Den lekkende tarmen og tarmmikrobiomet i sepsis-mål i forskning og behandling

Både en lekk tarm (en barrieredefekt i tarmoverflaten) og tarmdysbiose (en endring i tarmmikrobielle populasjon) er iboende til sepsis. Mens sepsis i seg selv kan forårsake dysbiose, kan dysbiose forverre sepsis. Lekk tarm-syndrom refererer til en status der det er en økt tarmpermeabilitet som tillater translokasjon av mikrobielle molekyler fra tarmen inn i blodsirkulasjonen. Det er ikke bare et symptom på gastrointestinal involvering, men også en underliggende årsak som utvikler seg uavhengig, og dens tilstedeværelse kan gjenkjennes ved påvisning, i blod, av lipopolysakkarider og (1→3)- -D-glukan (hovedsakelig komponenter i tarmmikrobiota). Tarmdysbiose er konsekvensen av en reduksjon i enkelte bakteriearter i tarmmikrobiomet, som en konsekvens av tarmslimhinneimmunitetsdefekt, forårsaket av intestinal hypoperfusjon, immuncelleapoptose og en rekke enteriske nevro-humoral-immunitetsresponser. En reduksjon i bakterier som produserer kortkjedede fettsyrer kan endre tarmbarrierene, noe som fører til translokasjon av patogenmolekyler til sirkulasjonen hvor det forårsaker systemisk betennelse. Selv tarmsopp kan øke hos menneskelige pasienter med sepsis, selv om dette ikke konsekvent har blitt observert i murine modeller av sepsis, sannsynligvis på grunn av lengre varighet av sepsis og også antibiotikabruk hos pasienter. Tarmmikrobiomet som delvis består av bakteriofager kan også påvises i tarminnhold som kan være forskjellig mellom sepsis og normale verter. Disse endringene av tarmdysbiose kan totalt sett være et interessant mål for sepsis-adjuvante terapier, for eksempel ved fekal transplantasjon eller probiotisk terapi. Her er aktuell informasjon om lekk tarm og tarmdysbiose sammen med potensielle biomarkører, nye behandlingsstrategier og fremtidige forskningstemaer nevnt.

cistanche supplement fordeler-behandle forstoppelse

Introduksjon

Sepsis er et vanlig syndrom med høy mortalitet og sykelighet [1]. Til tross for nylige reduksjoner i sepsisdødelighet, fortsetter sepsis å utgjøre omtrent 20 % av globale dødsfall, med en svimlende 60 % dødelighet hos pasienter med septisk sjokk [2,3]. Bakteriell infeksjon er den vanligste årsaken til sepsis, men de fleste av de kliniske manifestasjonene av alvorlig infeksjon forårsaket av bakterier, sopp, virus og parasittinfeksjoner, som leptospirose, aspergillose, dengue sjokksyndrom og alvorlig malaria, er overraskende like, og inkluderer kardiovaskulær dysfunksjon, noe som resulterer i lavt blodtrykk og dårlig vevsperfusjon, nyreskade, som resulterer i anuri og pulmonal dysfunksjon, som resulterer i hypoksemi [4–7]. Disse likhetene innebærer mulig drift av en dominerende medfødt immunrespons, dvs. den raske immunresponsen, snarere enn adaptiv immunitet, dvs. den sene spesifikke responsen [8]. Rollen til mikrobielle molekyler som ikke produseres av verten (patogenassosierte molekylære mønstre [PAMPs]) og molekyler fra vertens celler (skadeassosierte molekylære mønstre [DAMPs]) skilles fra vanlig immunhomeostase ved medfødt immunitet under sepsis [9] . En adaptiv immunitet, orkestrert av T- og B-lymfocytter, sammen med antistoffer, er like viktig [10]. Noen av PAMP-ene og DAMP-ene med kildene og hovedreseptorene for mønstergjenkjenning er oppført i tabell 1 [11–13]. Betydningen av PAMPs i sepsis impliserer mage-tarmkanalen som et endogent reservoar av flere grupper av organismer, inkludert prokaryoter, dvs. bakterier og archaea, eukaryoter, dvs. sopp og virus, for det meste bakteriofager, som i fellesskap refereres til som "tarmmikrobiota". '. Disse organismene er separert fra verten av bare et enkelt lag med enterocytter som inneholder tight junction molekyler [14,15]. Under sepsis opplever enterocytter hyperpermeabilitet forårsaket av flere faktorer, inkludert intestinal hypoperfusjon, enterocytt-apoptose, en systemisk cytokinstorm og tarmdysbiose, som kan fremme translokasjon av mikrobielle molekyler fra tarmen til den systemiske sirkulasjonen. Dette blir ofte referert til som "lekk tarm" [16,17], som er en faktor som kan være assosiert med økt systemisk betennelse ved flere tilstander, enten ved regelmessige aktiviteter (kraftig trening, høy mengde chili, noen medikamenter og stress). ) [18–20] eller patogene tilstander (autoimmune sykdommer, infeksjoner, fedme og uremi) [21–24]. Det er forskjeller i patofysiologien til lekk tarm ved disse sykdommene. For eksempel kan skade på tarmens permeabilitet ved systemisk lupus erythematosus (en vanlig autoimmun sykdom) muligens skyldes immunkompleksavleiring i tarmen og de negative effektene av enkelte medisiner, inkludert ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), kortikosteroider og sykdom- modifiserende antirevmatiske legemidler (DMARDs) [14]. I mellomtiden er den stressinduserte lekkende tarmen et resultat av stresshormonindusert immunendring med det autonome nervesystemet (tarm-hjerne-aksen) [25] og begge påvirkningene av lupus og stress forårsaker til slutt tarmdysbiose og lekk tarm. Den forbedrede tarmpermeabiliteten som er tilstrekkelig alvorlig til å tillate translokasjon av levedyktige bakterier, og spesielt noen invasive bakterier, fra tarmen til den systemiske sirkulasjonen, kan være en årsak til sepsis, ofte referert til som 'gut-derived sepsis' [26, 27]. Mikrobiota, lokal immunitet og integritet i tarmen er viktige faktorer for vedlikehold av tarmens mikromiljø; Derfor kan manipulasjoner av disse faktorene være fordelaktige ved sepsisbehandling. Til tross for økende kunnskap om lekk tarm og tarmdysbiose ved sepsis, er den kliniske oversettelsen av denne informasjonen til pasienter fortsatt svært begrenset. Selv om endringen av tarmbakterier under sepsis er velkjent, er utforskningen av sepsis-indusert endring i sopp og virus i tarmen nylig økende, noe som kan avdekke nye interessante aspekter. Da kan innsamling av aktuelle data om dette emnet lette interessen for bruk av noen parametere og behandlinger i reell klinisk praksis. Derfor oppsummerer denne gjennomgangen den potensielle effekten av tarmmikrobiomet, når det gjelder bakterier, sopp og virus, på forløpet av sepsis, og utforsker for tiden foreslåtte adjuvante terapier, inkludert fekal transplantasjon eller probiotisk terapi.

Tabell 1 Vanlige PAMP og DAMP ved sepsis

En lekk tarm fører til tilstedeværelsen av mikrobielle molekyler i den systemiske sirkulasjonen

Et enkelt lag av epitelceller med et overflateareal på ca. 32 m2 langs den gastrointestinale (GI) overflaten og holdes sammen av epiteliale tette junctions (TJ). Dette laget fungerer som det første stadiet av det indre slimhinneforsvarssystemet og fungerer som en selektiv fysisk barriere mellom verten og mikrobielle molekyler [28,29]. TJ-komplekset tillater ikke passasje av molekyler større enn 3,6 ˚ A eller 0,6 kDa gjennom den normale paracellulære passasjen (mellomrommet mellom nærheten til enterocytter). De større molekylene transporteres gjennom tarmepitelcellene av flere transcytosemekanismer, inkludert clathrinmediert endocytose, mikropinocytose og caveolinmediert endocytose [30,31]. Noen mikrobielt avledede molekyler, som p-kresol (et tarm-avledet uremisk toksin avledet fra proteinfermentering av tarmbakterier), er små nok til å passere gjennom den normale tarmbarrieren [32], mens andre molekyler, som lipopolysakkarid (LPS) ) fra gramnegative bakterier og (1→3)- -D-glukan (BG) fra sopp (de mest tallrike og nest mest tallrike organismene i tarmen) eller mikrobiell DNA, er for store til å krysse barrieren [ 33]. Men selv om store intakte bakterielle DNA-er (dvs. genomet) med molekylstørrelser på 100 til 15, 000 kilobasepar (kbp) (6,5 × 104–9,8 × 106 kDa) er for store til å passere gjennom tarmbarrieren , brytes DNA-molekyler raskt ned til bakteriefritt DNA gjennom flere prosesser (depurinering og deaminering) til stykker omtrent 100 bp (65 kDa) i størrelse (dvs. tilsvarende i størrelse som LPS og BG) [34]. Derfor kan påvisningen av disse PAMP-ene (LPS, BG og bakteriefritt DNA) være nyttige indirekte markører for lekk tarm. Alternativt er oral administrering av et ikke-absorberbart karbohydrat og dets påfølgende påvisning i blod eller urin en velkjent direkte test for lekk tarm [35,36]. Nødvendigheten av oral administrering og intakt intestinal peristaltikk begrenser imidlertid bruken av denne prosedyren kun til pasienter i ikke-døende tilstander.

