barn med SNP-er i IDO1 har økt risiko for å utvikle T1DM. Hos T1DM-pasienter som deler en så vanlig IDO1-haplotype, reddet inkubasjon av PBMC-er in vitro med tocilizumab, et humanisert antistoff som blokkerer IL-6-reseptor, IDO1-aktivitet. I den samme studien normaliserte behandlingen av NOD-mus med tocilizumab glykemi via IDO1-avhengige mekanismer. Dermed var de funksjonelle SNP-ene til IDO1 assosiert med defekt TRP-katabolisme i human T1DM, og den terapeutiske effekten av tocilizumab krevde et intakt IDO1-uttrykk. Anquetil et al. [274] rapporterte også et mangelfullt IDO1-uttrykk i humane -celler fra T1DM-pasienter sammenlignet med friske kontroller. IDO1-ekspresjon var hovedsakelig tilstede i insulinproduserende celler og nesten fraværende fra insulin-mangelfulle øyer i humant bukspyttkjertelvev, spesielt hos pasienter med flere autoantistoffer mot celler. Dessuten ble et progressivt tap av IDO1-ekspresjon observert under T1DM, med en betydelig nedgang av IDO1 på et tidspunkt like før -celleødeleggelse [274]. Zoso et al. [275] beskrev og karakteriserte en populasjon av humane MDSC-er, kalt fibrocytiske MDSC-er, som transkripsjonelt ligger mellom DC-er, makrofager og fibrocytter. Denne MDSC-undergruppen fremmer Tregs-differensiering fra naive CD4 pluss T-celler og induserer normoglykemi i en xenogen musemodell av T1DM. For å utøve sin sterke protolerogene funksjon krever fibrocystiske MDSC-er direkte kontakt med aktiverte T-celler, noe som fører til uttrykk og sekresjon av IDO1.

I monocytter og pDC avledet fra perifert blod fra T1DM-pasienter, observerte Badal og kolleger [276] redusert ekspresjon av IDO1, noe som vitnet om at disse cellene har redusert tolerogen kapasitet sammenlignet med deres normale friske motparter. I motsetning til dette viste pDC-er fra denne samme T1DM-gruppen en signifikant høyere frekvens av pDC-er som uttrykker IFN- enn sunne kontroller, mens monocyttene hadde en sammenlignbar frekvens med kontrollfrekvensen for IFN-- --uttrykkende celler. Interessant nok, etter in vitro stimulering med selv-DNA fra døde celler og antimikrobielle peptid LL37 (DNA-LL37) komplekser, viste både monocytter og pDC fra T1DM pasienter høyere IFN-ekspresjon. Videre var den poststimulerende evnen for antigenpresentasjon og den co-stimulerende evnen til disse cellene høyere i T1DM-gruppen enn i kontroller, og ved samdyrking var de i stand til å aktivere autologe CD4 pluss T-celler og indusere apoptose av dyrkede celler. Disse resultatene støtter den ubestridelige rollen til en forstyrret balanse mellom cellene som tilhører det medfødte immunsystemet, som kan involvere både immuntoleranse ved ekspresjon av IDO1 eller kan være skjev mot pro-inflammatorisk fenotype ved uttrykk av IFN- under visse omstendigheter.

Tatt i betraktning alle disse dataene fra dyremodeller og menneskelige studier, ser det ut til at gjenoppretting av IDO1 immunregulerende mekanismer kan være klinisk fordelaktig hos pasienter med T1DM.

4.3. IDO1 og autoimmun tyreoiditt

Hashimotos sykdom og Graves sykdom er de vanligste og ekstremt forskjellige formene for autoimmun tyreoiditt, som fører til henholdsvis thyrocyttdød eller hyperfunksjon [4]. Så langt eksisterer det bare noen få studier der rollen til IDO1 i utbruddet av disse sykdommene ble undersøkt.