Lokal tarmskade med stort overflateareal induserer ikke overraskende lekk tarm, som vist hos mus behandlet med en lav konsentrasjon av dekstransulfatløsning (DSS), et stoff som direkte forårsaker TJ-skade. Tarmsymptomene på lekk tarm utvikler seg fra asymptomatisk til åpen diaré [37] eller akutt pankreatitt med endotoksemi [38]. Parallelt er PAMPs med høy overflod påvist i serum, inkludert i DSS-administrerte mus, indikatorer på lekk tarm [39]. Interessant nok er lekk tarm i DSS-administrerte mus påviselig med en fluorescein isothiocyanat (FITC)-dekstran-analyse. Hos mennesker er påvisning av noen ikke-absorberbare karbohydrater i urin etter oral administrering demonstrert, selv uten abdominale symptomer (diaré eller unormal avføringskonsistens) [40], noe som antyder en mulig asymptomatisk lekk tarm. Som sådan er den nåværende hypotesen at en fysiologisk lekk tarm (lekk tarm uten signifikant negativ effekt)' kan eksistere, slik det er observert i blodmikrobiomanalyser med tilstedeværelse av DNA fra anaerobe tarmbakterier som vanligvis ikke er tilstede i blodsirkulasjonen [34]. Selv om forekomsten av DNA i blodet til friske kontrollmus er svært lav eller ikke-detekterbar, kan DNA-amplifikasjonsprosessene som brukes i bakteriomanalyse oppdage lave mengder DNA. Spesielt bør den vanlige reparasjonsprosessen av den "fysiologiske lekkende tarmen" ikke produsere intestinal fibrose på grunn av den fremtredende selvfornyelsesegenskapen til enterocyttene [41]. Imidlertid kan tarmfibrose utvikles ved alvorlig åpenbar kronisk betennelse som rapportert ved inflammatorisk tarmsykdom (ulcerøs kolitt) [42]. Ytterligere mulig bevis for en fysiologisk lekk tarm er påvisning av serum-BG hos enkelte friske mennesker, spesielt med Fungitell-analysen (Associates of Cape Cod, Inc.), ettersom BG er en hovedkomponent av sopp som er fremmedmolekyl for verten, med et normalt område (mindre enn 60 pg/ml) som muligens reflekterer en lekk tarm hos friske individer (påviselig serum-BG uten skadelig tilstand) [17,35,36]. Som sådan er BG det naturlige polysakkaridet som består av sekvensielle D-glukosegrupper koblet med -(1 på kildene, slik som BG fra sopp er sammensatt av →3)-glykosidbindinger med andre strukturelle varianter avhengig av -(1→6)- koblede grener fra -(1→3) ryggraden [43]. Proinflammatoriske effekter av BG, spesielt i synergi med LPS, nevnes ofte [44–48].

Derimot bør endotoksemi ikke kunne påvises hos en frisk vert, til tross for et mulig lavt nivå av lekk tarm, kanskje på grunn av flere LPS-nøytraliseringshandlinger, som deacylering og defosforylering med henholdsvis acyl-oksy-acylhydrolase og alkalisk fosfatase [49– 51]. Spesielt eksisterer det ingen enzymatisk reaksjon for BG-nøytralisering [52]. Derfor er LPS og BG i serum, i fravær av andre åpenbare kilder, interessante biomarkører for lekkende tarm som er mer praktiske for klinisk bruk sammenlignet med standard oral karbohydratadministrasjon. Nivået av LPS og BG i serum avhenger imidlertid ikke bare av alvorlighetsgraden av en lekk tarm, men korrelerer også med økt antall gramnegative bakterier og sopp i tarmen. I dyremodeller fører flere tilstander til en økning i gramnegative bakterier (Bacteroides og Proteobacteria) og muligens LPS i tarminnhold, inkludert sepsis, DSS-indusert mukositt, uremi, fedme og soppadministrasjon [39,48,53–55 ], mens et økt innhold av fekal sopp (og BG) i tarmen er mulig etter antibiotikabruk, tarmbetennelse (inflammatorisk tarmsykdom; IBD) og alkoholforbruk [44,45,56–58]. Derfor er det vanskelig å bruke de faktiske mengdenivåene av LPS og BG for å bestemme alvorlighetsgraden av lekk tarm; de kan imidlertid være nyttige for kvalitativt å indikere skade på tarmbarrieren.

Å observere lekk tarm er ikke overraskende etter akutt eller kronisk diaré av noen årsak (infeksjon, immunmedierte sykdommer og DSS) [53,59–61] på grunn av direkte skade på TJ. Imidlertid kan patofysiologien til systemisk inflammasjonsindusert lekk tarm involvere betennelsesindusert paracellulær enterocyttpermeabilitet (som demonstrert av LPS-injeksjonsmodeller) [62] og/eller stressindusert tarmdysbiose [63,64]. Faktisk utløser LPS-injeksjon produksjonen av serumcytokiner, som kan påvirke hver celle i kroppen, inkludert enterocytter, og cytokinaktivering forverrer enterocyttintegriteten, som demonstrert av den reduserte transepiteliale elektriske motstanden i enterocytter etter inkubasjon med pro-inflammatoriske cytokiner [65] . I tillegg kan nevrohormonelle forstyrrelser som respons på stress (og depresjon), spesielt forsterkning av katekolamin, endre bakteriesammensetningen i tarmen, delvis på grunn av katekolaminjernkelering som letter veksten av jernmetaboliserende bakterier [66 ]. Aktivering av enteriske nevroner av kortikotropinfrigjørende faktorer i immunceller (makrofager og mastceller) kan også endre den mikrobielle kontrollmekanismen i tarmen [67]. Det er også interessant å merke seg at det er en balanse mellom immunresponsene, referert til som 'mot-anti-inflammatorisk respons', under den hyperinflammatoriske aktiviteten ved alvorlig systemisk betennelse, spesielt ved sepsis, synes ubalansen homeostase av immunregulering. å indusere enten hyperinflammatorisk septisk sjokk eller immun utmattelse (en økt mottakelighet for sekundær infeksjon) [68–70] som kan være i stand til å forårsake enterocyttskade og lekk tarm, kanskje med forskjellige prosesser. Flere studier om dette emnet ville vært interessant.

Effekter av avstandtubulosa-Behandle forstoppelse

Lekk tarm og tarmdysbiose

Balansen mellom vertens immunaktivitet og mikroorganismer i tarmen fører til de spesifikke egenskapene til tarmmikrobiota i forskjellige verter, ettersom genetisk-baserte immunresponser og tarmmikromiljøaspekter (dietter og vanlige aktiviteter) kan være forskjellige mellom individer. Som sådan vil en endring av immunaktivitetene i verten, på grunn av aldring, antibiotika, mat, eller den nye utbruddet av noen systemiske sykdommer muligens resultere i en endring i tarmmikrobiota [71–73]. For eksempel reduserer uttømmingen av makrofager eller splenektomi i verten den mikrobicidale aktiviteten mot noen tarmorganismer som fører til tarmdysbiose [64,74] og de selektive mikrobicidale aktivitetene til forskjellige antibiotika induserer noen forskjellige dysbiose hos verten [75,76]. I kontrast kan tarmdysbiose indusere noen endringer i immunresponser som muligens påvirker tarmens integritet. Som sådan letter tarmdysbiose indusert av oral administrering av patogene bakterier eller sopp en direkte invasjon av enterocytter og aktiverer de mer fremtredende immunresponsene som fører til en mer alvorlig lekk tarm enn tilstedeværelsen i verten med mindre skadelige mikrober [37,45,77 ]. Spesielt endrer tilstedeværelsen av tarmsopp sammensetningen av tarmbakterier gjennom flere mekanismer, for eksempel et utvalg bakterier som kan fordøye noen molekyler på soppcellevegger eller bakterier med sopptoksinresistens [39,74]. Derfor påvirker immunaktiviteter, både lokal tarmimmunitet og systemiske immunresponser, tarmdysbiose og vice versa og kan forårsake defekter i tarmbarrieren (lekk tarm) gjennom skade av immunresponser (enterocytter er tilskuere fra mikrobicid immunitet) og/eller fra invasiviteten til de patogene mikrobene.