Hos pasienter med GD var forholdet mellom serum KYN og TRP, så vel som IDO1-ekspresjon i B-celler og DC-er, økt sammenlignet med friske personer. CD4 pluss T-celler avledet fra GD-pasienter har forbedret tryptofanyl-tRNA-syntetase (TTS)-ekspresjon og deres spredning ble ikke hemmet i nærvær av IDO-1-uttrykkende DC-er. I motsetning til dette hadde CD4 pluss T-celler avledet fra friske kontroller lavt TTS-uttrykk, og deres spredning ble hemmet under lignende forhold [277]. Fordi TTS funksjonelt kan antagonisere IDO1-mediert immunsuppresjon ved TRP-reservoardannelse, konkluderte forfatterne med at økt TTS-ekspresjon i CD4 pluss T-celler kan forhindre IDO1-mediert immunsuppresjon, og knytte forstyrret TRP-metabolisme til en involvert patogen mekanisme. i GD utvikling. I en annen studie ble imidlertid et lavere KYN til TRP-forhold og en signifikant økning i TRP-nivåer påvist i sera fra HT- og GD-pasienter sammenlignet med matchede kontroller [278]. Pasientene, hovedsakelig de med alvorlig sykdom, viser et redusert antall perifere pDCer og et defekt uttrykk av flere immunregulatoriske molekyler, inkludert IDO1 av disse cellene. Mens flere pDCer og et redusert uttrykk av regulatoriske molekyler ble påvist i skjoldbruskkjertelvev fra disse pasientene. Disse dataene tyder på at den unormale andelen og fenotypen av pDC kan bidra til patogenesen av autoimmun tyreoiditt.

Interessant nok, symptomene på GD, i likhet med andre autoimmune sykdommer, forbedres betydelig under graviditet og dukker opp igjen ved postpartum, fordi placenta syncytiotrofoblaster kan syntetisere de immunologisk aktive molekylene, inkludert IDO1, som undertrykker immunresponser. I motsetning til dette skjer ingen klinisk endring i HT under graviditet, selv om dosen av levotyroksin må økes under graviditeten, tilsvarende ved alle former for hypotyreose [279].

Coppola et al. [280] evaluerer in vitro evnen til humane fibroblastlignende limbale stamceller, den immunprivilegerte fenotypen, til å utøve immunmodulering på PBMCer fra kvinnelige HT-pasienter og friske kontroller. Etter eksponering for Th1-cytokiner, uttrykte disse cellene forskjellige cytokiner, inkludert IDO1, og opprettholdt deres negative fenotype for MHC klasse II og kostimulerende molekyler. Under samkultur undertrykte disse cellene spredning i friske aktiverte PBMC-er, mens Th-ubalansen til autoreaktive T-celler fra HT-pasienter ble fullstendig gjenopprettet. Disse resultatene indikerte upassende aktivering av autoreaktive T-lymfocytter i det inflammatoriske miljøet generert i HT, og antyder at etableringen av et tolerogent miljø kan reversere sykdomsprogresjon.

Eksperimentell autoimmun tyreoiditt (EAT) har blitt studert ved hjelp av en mus kalt NOD-H2h4-modellen som utvikler seg spontant. Disse dyrene mistet den spontane utviklingen av diabetes, men fikk tyreoiditt. Autoimmun tyreoiditt hos disse musene er en T-cellemediert autoimmun sykdom som ødelegger skjoldbruskkjertelfolliklene [281].

Det er påvist at CTLA-4-blokkering forverret autoimmun tyreoiditt hos NOD-H2h4-mus og induserte et sterkt uttrykk av IDO1 i museskjoldbruskkjertler og perifere APC-er. Dessuten ble det intensiverte IDO1-uttrykket også observert i skjoldbruskkjertelen til pasienter med metastatisk melanom, som hadde fått behandling med et CTLA-4-blokkerende antistoff. Forfatterne tolket denne IDO1-økningen som en motreguleringsmekanisme, som beskytter mot en overdreven betennelse indusert av CTLA-4-blokaden. På samme måte utviklet NOD-H2h4-mus en svekket form for tyreoiditt når de ble injisert med et adenovirus som uttrykker IDO1 direkte inn i skjoldbruskkjertelen etter begynnelsen av jodtilskudd i drikkevannet. Det lokale uttrykket av dette immunregulerende molekylet beskytter effektivt skjoldbruskkjertlene mot autoimmune angrep, men påvirker ikke systemisk immunitet [282]. Nylig har Qiu et al. [283] dokumenterte rollen til IDO1-indusert Tregs-ekspansjon i Prunella vulgaris-mediert dempning av eksperimentell autoimmun tyreoiditt hos rotter. De viste at administrering av denne urteforbindelsen induserte IDO1-mRNA og proteinekspresjon i milten og tarmen, økte serum KYN/TRP-forhold og produksjon av IL-10 og TGF-, og fremmet ekspansjonen av milt-tregs. Interessant nok var IDO1 mRNA-nivåer og KYN/TRP-forhold sammenlignbare mellom friske kontroller og ikke-behandlede rotter med EAT. Som forklart av forfatterne, var det forbedrede IDO1-uttrykket en kompenserende mekanisme, der rotter med EAT forsøkte å redusere den selvaktiverte immunresponsen i begynnelsen av sykdommen. Disse motreguleringsmekanismene har sannsynligvis blitt uttømt under EAT-utvikling, noe som fører til reduksjon i IDO1-ekspresjon til nivået som ble oppdaget hos friske dyr.