Under sepsis var det en endring i immunresponser og tarmdysbiose med flere sepsisfaktorer som forsterker tarmbarrierefeil. For sepsis-induserte immunresponser kan hyperinflammatoriske cytokiner, død av immunceller fra de overveldende immunaktivitetene og stresshormonaktivert tarmimmunitet [8,78,79] påvirke den normale balansen mellom vertens immunitet og mikrober. Ved sepsis-indusert tarmdysbiose kan en overflod av de høyvirulensorganismene i tarmen under sepsis øke fordi disse bakteriene vanligvis har flere faktorer mot det harde mikromiljøet, mens normal mikrobiota stort sett viste mangel på disse faktorene [80]. Dessuten induserer flere defekter under sepsis, for eksempel tarmhypoperfusjon fra systemisk vasodilatasjon og/eller sepsis-indusert kardiomyopati, intestinal hypomotilitet og tarmslimhinneforstyrrelser [81] også direkte tarmbarrieredefekt og lekk tarm. Derfor er enterocytt-hypermeabilitet i sepsis forårsaket av flere faktorer, inkludert intestinal hypoperfusjon, enterocytt-apoptose, systemisk cytokinstorm og tarmdysbiose som kan fremme translokasjon av mikrobielle molekyler fra tarmen inn i blodsirkulasjonen (lekk tarm eller tarmlekkasje) [16 ,17]. Selv om endotoksemi og sirkulerende cellefri DNA (cf-DNA) observert i bakteriell sepsis kan være avledet fra døde bakterier i blodet, kan noen LPS-molekyler være korrelert med translokasjon fra tarmen til blodsirkulasjonen (tarmtranslokasjon). Bedre bevis på lekk tarm under sepsis kommer fra tilstedeværelsen av endotoksemi og glykemi (serum BG) uten bakteriemi under viral sepsis, slik som er observert med dengue- og koronavirussykdom 2019 (COVID-19) med høy sykdomsgrad [35, 82–84]. Selv om en blandet bakteriell-viral infeksjon er mulig, er antibiotika (og anti-sopp) ikke nødvendig for de fleste av disse pasientene med alvorlig viral sepsis. I tillegg øker administrasjonen av bakterielysat som også inneholder bakterielt DNA under lekk tarminduksjon av DSS hos mus, nivået av cf-DNA i blodet [34], noe som antyder en mulig tarmtranslokasjon under sepsis. Et interessant funn er at en lekk tarm kan være en årsak og/eller konsekvens av bakteriell sepsis fordi (i) den alvorlige tarmbarrieredefekten induserer levedyktig bakteriell translokasjon og bakteriemi, som indikert av DSS-indusert sepsis [64,77], og ( ii) skaden på enterocytten TJ under sepsis letter lekk tarm [45]. I begge situasjoner forsterker den lekkende tarmen systemisk betennelse gjennom medfødte immunitetsresponser, spesielt gjennom makrofager og nøytrofiler [40,46,85]. På samme måte kan tarmdysbiose (ubalansen i tarmmikrobiota assosiert med et usunt utfall) være en årsak og/eller en konsekvens av bakteriell sepsis på grunn av viktigheten av tarmmikrobiota for å opprettholde integriteten i tarmen [86].

For tiden er flere metoder (multi-sukker probe, LPS, BG og andre molekyler) [87] tilgjengelige for lekkasjemålinger, men å utføre disse målingene under sepsis er utfordrende på grunn av begrensningene i oral karbohydratadministrasjon til kritisk syke pasienter, mulige forskjeller i forekomsten av LPS og BG i tarminnholdet, Gram-negativ bakteriemi (som begrenser bruken av LPS som en lekk tarmmarkør) og den uklare kliniske nytten av flere molekyler (zonulin, fettsyrebindende protein og andre) . På grunn av høy mottakelighet for lekk tarm under sepsis, er det kanskje ikke nødvendig med en kvantitativ test av lekk tarm, og kvalitative tester for lekk tarm (som BG) med dysbioseindikatorer (som forekomsten av Firmicutes, Bacteroides og Proteobacteria etter mikrobiom) analyse eller polymerasekjedereaksjon [PCR]) kan være tilstrekkelig for klinisk bruk. Selv om artsforskjeller oppdaget ved mikrobiomanalyse er mer informative, kan forskjellene i filumnivåer ved bruk av PCR med utvalgte primere være rimeligere og mer egnet for reell klinisk bruk. Flere studier om dette emnet er berettiget.

Det intestinale bakterielle mikrobiomet

Fordi bakterier er de mest dominerende organismene i tarmen, refererer mesteparten av "tarmdysbiosen" nevnt i studiene hovedsakelig til bakteriell dysbiose. Den normale tarmmikrobiotaen inkluderer en overvekt av Firmicutes (Bacillota) (for det meste Gram-positive bakterier med obligate aerober eller fakultative anaerober) og Bacteroides (for det meste Gram-negative anaerober som er patogener i noen situasjoner) [88]. Firmicutes er de mest fremtredende bakteriene i den sunne tarmen, delvis på grunn av omdannelsen av komplekse karbohydrater til kortkjedede fettsyrer (SCFAer, spesielt butyrat), som er viktige vekstfaktorer for tarmepitelet. Bacteroides er de mest dominerende gramnegative bakteriene i tarmen og representerer muligens en viktig kilde til LPS i tarmen [89]. Forholdet mellom Firmicutes/Bacteroides kan tjene som en biomarkør for helsen til tarmbarrieren, da dette er lavere ved flere tilstander, inkludert infeksjon, DSS kolitt, postsplenektomi, makrofagutarming, fedme, uremi, jernoverskudd og sepsis [24 ,48,55,77,90,91], og et økt Firmicutes/Bacteroides-forhold er rapportert ved IBD [92,93]. Til tross for fordelene med SCFA-produksjon av de fleste Firmicutes-bakterier (som de probiotiske stammene av laktobaciller og enterokokker), er noen grupper (som en undergruppe av klostridiale arter) patogener som kan indusere tarmbarriereskader [94,95]. På samme måte leverer flere arter av Bacteroides-bakterier næringsstoffer til andre mikrobielle beboere og reduserer patogener i tarmen, til tross for mulig patogenisitet til andre Bacteroides [88]. Proteobacteria (Pseudomonadota), en hovedfilum av gramnegative bakterier (inkludert et bredt utvalg av patogener), er en annen bakteriell filum som ofte viser økninger under tarmdysbiose [96–98]. Således indikerer både økninger og reduksjoner i Firmicutes/Bacteroides-forholdet med økte Proteobacteria tarmdysbiose; Imidlertid er flere studier berettiget før dette forholdet tas i bruk for klinisk bruk.

Den normale tarmmikrobiotaen er sårbar for mikromiljøet, da oral administrering av bakterier eller sopp forårsaker lekk tarm fra en økning i patobionter [37,45], mens lekk tarm på grunn av DSS induserer dysbiose gjennom tarmslimhinnebetennelse [53]. Tarmbetennelse kan derfor være en annen faktor som induserer tarmdysbiose, ettersom oral administrering av Candida albicans i kontrollmus ikke endrer fekale mikrobiotamønstre, mens C. Albi kan gi sonde i septiske mus etter cecal ligering og punktering (CLP) kirurgi eller DSS- kolitt økte andelen Gammaproteobacteria (en gruppe patogene bakterier, inkludert Pseudomonas aeruginosa) [39,53]. Faktisk kan tarmbetennelse fra flere årsaker, inkludert noen dietter (høyfettdietter), legemidler (ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler; NSAIDs), og stress (tung trening), redusere mucinproduksjonen (mucinbarrieren) og øke antallet av pro-inflammatoriske celler (og mediatorer), noe som resulterer i et utvalg av noen grupper av bakterier som er mer motstandsdyktige mot vertsimmunitet (for det meste de svært virulente patogene bakteriene) [18,19,99–101]. Motsatt øker reduksjonen i immunresponser, slik som makrofagutarming, muligens også noen bakterier som er naturlig kontrollert av intestinale makrofager og forårsaker tarmdysbiose [74].

Fordeler med cistanche tubulosa

På grunn av sårbarheten til tarmmikrobiota, kan noen vertsegenskaper teoretisk klassifiseres som sepsis-sårbare funksjoner. Dette kan forekomme hos individer med en lavere overflod av SCFA-produserende bakterier, en genetisk mangel i den normale tarmbarrieren (produksjon av mucin og antimikrobielle peptider; AMP), eller hos de med underernæring eller immunsvikt, ettersom det fekale mikrobiomet er en sensitiv biomarkør for disse forholdene [102,103]. For eksempel utvikler mus med Mucin 2-mangel (Muc2-/-) kolitt ved 6 måneders alder, med økning i Firmicutes/Bacteroidetes og noen Proteobacteria (Desulfovibrio og Escherichia) [104]. En defekt i AMP er nevnt i IBD-indusert dysbiose [105], og barn med alvorlig akutt underernæring viser økte proteobakterier og reduserte Bacteroides i feces [106,107]. Derfor kan en reduksjon i Firmicutes eller et lavt Firmicutes/Bacteroides-forhold være en indikator på lavt antall SCFA-produserende bakterier og kan representere en karakteristikk av mottakelighet for tarmavledet sepsis på grunn av den lettere tarminvasjonen av patogene bakterier [93,108]. Imidlertid kan påvisning av mulige skadelige bakteriegrupper hos friske individer ikke være klinisk signifikant på grunn av de andre intakte beskyttende faktorene (som mucin og tarmimmunitet). Dessuten kan organismemolekylene fra en forbigående lekk tarm, selv en alvorlig en, raskt nøytraliseres av flere prosesser som ligner på de som forekommer i den fysiologiske lekk tarm. Derfor kan målinger av lekk tarm på flere tidspunkter være nødvendig for å identifisere en representativ og klinisk signifikant lekk tarm hos ekte pasienter, da dette kan avvike fra dyremodeller som har mindre svingninger i forholdene. Eksperimentene våre har indikert at spontan bakteriemi hos noen akutte uremiske mus etter 48 timers bilateral nefrektomi muligens er forårsaket av intestinal apoptose, noe som fører til alvorlig lekk tarm [90], noe som igjen antyder viktigheten av tarmbarrieren. Selv om prediksjon av sepsis-følsomhet ved tarmdysbiose alene, eller kanskje ved reduksjon i Firmicutes (eller økning i Bacteroides og Proteobacteria) uten lekkasjemålinger, kan gi begrenset informasjon, støtter flere rapporter noen prediktive egenskaper ved dysbiose. For eksempel er uttømming av Rosburia (phylum Firmicutes) og økning i Prevotella (Phylum Bacteroides) i tarmen identifiserte risikofaktorer for henholdsvis slag-assosiert lungebetennelse og kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) [109 110], mens økninger i Klebsiella variicola og Enterobacteriaceae (phylum Proteobacteria) er assosiert med sepsis kardiomyopati [111]. Spesielt er noen bakterielle metabolitter, hovedsakelig avledet fra fordøyelsen av næringsstoffer (som polyaminer), små nok til å passere gjennom den normale tarmbarrieren; virkningen av disse molekylene i sepsis er imidlertid ikke like tydelig som for de større mikrobielle molekylene (LPS, BG og cf-DNA) [112,113].

I motsetning til den intakte tarmbarrieren ved dysbiose før sepsis, fører sepsis direkte til tarmdysbiose sammen med den lekkende tarmen og tillater translokasjon av mikrobielle molekyler eller levedyktige mikroorganismer. Den levedyktige mikrobielle translokasjonen fra tarmen er for det meste bakterier i stedet for sopp (Candida spp.), på grunn av den større størrelsen på sopp enn bakterier. Redusert intestinal perfusjon kan gjenkjennes i den tidlige fasen av sepsis med normalt blodtrykk (stadium før sjokk), til tross for systemisk vasodilatasjon (distributivt sjokk) og myokarddepresjon (delvis fra hypercytokinesis) [114,115], ved en reduksjon i mikrosirkulasjonen i tarmen. som presentert av sepsis-indusert ileus [116]. Fordi ileus kan være et tidlig tegn på systemisk betennelse, enten fra infeksjon (sepsis) eller ikke-infeksjon (multippel skade eller multiorgansvikt; MOF), men viser seg med normalt blodtrykk, kan redusert tarmperfusjon i sepsis og MOF oppstå svært tidlig i det naturlige sykdomsforløpet [117]. Blant flere faktorer assosiert med sepsis-induserte tarmlidelser [81], er hypoperfusjon i tarmen en viktig faktor som muligens resulterer i (i) enterocyttskade (nekrose og apoptose) med lekk tarm og (ii) tarmimmunitetsdefekter (død av immunceller ) med redusert mikrobiell kontrollfunksjon og økt tarmdysbiose (seleksjon av kun svært virulente bakterier). Sepsis er ledsaget av apoptose av alle immunceller (nøytrofiler, makrofager, dendrittiske celler og lymfocytter), delvis på grunn av den overveldende immunaktiveringen av både PAMP fra organismene og skadeassosierte molekylære mønstre (DAMPs) som oppstår fra døden til vertens celler [118]. Denne immuncelleapoptosen er en av mekanismene som induserer immunutmattelse (en redusert evne til å forhindre andre infeksjoner, som fører til sekundære infeksjoner) [119]. Sepsis forårsaker også dysfunksjoner i flere organer (nyre, lever, lunge, milt og nervesystem), og skaden på hvert organ kan påvirke tarmdysbiose ytterligere. For eksempel kan nyre- og leverskade under sepsis føre til utskillelse av akkumulerte metabolitter (toksiner) i tarmen, og disse kan direkte påvirke enterocytter og stimulere veksten av enkelte bakterier (som bakterier som kan metabolisere disse giftstoffene), noe som resulterer i dysbiose med lekk tarm [90,120]. På samme måte kan sepsis muligens endre immunresponser, slik som fremkalling av lungeproduserte type I-interferoner, som direkte kan endre tarmmikrobiomet [121], og dermed muligens redusere antallet obligate anaerobe bakterier og øke andelen proteobakterier [122]. På samme måte kan endring av den nevro-immuno-endokrine aksen under sepsis også påvirke tarmdysbiose [113]. Sepsis induserer derfor tarmdysbiose gjennom effekter på tarmhypoperfusjon, immunforstyrrelser og organsvikt. Interessant nok er det noen likheter mellom sepsis som oppstår fra flere forskjellige infeksjonskilder. Dette skyldes delvis vanlige faktorer blant kritisk syke og i systemiske inflammatoriske responstilstander, inkludert tap av mulige gunstige bakterier og mikrobiell mangfold og en økning i patogener [123,124]. For eksempel inneholder fekal mikrobiota hos barn med sepsis høyere andel patogener (Acinetobacter og Enterococcus) med færre nyttige bakterier (Roseburia, Bacteroides, Clostridia, Faecalibacterium og Blautia), og disse endringene korrelerer nært med de kliniske egenskapene, men viser negative assosiasjoner med varigheten av antibiotika [125]. Tilsvarende er uttømming av Lachnospiraceae, Ruminococcaceae og Ruminococcus og en forbedring av Enterococcus demonstrert i en systemisk gjennomgang av sepsis [126]. Alvorlige virusinfeksjoner (COVID-19, influensa og dengue) kan også øke antall patogener, spesielt gramnegative bakterier, under sepsis og lette tarmtranslokasjon av LPS (endotoksemi) eller levedyktige bakterier (bakteremi), avhengig av lekkasje tarmens alvorlighetsgrad, som forverrer alvorlighetsgraden av infeksjonen [127–129] (Figur 1).

Figur 1. Endringen av alle organismer (bakterier, sopp og fager) involvert i sepsis og tarmimmunitet Sepsis induserer tarmimmunitetsdefekter, gjennom intestinal hypoperfusjon (vasodilatasjon og kardiomyopati), immuncelleapoptose, stresshormonet (kortikotropin)/enterisk nevron -indusert immunrespons og systemisk betennelse, som induserer tarmdysbiose (venstre side). Parallelt sett letter sepsis-indusert tarmdysbiose, forårsaket av tarmimmunitetsdefekt, antibiotika og endringer i sopp og fager, tarmtranslokasjon av mikrobielle molekyler eller levedyktige organismer (lekkende tarm) som forårsaker systemisk betennelse (høyre side) som forverrer tarmens integritet og induserer tarmdysbiose som en ond sirkel. Bildet ble laget av BioRender.com.

Det intestinale mykobiomet

Til tross for den større størrelsen på sopp (10–12 μm; Candida-gjær) enn bakterier (0,5–2 μm), er sopp de nest hyppigst forekommende organismene i tarmen. Som sådan er overfloden (ved genkopier) 1000- ganger større for bakterier (16S rRNA) enn sopp (18S rRNA), med mer enn 3500 bakteriearter sammenlignet med 267 sopparter i tarmen [29]. Bakteriesamfunnet varierer i mengde og sammensetning fra mage til tykktarm (102 vs 1011 celler/gram innhold i henholdsvis mage og tykktarm), mens sopp ser ut til å være lokalisert mest i tykktarmen, med et gjennomsnitt på 106 soppceller pr. gram koloninnhold [130]. Den dominerende tarmsoppmykobiotaen hos friske individer er fra phyla Ascomycota (63 %) (spesielt Candida albicans) og Basidiomycota (32 %) [131], og overveksten av C. albicans som vanligvis finnes hos pasienter med bakteriell sepsis oppstår delvis pga. til antibiotika selektivt trykk [132]. Candidakolonisering i tarmen er også en viktig risikofaktor for systemisk candidiasis etter bakteriell sepsis [133]. Faktisk er Candida-kolonisering i tarmen svært vanlig hos pasienter på intensivavdelinger (ICUs+) [134,135], og Candida-translokasjon fra tarmen til blodsirkulasjonen er mulig under bakteriell sepsis [136,137]. På grunn av den lavere forekomsten av sopp i museavføring enn i menneskelig avføring (positiv kultur er lettere å finne hos mennesker), brukes administrering av C. albicans til mus for å utforske betydningen av Candida ved sepsis. Til tross for sin lavere forekomst, forsterker tilstedeværelsen av Candida i tarmen noen bakteriearter (som Pseudomonas spp.) [44,53], delvis på grunn av glukanfordøyelsen, ettersom å blande glukan inn i kulturmediet øker veksten av isolerte bakterier [39 ]. Interessant nok er sopp-bakteriell interaksjon kompleks og kan avhenge av tidsrammen for eksponeringen, ettersom inkubasjonen av en klinisk stamme av Pseudomonas aeruginosa med C. albicans ikke har noen synergi på biofilmproduksjon, mens tilsetningen av soppene til Pseudomonas biofilmer eller cellelinjer letter mer biofilmproduksjon [138,139]. Ikke desto mindre kan økning i Candida i tarmen under sepsis muligens forverre alvorlighetsgraden av bakteriell sepsis gjennom flere veier, inkludert en høyere translokasjon av BG (Candida øker BG-tarminnholdet), økning i invasive bakterier i tarmen og direkte skade på enterocytter ( kanskje fra Candida-kimrøret eller slimhinneimmunresponser mot sopp) [44,77]. Spesielt aktiverer sampresentasjonen av LPS og BG synergistisk makrofagimmunresponser, delvis gjennom samtidig aktivering av TLR-4 og dektin-1 av henholdsvis LPS og BG [45,46,85].