I lys av de få studiene ovenfor ser det ut til at det lokale IDO1-uttrykket effektivt kan beskytte skjoldbruskkjertlene mot autoimmune angrep. Denne hypotesen støttes av en studie utført på skjoldbruskkarsinomvev og skjoldbruskkarsinomcellelinjer [284]. IDO1-genuttrykk var høyere i skjoldbruskkjertelkarsinomvevet sammenlignet med normal skjoldbruskkjertel, og det var assosiert med Foxp3 pluss Tregs-tetthet i tumormikromiljøet. IDO1 ble også uttrykt i humane skjoldbruskkjertelkreftcellelinjer in vitro, og i en cellelinje med det høyeste IDO1-uttrykket ble det økte KYN-nivået også påvist i cellekulturmediet, noe som indikerer funksjonell IDO1-aktivitet. Samkulturen av denne cellelinjen med aktiverte T-lymfocytter resulterte i blokkering av lymfocyttproliferasjon, mens Tregs-differensiering ble økt. Den ovenfor nevnte immunregulerende effekten ble mediert av den løselige faktoren - KYN.

I henhold til vår beste kunnskap, i tilgjengelig litteratur, er det så langt ingen data angående betydningen av IDO1-mediert KP-aktivering i utbruddet og progresjonen av andre autoimmune endokrinopatier, bortsett fra studien av Gupta et al. [285], som viser IDO1-reaktivitet i bukspyttkjertelkanaler hos pasienter med type 2 autoimmun pankreatitt.

5. Konklusjoner og fremtidsperspektiver

Autoimmune sykdommer skyldes vanligvis tap av selvtoleranse, noe som fører til generering av selvreaktive lymfocytter og produksjon av autoantistoffer som forårsaker vevsskade. IDO1-mediert aktivering av KP har vist seg viktig for å koble sammen medfødte og adaptive immunprosesser, slik som hemming av T-celleresponser på antigen stimulering, modulering av APC-funksjoner, generering og vedlikehold av Treg suppressoraktivitet og hemming av proinflammatorisk produksjon av cytokiner. Å manipulere IDO1/KYN/AhR-aksen ser derfor ut til å være en lovende strategi for å behandle en rekke kroniske autoimmune sykdommer, inkludert autoimmune endokrinopatier. Selv om de fleste studiene som viser en sammenheng mellom endringer i TRP-metabolisme via KP og immunregulering er utført in vitro eller eksperimentelle dyremodeller, indikerer flere av de innsamlede dataene at de kan overføres til mennesker. Dette åpner interessante muligheter for terapeutiske anvendelser av IDO1-induktorer under tilstander der immuntoleransemekanismer svikter, slik som autoimmune endokrinopatier. Alene, eller i kombinasjon med andre allerede eksisterende terapier, kan denne tilnærmingen skape en ny terapeutisk kombinasjon, som vil involvere flere aspekter av den patogene prosessen, og gi mer fullstendig beskyttelse og mulig forebygging av sykdomsutbruddet.

Forfatterbidrag:

Konseptualisering, AK; skriving—originalt utkast, AK; visualisering, AK; skriving – gjennomgang og redigering, IK Alle forfattere har lest og samtykket til den publiserte versjonen av manuskriptet.