cistanche fordeler for menn styrker immunforsvaret

Klikk her for å se Cistanche Enhance Immunity-produkter

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Til tross for mangel på informasjon om tarmmykobiota hos pasienter med sepsis, viser septiske mus subtile endringer i tarmsopp (mengden av sopp-18sRNA ved PCR i sepsis er forskjellig fra kontrollgruppen), inkludert en reduksjon på kun Myrothecium spp. sopp som kan produsere noen molekyler mot flere skadelige faktorer (noen organismer og giftige stoffer) [15]. Forskjellene i sepsistilstander mellom mennesker og mus [140,141] øker muligheten for at tarmsopp hos pasienter med sepsis kan forsterkes av flere faktorer som er forskjellige fra de hos mus, for eksempel varigheten av sepsis (menneskelige pasienter overlever lenger enn mus), antibiotikabruk (mer potent under menneskelige forhold), intensivavdeling (ICU) miljø (nosokomiale infeksjoner er mer sannsynlig hos pasienter på intensivavdelinger enn hos mus i kontrollerte dyrefasiliteter) og naturlig høyere Candida-nivåer i menneskelig avføring og underliggende sykdommer (som endret tarm) sopp ved type 2 diabetes) [142–144]. Basert på den veletablerte økningen i tarmsopp hos pasienter med IBD og alkoholinntak [56–58], kan tarmbetennelse og redusert slimhinneimmunitet være viktige forverrende faktorer for forsterkning av tarmsopp assosiert med sepsis (systemisk cytokinindusert tarmbarriere) defekter og apoptose av immunceller) [65,118]. Mer utforskning av tarmsopp hos pasienter med bakteriell sepsis vil være interessant. Det er verdt å merke seg at identifiseringen av mykobiota på filumnivå kan gi bare begrenset informasjon fordi Ascomycota dominerer; derfor kan avføringsmikrobiomanalyse være nødvendig for å utforske sopppopulasjonen i avføring.

Tarmmikrobiomet

Foreløpig er virus i tarmen ikke inkludert som "tarmmikrobiota", da virus er intracellulære organismer og tilstedeværelsen av virus i enterocytter vil bli kategorisert som en virusinfeksjon. Imidlertid kan bakteriofager, som er virus (eller genom) til tarmbakteriene, betraktes som en gruppe virus som kan finnes i tarminnholdet og kategoriseres som "tarmmikrobiota" fordi endringer i tarmbakterier automatisk vil endre mengden av bakteriofager (eller fager). Fager er spesifikke for artsnivået til bakterier, delvis på grunn av forskjellige inntrinnsveier, og fager av de samme bakteriene kan ha forskjellige responser på forskjellige bakterieisolater [145]. For eksempel kan de effektive fagene mot P. aeruginosa fra person A ikke ha noen effekt mot P. aeruginosa fra person B. Dette vil nødvendiggjøre en enorm akkumulering av faginformasjon (fagbibliotek) for enhver reell klinisk bruk [146]. Bakteriofagsyklusen er kategorisert i lysogene og lytiske mønstre. Den lysogene syklusen innebærer innsetting av viralt genetisk materiale i bakteriegenomet for replikasjon sammen med bakteriene. Disse fagene blir referert til som "tempererte fager eller profager" og kan overføres til flere bakteriegenerasjoner uten noe viralt genuttrykk. Derimot er den lytiske syklusen en overgang fra den lysogene fasen til frigjøring av nye virale partikler [147,148]. Fordi fager er en av de naturlige kontrollene mot bakterier [149] og fordi profeter kan passere gjennom flere generasjoner av bakterier før de induseres (f.eks av stress) til lytiske fager og dreper bakteriene [150], enhver endring i bakteriemikrobiomet under sepsis kan automatisk indusere endringer i Sirota (virome). Den fekale Sirota fra septiske mus viser faktisk en endring i forekomsten av flere grupper av bakteriofager, inkludert Myoviridae (i falske mus) og Podoviridae (i septiske mus), som er komponenter av flere fagcocktailer brukt i andre studier [15]. Observasjonen av at virale partikler isolert fra avføringen til en septisk mus kan svekke sepsis i en annen mus [15] øker muligheten for at bakteriell stress under sepsis aktiverer lytiske fager som kan være i stand til å kontrollere noen sepsis-induserte patogene bakterier. Fager som samler seg i slimhinnelaget kan være en barriere for bakteriell invasjon; Imidlertid kan bakterier som uttrykker fagkodede proteiner vise økt virulens (epitelial invasjon, adhesjon, antibiotikaresistens, fagocytoseblokkering og biofilmdannelse) og transport av fager ved transcytose av fagpartikler og/eller apikal-basal transport kan levere fager inn i sirkulasjonen og forbedre inflammatoriske responser [151,152]. Dessverre er studier på tarmvirota (eller fageomer), spesielt ved sepsis, knappe.

Figur 2. Tilleggsterapien av prebiotika, probiotika og FMT når det gjelder tarmpermeabilitetseffekter. Alle disse strategiene forbedrer balansen av tarmmikrobiota med økt organismisk mangfold som er gunstig for verten gjennom reduserte patogene mikrober, styrker tarmbarrieren og induserer rekonstruksjon av tarmepitel. Bildet er laget av BioRender.com

Tilleggsbehandlinger

På grunn av den mulige sammenhengen mellom tarmdysbiose og alvorlighetsgrad av sepsis, kan manipulering av tarmmikrobiomet (og tarmbarrierer) forhindre sepsis med opprinnelse i tarmen eller dempe alvorlighetsgraden av sepsis ved å styrke tarmbarrieren, redusere tarmpatogener, redusere PAMP-innholdet (LPS og BG) i tarmen og fremkaller direkte anti-inflammatoriske responser. Normaliseringen av tarmmikrobiota ved hjelp av flere metoder, inkludert fekal transplantasjon (administrasjon av sunn mikrobiota), probiotika (nyttige bakterier) (figur 2), prebiotika (probiotikaforsterkende stoffer) og synbiotika (probiotika med prebiotika), har blitt testet i sepsis. .

Fekal mikrobiotatransplantasjon

Flere dyrestudier og case-serier har rapportert evnen til fekal mikrobiotatransplantasjon (FMT) til å dempe alvorlighetsgraden av sepsis, delvis gjennom restaurering av butyratproduserende bakterier, styrking av tarmbarrieren, medfødt immunitetsforbedring, immunrepertoarendring og patogenclearance; noen studier har imidlertid rapportert dødelig bakteriemi [153]. Spesielt er immunrepertoaret en rekke reseptorer på T-celler og B-celler som har et stort sekvensmangfold for å gjenkjenne forskjellige organismemolekyler som en del av det adaptive immunsystemet [154], og medfødt immunitet, for eksempel makrofager, er en viktig vertsrespons mot patogene tarmorganismer [74].

I mellomtiden er butyrat en viktig kortkjedet fettsyre som er kategorisert som en enterocytt energikilde og en faktor for anti-inflammasjon og anti-malignitet [155]. Deretter ser FMT-administrering ut til å øke effektiviteten av organismekontroll i verten gjennom forbedret medfødt og adaptiv immunitet sammen med styrket enterocyttintegritet som vil være gunstig ved sepsis [156]. Clostridium difficile ser ut til å være det første patogenet med FMT kliniske implikasjoner. C. difficile er klassifisert som en Gram-positiv bakteriell patogen årsak til infeksiøs kolitt som ofte oppstår etter overdreven bruk av antibiotika [157]. C. difficile bidrar til komplikasjoner ved antibiotikabehandling på grunn av tilbakevendende infeksjoner. Interessant nok viste bruken av FMT med enten orale piller eller FMT-koloskopi hos pasienter med tilbakevendende C. difficile lovende resultater (henholdsvis 96,2 % og 96,1 % av pasientene ble helbredet etter 12-ukers behandlinger med oral FMT og koloskopi FMT) [158]. De mer oppdaterte implikasjonene av FMT involverer nå dens anvendelser som et kreftterapeutisk middel. Dette potensialet som terapi ble først observert hos mus med kreft, men uten mikrobiom, da disse dyrene viste en annen respons når de ble behandlet med kreftmedisiner, inkludert cisplatin, cyklofosfamid og anti-programmert celledød 1-protein (PD-1) immunterapi [159,160]. Disse funnene støttes også av bevis på at Enterococcus faecalis direkte kan metabolisere levodopa [161]. Som sådan kan bruk av tarmmikrobiota i forbindelse med legemidler være til fordel for balansen mellom tarmmikrober, og derved samtidig undertrykke tarmpatogener under visse sykdomsbehandlinger. Likevel, i midten av -2019 kunngjorde US Food and Drug Administration (FDA) at FMT-behandling bør brukes med alvorlig forsiktighet, basert på en dødelighetsrapport om utvidet-spektrum-laktamase (ESBL)-produserende Escherichia coli-infeksjon [162]. Som et resultat har FDA lagt ut en advarsel om at grundig screening for alle resistente patogener må utføres før FMT.

Probiotika

I motsetning til de muligens alvorlige bivirkningene av FMT ved sepsisbehandling, er bivirkningene av probiotika vanligvis minimale, da de fleste probiotika er anaerobe og anaerob bakteriemi normalt ikke er alvorlig og er lettere å behandle sammenlignet med aerob bakterieemi [163]. Probiotika består av PAMP; dermed kan tarmtranslokasjon av probiotika eller deres komponenter aktivere medfødte immunresponser. Derfor kan administrering av probiotika til immunkompromitterte individer eller de i ekstrem alder, kritisk syke eller med alvorlig lekk tarm forårsake bakteriemi [164,165]. Under noen forhold, med passende probiotika, kan den lekkende tarmen være fordelaktig fordi noen relativt store fordelaktige molekyler fra probiotika kan transporteres gjennom den skadede tarmbarrieren [54,55]. Probiotika potenserer koloniseringsresistens gjennom deres funksjoner med redusert luminal pH, antimikrobielle egenskaper og konkurrerer om næringsstoffer og adhesjonsoverflate [36,37]. Faktisk produserer noen stammer av Lactobacillus og Bifidobacterium noen eksopolysakkarider med immunmodulerende effekter [166,167], mens de også reduserer patogener ved næringskonkurranse, quorum sensing antagonister og produksjon av stoffer som direkte hemmer bakterier [168]. Flere bakteriestammer er valg for probiotika, men noen bakterier kan være mer skadelige enn andre. For eksempel kan enterokokker forårsake endokarditt under noen tilstander, mens laktobaciller og Bifidobacterium er lett å behandle [169]. Probiotika forbedrer også tarmbarrierefunksjonen gjennom mucinproduksjon og tight junction-proteiner. Nå utvides probiotika til andre bruksområder, inkludert hudbeskyttelse fra forskjellige vertspatogener, som Staphylococcus, Corynebacterium og Propionibacterium, men denne bruken kan føre til utvikling av hudimmune desorienteringstilstander, som rosacea [170]. Interessant nok forbedret lokal bruk av probiotika hudkolonisering av Cutibacterium acnes [171]. I tillegg viste orale former for probiotika, som Lactobacillus reuteri, en evne til å dempe perifollikulær betennelse ved å fremme en tarm-hjerne-hud (GBS) akse [172].

Prebiotika

Begrunnelsen for bruk av prebiotika ved lekk tarmsyndrom er at visse diettkomponenter kan fremme veksten av visse tarmbakteriestammer som er nært assosiert med helsemessige fordeler for verten [173]. Prebiotika er ikke bare matkomponentene som ikke er fordøyelige av verten som fremmer de fermenterende bakteriene i tykktarmen [174], men er også næringsstoffer som brytes ned av den gastrointestinale mikrobiotaen som endrer mikrobiomets aktivitet og sammensetning [175]. Mange typer kostholdsnæringsstoffer kalles prebiotika under disse kategoriseringene, spesielt de kommersielt tilgjengelige karbohydratbaserte kostfibrene (polymerer av monosakkarider), som fermenteres av tarmmikroorganismer. Disse næringsstoffene fordøyes for å produsere flere molekyler, som SCFA og peptidoglykan, som påvirker det medfødte immunsystemet [176]. Prebiotika kan øke insulinresistens og glukosetoleranse [177] og redusere tarmbetennelse, endotoksemi og cytokiner som kan være gunstige ved sepsis. Som sådan opprettholder desaminotyrosin (DAT) slimhinneimmunologisk homeostase og barriereintegritet og reduserer slimhinnebetennelse i DSS-indusert endotoksemi og septisk sjokk hos gnagere [178]. Noen prebiotika fra de kinesiske urtene, Xuanbai Chengqi avkok (XBCQ), demper også lungeinfeksjon hos gnagere gjennom den forbedrede tarmbarrierefunksjonen og fremmer overlevelse [179,180]. I tillegg demper Finger Millet arabinoxylan (FM-AX), et ikke-stivelsespolysakkarid produsert fra korn, endotoksemi hos mus via reduksjon av den fettrike dietten-induserte lekk tarm [181]. I studier på mennesker reduserer prebiotika forekomsten av sepsis, dødelighet og lengden på sykehusopphold hos premature spedbarn [182]. Mens preparatkostnadene for FMT og probiotika vanligvis er høye med sofistikert teknologi på grunn av håndteringen av de levedyktige organismene, ser prebiotikapreparatet ut til å være rimeligere med, kanskje lengre holdbarhet. Prebiotika kan imidlertid ikke fremme veksten av bakterier som ikke finnes i tarmen, og de fleste kommersielt tilgjengelige produktene er en kombinasjon av prebiotika med probiotika. På grunn av den rimeligere forberedelsesprosessen, er prebiotika, enkeltvis eller i kombinasjon, selektivt fremmer veksten av nyttige bakterier som ofte finnes i verten ved sepsis. Flere studier er berettiget.

cistanche planteøkende immunsystem

Konklusjoner

Tarmlekkasje og endringer i tarmmikrobiomet i sepsis er konsekvensen av tarmimmunitetsdefekter forårsaket av intestinal hypoperfusjon, immuncelleapoptose og enteriske nevro-humoral-immunitetsresponser. Den økte mengden av patogener i bakteriemikrobiomet assosiert med en lekk tarm kan føre til translokasjon av mikrobielle molekyler og til og med levedyktige mikroorganismer, og til slutt forverre sepsisforløpet. Til tross for flere tidligere anmeldelser om tarmmikrobiota ved sepsis [183–186], er innsamlingen av data om tarmmykobiom (fungiom) og mikrobiom vanligvis begrenset til tilstanden uten sepsis [187–190] og gjennomgang av tarmmikrobiom sammen med lekkasje tarm i sepsis er fortsatt mindre. Her antyder den nære sammenhengen mellom tarmmikrobiota (bakterier, sopp og virus) og alvorlighetsgraden av sepsis også at demping av lekk tarm og tarmdysbiose kan være et mål for fremtidige tilleggsterapier. Dessuten må rollen til virom, mykobiom, så vel som ny metagenomikk for mikrobiell identifikasjon være i pipelinen til fremtidige forskningsområder og er et presserende felt.

Referanser

1 Singer, M., Deutschman, CS, Seymour, CW, Shankar-Hari, M., Annane, D., Bauer, M. et al. (2016) De tredje internasjonale konsensusdefinisjonene for sepsis og septisk sjokk (sepsis-3). JAMA 315, 801–810, https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287

2 Rudd, KE, Johnson, SC, Agesa, KM, Shackelford, KA, Tsoi, D., Kievlan, DR et al. (2020) Global, regional og nasjonal sepsis forekomst og dødelighet, 1990-2017: analyse for Global Burden of Disease Study. Lancet 395, 200–211, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32989-7

3 Vincent, JL, Jones, G., David, S., Olariu, E. og Cadwell, KK (2019) Frekvens og dødelighet av septisk sjokk i Europa og Nord-Amerika: en systematisk oversikt og metaanalyse. Crit. Care 23, 196, https://doi.org/10.1186/s13054-019-2478-6

4 Krishnan, A. og Karnad, DR (2003) Alvorlig falciparum malaria: en viktig årsak til multippel organsvikt hos pasienter på indiske intensivavdelinger. Crit. Care Med. 31, 2278–2284,https://doi.org/10.1097/01.CCM.0000079603.82822.69

5 Teparrukkul, P., Hantrakun, V., Day, NPJ, West, TE og Limmathurotsakul, D. (2017) Behandling og utfall av alvorlige dengue-pasienter som presenterer sepsis i et tropisk land. PloS ONE 12, e0176233,https://doi.org/10.1371/journal.pone.0176233

6 Lepak, A. og Andes, D. (2011) Fungal sepsis: optimalisering av antifungal terapi i kritisk omsorg. Crit. Care Clin. 27, 123–147, https://doi.org/10.1016/j.ccc.2010.11.001

7 Reddy, P. (2022) Klinisk tilnærming til nosokomial bakteriell sepsis. Cureus 14, e28601, https://doi.org/10.7759/cureus.28601

8 Makjaroen, J., Thim-Uam, A., Dang, CP, Pisitkun, T., Somparn, P. og Leelahavanichkul, A. (2021) En sammenligning mellom 1 dag versus 7 dager med sepsis hos mus med eksperimentene på LPS-aktiverte makrofager støtter bruken av intravenøst ​​immunglobulin for sepsis-demping. J. Inflamm. Res. 14, 7243–7263,https://doi.org/10.2147/JIR.S338383

9 Gentile, LF og Moldawer, LL (2013) DAMPs, PAMPs og opprinnelsen til SIRS i bakteriell sepsis. Sjokk 39, 113–114, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e318277109c

10 N´emeth, K., Leelahavanichkul, A., Yuen, PS, Mayer, B., Parmelee, A., Doi, K., et al. (2009) Benmargsstromaceller svekker sepsis via prostaglandin E(2)-avhengig omprogrammering av vertsmakrofager for å øke deres interleukin-10 produksjon. Nat. Med. 15, 42–49, https://doi.org/10.1038/nm.1905

11 Yokoyama, Y., Kino, J., Okazaki, K. og Yamamoto, Y. (1994) Mycobacteria in the human intestine. Gut 35, 715–716, https://doi.org/10.1136/gut.35.5.715-b