Finansiering:

Denne forskningen mottok ingen ekstern finansiering.

Uttalelse fra institusjonell revisjonskomité:

Ikke aktuelt.

Erklæring om informert samtykke:

Ikke aktuelt.

Datatilgjengelighetserklæring:

Ikke aktuelt.

Interessekonflikter:

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.

Referanser

1. Wang, L.; Wang, FS; Gershwin, ME Humane autoimmune sykdommer: En omfattende oppdatering. J. Intern. Med. 2015, 278, 369–395. [CrossRef]

2. Rose, NR Prediksjon og forebygging av autoimmune sykdommer i det 21. århundre: En gjennomgang og forhåndsvisning. Er. J. Epidemiol. 2016, 183, 403–406. [CrossRef] [PubMed]

3. Ruggeri, RM; Giuffrida, G.; Campennì, A. Autoimmune endokrine sykdommer. Min. Endokrinol. 2018, 43, 305–322.

4. Antonelli, A.; Ferrari, SM; Corrado, A.; Di Domenicantonio, A.; Fallahi, P. Autoimmune skjoldbrusksykdommer. Autoimmun. Rev. 2015, 14, 174–180. [CrossRef]

5. Iddah, MA; Macharia, BN Autoimmune skjoldbrusksykdommer. ISRN Endokrinol. 2013, 2013, 509764. [CrossRef] [PubMed]

6. Smith, TJ; Hegedüs, L. Graves sykdom. N. Engl. J. Med. 2016, 375, 1552–1565. [CrossRef]

7. Vaidya, B.; Pearce, SH Diagnose og behandling av tyrotoksikose. BMJ 2014, 349, g5128. [CrossRef] [PubMed]

8. Antonelli, A.; Fallahi, P.; Elia, G.; Ragusa, F.; Paparo, SR; Ruffilli, I.; Patrizio, A.; Gonnella, D.; Giusti, C.; Virili, C.; et al. Graves sykdom: Kliniske manifestasjoner, immunpatogenese (cytokiner og kjemokiner) og terapi. Beste praksis. Res. Clin. Endokrinol. Metab. 2020, 34, 101388. [CrossRef] [PubMed]

9. Altobelli, E.; Petrocelli, R.; Verrotti, A.; Chiarelli, F.; Marziliano, C. Genetiske og miljømessige faktorer påvirker utbruddet av type 1 diabetes mellitus. Pediatr. Diabetes 2016, 17, 559–566. [CrossRef]

10. Rogers, MAM; Kim, C.; Banerjee, T.; Lee, JM Svingninger i forekomsten av type 1 diabetes i USA fra 2001 til 2015: En longitudinell studie. BMC Med. 2017, 15, 199. [CrossRef] [PubMed]

11. Krischer, JP; Lynch, KF; Schatz, DA; Ilonen, J.; Lernmark, Å.; Hagopian, WA; Rewers, MJ; Hun, JX; Smell, OG; Toppari, J.; et al. 6-årsforekomsten av diabetesassosierte autoantistoffer hos genetisk utsatte barn: TEDDY-studien. Diabetologia 2015, 58, 980–987. [CrossRef]

12. Ziegler, AG; Rewers, M.; Smell, O.; Smell, T.; Lempainen, J.; Steck, A.; Winkler, C.; Ilonen, J.; Veijola, R.; Knip, M.; et al. Serokonvertering til autoantistoffer med flere øyer og risiko for progresjon til diabetes hos barn. JAMA 2013, 309, 2473–2479. [CrossRef]

13. Insel, RA; Dunne, JL; Atkinson, MA; Chiang, JL; Dabelea, D.; Gottlieb, PA; Greenbaum, CJ; Herold, KC; Krischer, JP; Lernmark, Å.; et al. Iscenesettelse av presymptomatisk type 1 diabetes: En vitenskapelig uttalelse fra JDRF, Endocrine Society og American Diabetes Association. Diabetesomsorg 2015, 38, 1964–1974. [CrossRef]

14. Husebye, ES; Anderson, MS; Kämpe, O. Autoimmune polyendokrine syndromer. N. Engl. J. Med. 2018, 378, 1132–1141. [CrossRef]