12 Zivkovic, S., Ayazi, M., Hammel, G. og Ren, Y. (2021) På godt og vondt: en titt på nøytrofiler ved traumatisk ryggmargsskade. Frontcelle Neurosci. 15, 648076, https://doi.org/10.3389/fncel.2021.648076

13 Nakayama, H., Kurokawa, K. og Lee, BL (2012) Lipoproteiner i bakterier: strukturer og biosyntetiske veier. FEBS J. 279, 4247–4268, https://doi.org/10.1111/febs.12041

14 Charoensappakit, A., Sae-Khow, K. og Leelahavanichkul, A. (2022) Tarmbarriereskade og tarmtranslokasjon av patogenmolekyler i lupus, en påvirkning av medfødt immunitet (makrofager og nøytrofiler) ved autoimmun sykdom. Int. J. Mol. Sci. 23, 8223, https://doi.org/10.3390/ijms23158223

15 Chancharoenthana, W., Sutnu, N., Visitchanakun, P., Sawaswong, V., Chitcharoen, S., Payungporn, S., et al. (2022) Kritiske roller til sepsis-omformet fekal Sirota i å dempe alvorlighetsgraden av sepsis. Front Immunol. 13, 940935,https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.940935

16 Fay, KT, Ford, ML og Coopersmith, CM (2017) Det intestinale mikromiljøet ved sepsis. Biochim. Biofys. Acta Mol. Basis Dis. 1863, 2574–2583, https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.03.005

17 Leelahavanichkul, A., Worasilchai, N., Wannalerdsakun, S., Jutivorakool, K., Somparn, P., Issara-Amphorn, J., et al. (2016) Gastrointestinal lekkasje oppdaget av serum (1→3)- -D-Glucan i musemodeller og en pilotstudie hos pasienter med sepsis. Shock 46, 506–518, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000645

18 Panpetch, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Sawatpanich, A., Chatthanathon, P., Somboonna, N. et al. (2021) Lactobacillus rhamnosus svekker thailandske chiliekstrakter indusert tarmbetennelse og dysbiose til tross for capsaicin bakteriedrepende effekt mot probiotika, en mulig toksisitet av høydose capsaicin. PloS ONE 16, e0261189, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0261189

19 Bhunyakarnjanarat, T., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Chantraprapawat, B., Visitchanakun, P., Dang, CP et al. (2021) Fremtredende indometacin-indusert enteropati i Fcgriib-mangelfulle lupusmus: en påvirkning av makrofagresponser og immunavsetning i tarmen. Int. J. Mol. Sci. 22, 1377, https://doi.org/10.3390/ijms22031377

20 Ribeiro, FM, Petriz, B., Marques, G., Kamilla, LH og Franco, OL (2021) Er det en terskel for treningsintensitet som er i stand til å unngå lekk tarm? Front. Nutr. 8, 627289, https://doi.org/10.3389/fnut.2021.627289

21 Issara-Amphorn, J., Somboonna, N., Pisitkun, P., Hirankarn, N. og Leelahavanichkul, A. (2020) Syk-hemmer demper betennelse i lupusmus fra FcgRIIb-mangel, men ikke i uberørt induksjon: påvirkning av lupus patogenesen på den terapeutiske effekten. Lupus 29, 1248–1262, https://doi.org/10.1177/0961203320941106

22 Tungsanga, S., Udompornpitak, K., Worasilchai, J., Ratana-Aneckchai, T., Wannigama, DL, Katavetin, P. et al. (2022) Candida-administrasjon i 5/6 nefrektomiserte mus Enhanced Fibrosis in Internal Organs: An Impact of Lipopolysaccharide and (1→3)- -D-Glucan from Leaky Gut. Int. J. Mol. Sci. 23, 15987,https://doi.org/10.3390/ijms232415987

23 Udompornpitak, K., Charoensappakit, A., Sae-Khow, K., Bhunyakarnjanarat, T., Dang, CP, Saisorn, W. et al. (2022) Fedme forverrer lupusaktivitet i lupusmus med mangel på fc gammareseptor IIb, delvis gjennom mettet fettsyreindusert tarmbarrierefeil og systemisk betennelse. J. Innate Immun. 1–22, https://doi.org/10.1159/000526206

24 Panpetch, W., Somboonna, N., Palasuk, M., Hiengrach, P., Finkelman, M., Tumwasorn, S. et al. (2019) Oral Candida-administrasjon i en Clostridium difficile-musemodell forverrer sykdommens alvorlighetsgrad, men svekkes av Bifidobacterium. PloS ONE 14, e0210798, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210798

25 Madison, A. og Kiecolt-Glaser, JK (2019) Stress, depresjon, kosthold og tarmmikrobiota: interaksjoner mellom mennesker og bakterier i kjernen av psykonevroimmunologi og ernæring. Curr. Opin. Oppførsel. Sci. 28, 105–110, https://doi.org/10.1016/j.cobeha.2019.01.011

26 Deitch, EA (2012) Sepsis med tarmopprinnelse: utvikling av et konsept. Surgeon 10, 350–356, https://doi.org/10.1016/j.surge.2012.03.003

27 Alverdy, J., Holbrook, C., Rocha, F., Seiden, L., Wu, RL, Musch, M. et al. (2000) Tarmavledet sepsis oppstår når det riktige patogenet med de rette virulensgenene møter den rette verten: bevis for in vivo virulensuttrykk i Pseudomonas aeruginosa. Ann. Surg. 232, 480–489, https://doi.org/10.1097/00000658-200010000-00003

28 Helander, HF og F ¨andriks, L. (2014) Overflateareal av fordøyelseskanalen - revisited. Scand. J. Gastroenterol. 49, 681–689, https://doi.org/10.3109/00365521.2014.898326

29 Amornphimoltham, P., Yuen, PST, Star, RA og Leelahavanichkul, A. (2019) Tarmlekkasje av soppavledede inflammatoriske mediatorer: en del av en tarm-lever-nyre-akse i bakteriell sepsis. Grave. Dis. Sci. 64, 2416–2428, https://doi.org/10.1007/s{10}}y

30 Vojdani, A. (2013) For vurdering av tarmpermeabilitet har størrelsen betydning. Altern. Ther. Helse. Med. 19, 12–24

31 Dlugosz, A., Winckler, B., Lundin, E., Zakikhany, K., Sandstr¨om, G., Ye, W. et al. (2015) Ingen forskjell i tynntarmsmikrobiota mellom pasienter med irritabel tarmsyndrom og friske kontroller. Sci. Rep. 5, 8508, https://doi.org/10.1038/srep08508

32 Vanholder, R., De Smet, R. og Lesaffer, G. (1999) p-kresol: et toksin som avslører mange neglisjerte, men relevante aspekter ved uremisk toksisitet. Nephrol. Slå. Transplantasjon. 14, 2813–2815, https://doi.org/10.1093/ndt/14.12.2813

33 Williams, D., Trimble, WL, Shilts, M., Meyer, F. og Ochman, H. (2013) Rask kvantifisering av sekvensrepetisjoner for å løse størrelsen, strukturen og innholdet av bakterielle genomer. BMC Genomics 14, 537, https://doi.org/10.1186/1471-2164-14-537

34 Kaewduangduen, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Phawadee, A., Manonitnantawat, C., Chutimaskul, C. et al. (2022) Blodbakteriefritt DNA i septiske mus forsterker LPS-indusert betennelse hos mus gjennom makrofagrespons. Int. J. Mol. Sci. 23, 1907, https://doi.org/10.3390/ijms23031907 35 Chancharoenthana, W., Kamolratanakul, S., Ariyanon, W., Thanachartwet, V., Phumratanaprapin, W., Wilairatana, P. et al. (2022) Unormalt blodbakteriom, tarmdysbiose og progresjon til alvorlig dengue-sykdom. Front Cell Infect. Microbiol. 12, 890817,https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.890817

36 Chancharoenthana, W., Leelahavanichkul, A., Ariyanon, W., Vadcharavivad, S., Phatcharophaswattanakul, S., Kamolratanakul, S. et al. (2021) Leaky gut syndrome er assosiert med endotoksemi og serum (1→3)- -D-glukan ved alvorlig dengueinfeksjon. Microorganisms 9, 2390, https://doi.org/10.3390/microorganisms9112390

37 Panpetch, W., Chancharoenthana, W., Bootdee, K., Nilgate, S., Finkelman, M., Tumwasorn, S. et al. (2018) Lactobacillus rhamnosus L34 demper tarmtranslokasjonsindusert bakteriell sepsis i murine modeller av lekk tarm. Infisere. Immun. 86, e00700–e00717,https://doi.org/10.1128/IAI.00700-17

38 Koh, YY, Jeon, WK, Cho, YK, Kim, HJ, Chung, WG, Chon, CU et al. (2012) Effekten av intestinal permeabilitet og endotoksemi på prognosen for akutt pankreatitt. Gut Liver 6, 505–511, https://doi.org/10.5009/gnl.2012.6.4.505

39 Hiengrach, P., Panpetch, W., Worasilchai, N., Chindamporn, A., Tumwasorn, S., Jaroonwitchawan, T. et al. (2020) Administrering av Candida Albicans til dextransulfatløsning-behandlede mus forårsaker intestinal dysbiose, fremvekst og spredning av intestinal Pseudomonas Aeruginosa og dødelig sepsis. Sjokk 53, 189–198, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001339