15. Cutolo, M. Autoimmune polyendokrine syndromer. Autoimmun. Rev. 2014, 13, 85–89. [CrossRef] [PubMed]

16. Ben-Skowronek, I.; Michalczyk, A.; Piekarski, R.; Wysocka-Łukasik, B.; Banecka, B. Type III polyglandulære autoimmune syndromer hos barn med type 1 diabetes mellitus. Ann. Agric. Environ. Med. 2013, 20, 140–146. [PubMed]

17. Betterle, C.; Prestotto, F.; Furmaniak, J. Epidemiologi, patogenese og diagnose av Addisons sykdom hos voksne. J. Endocrinol. Undersøk. 2019, 42, 1407–1433. [CrossRef] [PubMed]

18. Hemmer, B.; Kerschensteiner, M.; Korn, T. Rollen til de medfødte og adaptive immunresponsene i løpet av multippel sklerose. Lancet Neurol. 2015, 14, 406–419. [CrossRef]

19. Schön, MP Adaptiv og medfødt immunitet ved psoriasis og andre inflammatoriske lidelser. Front. Immunol. 2019, 10, 1764. [CrossRef]

20. Pan, L.; Klump; Wang, JH; Xu, M.; Yang, SR Immunologisk patogenese og behandling av systemisk lupus erythematosus. Verden J. Pediatr. 2020, 16, 19–30. [CrossRef]

21. Gianchecchi, E.; Delfino, DV; Fierabracci, A. NK-celler i autoimmune sykdommer: Kobling av medfødte og adaptive immunresponser. Autoimmun. Rev. 2018, 17, 142–154. [CrossRef]

22. Wahren-Herlenius, M.; Dörner, T. Immunopatogene mekanismer for systemisk autoimmun sykdom. Lancet 2013, 382, ​​819–831. [CrossRef]

23. Ferrari, SM; Fallahi, P.; Elia, G.; Ragusa, F.; Ruffilli, I.; Paparo, SR; Antonelli, A. Autoimmune sykdommer i skjoldbruskkjertelen og kreft. Semin. Kreft Biol. 2020, 64, 135–146. [CrossRef] [PubMed]

24. Sun, L.; Xi, S.; Han, G.; Li, Z.; Gang, X.; Sun, C.; Guo, W.; Wang, G. To til Tango: Dialog mellom adaptiv og medfødt immunitet ved type 1-diabetes. J. Diabetes Res. 2020, 2020, 4106518. [CrossRef] [PubMed]

25. Routy, JP; Routy, B.; Graziani, GM; Mehraj, V. Kynurenine-banen er et tveegget sverd i immun-privilegerte steder og kreft: Implikasjoner for immunterapi. Int. J. Tryptophan Res. 2016, 9, 67–77. [CrossRef] [PubMed]

26. González, A.; Varo, N.; Alegre, E.; Díaz, A.; Melero, I. Immunsuppresjon rutet via kynureninveien: En biokjemisk og patofysiologisk tilnærming. Adv. Clin. Chem. 2008, 45, 155–197.

27. Sorgdrager, FJH; Naudé, PJW; Kema, IP; Nollen, EA; Deyn, PP Tryptofanmetabolisme ved betennelse: Fra biomarkør til terapeutisk mål. Front. Immunol. 2019, 10, 2565. [CrossRef]

28. Mándi, Y.; Vécsei, L. Kyureninsystemet og immunregulering. J. Neural. Transm. 2012, 119, 197–209. [CrossRef]

29. Bo, L.; Guojun, T.; Li, G. An Expanded Neuroimmunomodulation Axis: sCD83-Indoleamine 2,3-Dioxygenase-Kynurenine Pathway and Updates of Kynurenine Pathway in Neurologic Diseases. Front. Immunol. 2018, 9, 1363. [CrossRef]

30. Mondanelli, G.; Iacono, A.; Carvalho, A.; Orabona, C.; Volpi, C.; Pallotta, MT; Matino, D.; Esposito, S.; Grohmann, U. Aminosyremetabolisme som et medikamentmål i autoimmune sykdommer. Autoimmun. Rev. 2019, 18, 334–348. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com