40 Thim-Uam, A., Surawut, S., Issara-Amphorn, J., Jaroonwitchawan, T., Hiengrach, P., Chatthanathon, P., et al. (2020) Leaky-gut forbedret lupus-progresjon i Fc-gamma-reseptor-IIb-mangelfulle og pristan-induserte musemodeller av lupus. Sci. Rep. 10, 777, https://doi.org/10.1038/s41598-019-57275-0

41 Liu, Y. og Chen, YG (2020) Intestinal epitelplastisitet og regenerering via celle-dedifferensiering. Cell Regen 9, 14, https://doi.org/10.1186/s13619-020-00053-5

42 Wang, Y., Huang, B., Jin, T., Ocansey, DKW, Jiang, J. og Mao, F. (2022) Intestinal fibrose in inflammatory bowel disease and the prospects of mesenchymal stamcell therapy. Front. Immunol. 13, 835005, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.835005

43 Hiengrach, P., Visitchanakun, P., Finkelman, MA, Chancharoenthana, W. og Leelahavanichkul, A. (2022) Mer fremtredende inflammatorisk respons på Bachman enn på helglukanpartikler og havreglukaner i dekstransulfat -indusert mucositis mus og mus injeksjon gjennom proinflammatoriske makrofager. Int. J. Mol. Sci. 23, 4026, https://doi.org/10.3390/ijms23074026

44 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Worasilchai, N., Finkelman, M. et al. (2018) Gastrointestinal kolonisering av Candida Albicans øker serum (1→3)- -D-glukan, uten candidemia, og forverrer Cecal Ligation og Puncture Sepsis i Murine Model. Sjokk 49, 62–70,https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000896

45 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Finkelman, M., Worasilchai, N. et al. (2017) Oral administrering av levende eller varmedrepte Candida albicans forverret cecal ligering og punkteringssepsis i en murin modell, muligens på grunn av økt serum (1→3)- -D-glukan. PloS ONE 12, e0181439, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0181439

46 Issara-Amphorn, J., Surawut, S., Worasilchai, N., Thim-Uam, A., Finkelman, M., Chindamporn, A. et al. (2018) Synergien til endotoksin og (1→3)- -D-glukan, fra tarmtranslokasjon, forverrer alvorlighetsgraden av sepsis i en lupusmodell av mus med Fc-gammareseptor IIb-mangel. J. Innate Immun. 10, 189–201, https://doi.org/10.1159/000486321

47 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Svasti, S., Fucharoen, S. et al. (2020) Patogenassosierte molekyler fra tarmtranslokasjon øker alvorlighetsgraden av cecal ligering og punkteringssepsis hos jernoverbelastning-thalassemimus. J. Inflamm. Res. 13, 719–735, https://doi.org/10.2147/JIR.S273329

48 Panpetch, W., Sawaswong, V., Chanchaem, P., Ondee, T., Dang, CP, Payungporn, S. et al. (2020) Candida-administrasjon forverrer cecal ligering og punkteringsindusert sepsis hos overvektige mus gjennom tarmdysbiose forsterket systemisk betennelse, påvirkning av patogenassosierte molekyler fra tarmtranslokasjon og mettet fettsyre. Front. Immunol. 11, 561652, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.561652

49 Bates, JM, Akerlund, J., Mittge, E., og Guillemin, K. (2007) Intestinal alkalisk fosfatase avgifter lipopolysakkarid og forhindrer betennelse i sebrafisk som respons på tarmmikrobiotaen. Cell Host Microbe 2, 371–382, https://doi.org/10.1016/j.chom.2007.10.010

50 Zou, B., Jiang, W., Han, H., Li, J., Mao, W., Tang, Z., et al. (2017) Acyloxyacylhydrolase fremmer oppløsningen av lipopolysakkarid-indusert akutt lungeskade. PLoS Pathog. 13, e1006436, https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006436

51 Feulner, JA, Lu, M., Shelton, JM, Zhang, M., Richardson, JA og Munford, RS (2004) Identifikasjon av acyloksyacylhydrolase, et lipopolysakkarid-detoksifiserende enzym, i murine urinveier. Infisere. Immun. 72, 3171–3178, https://doi.org/10.1128/IAI.72.6.3171-3178.2004

52 Ramendra, R., Isnard, S., Mehraj, V., Chen, J., Zhang, Y., Finkelman, M., et al. (2019) Circulating LPS and (1→3)- -D-Glucan: A Folie `a Deux Contributing to HIV-Associated Immune Activation. Front. Immunol. 10, 465, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00465

53 Panpetch, W., Hiengrach, P., Nilgate, S., Tumwasorn, S., Somboonna, N., Wilantho, A. et al. (2020) Ytterligere administrering av Candida albicans øker alvorlighetsgraden av kolitt-musemodell indusert av dekstransulfatløsning gjennom lekk tarmforsterket systemisk betennelse og tarmdysbiose, men svekket av Lactobacillus rhamnosus L34. Gut Microbes 11, 465–480,https://doi.org/10.1080/19490976.2019.1662712

54 Tungsanga, S., Katavetin, P., Panpetch, W., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Praditpornsilpa, K. et al. (2022) Lactobacillus rhamnosus L34 demper progresjon av kronisk nyresykdom i en 5/6 nefrektomimusemodell gjennom utskillelse av antiinflammatoriske molekyler. Nephrol. Slå. Transplantasjon. 37, 1429–1442, https://doi.org/10.1093/ndt/gfac032

55 Ondee, T., Pongpirul, K., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Kanacharoen, S., Wongsaroj, L. et al. (2021) Lactobacillus acidophilus LA5 forbedrer mettet fettindusert fedmemusemodell gjennom den forbedrede intestinale Akkermansia muciniphila. Sci. Rep. 11, 6367, https://doi.org/10.1038/s41598-021-85449-2

56 Underhill, DM og Braun, J. (2022) Fungal microbiome in inflammatory bowel disease: a critical assessment. J. Clin. Investere. 132, e155786, https://doi.org/10.1172/JCI155786

57 Sokol, H., Leducq, V., Aschard, H., Pham, HP, Jegou, S., Landman, C., et al. (2017) Fungal mikrobiota dysbiose i IBD. Gut 66, 1039–1048,https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-310746

58 Yang, AM, Inamine, T., Hochrath, K., Chen, P., Wang, L., Llorente, C., et al. (2017) Tarmsopp bidrar til utvikling av alkoholisk leversykdom. J. Clin. Investere. 127, 2829–2841, https://doi.org/10.1172/JCI90562

59 Leelahavanichkul, A., Panpetch, W., Worasilchai, N., Somparn, P., Chancharoenthana, W., Nilgate, S. et al. (2016) Evaluering av gastrointestinal lekkasje ved bruk av serum (1→3)- -D-glukan i en Clostridium difficile murin modell. FEMS Microbiol. Lett. 363, fnw204, https://doi.org/10.1093/femsle/fnw204

60 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Cheibchalard, T., Somboonna, N., Leelahavanichkul, A. og Tumwasorn, S. (2021) Lacticaseibacillus casei-stamme T21 attenuates Clostridioides difficile-infeksjon i en murinflammasjonsmodell og reduksjon av murinflammasjon. Tarmdysbiose med redusert toksindødelighet og forbedret mucinproduksjon. Front Microbiol. 12, 745299, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.745299

61 Michielan, A. og D'Inc `a, R. (2015) Intestinal permeabilitet ved inflammatorisk tarmsykdom: patogenese, klinisk evaluering og terapi av lekk tarm. Mediatorer Inflamm. 2015, 628157, https://doi.org/10.1155/2015/628157

62 Hietbrink, F., Besselink, MG, Renooij, W., de Smet, MB, Draisma, A., van der Hoeven, H. et al. (2009) Systemisk inflammasjon øker intestinal permeabilitet under eksperimentell human endotoksemi. Sjokk 32, 374–378, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e3181a2bcd6

63 Zeng, MY, Inohara, N. og Nu˜nez, G. (2017) Mechanisms of betennelsesdrevet bakteriell dysbiose i tarmen. Slimhinneimmunol. 10, 18–26,https://doi.org/10.1038/mi.2016.75

64 Thim-Uam, A., Makjaroen, J., Issara-Amphorn, J., Saisorn, W., Wannigama, DL, Chancharoenthana, W. et al. (2022) Forbedret bakteriemi i dekstransulfat-indusert kolitt i splenektomimus korrelerer med tarmdysbiose og LPS-toleranse. Int. J. Mol. Sci. 23, 1676, https://doi.org/10.3390/ijms23031676

65 Tazuke, Y., Drongowski, RA, Teitelbaum, DH og Coran, AG (2003) Interleukin-6 endrer tight junction permeabilitet og intracellulært fosfolipidinnhold i en human enterocyttcellekulturmodell. Pediatr. Surg. Int. 19, 321–325, https://doi.org/10.1007/s00383-003-1003-8

66 Freestone, PP, Williams, PH, Haigh, RD, Maggs, AF, Neal, CP og Lyte, M. (2002) Vekststimulering av intestinal commensal Escherichia coli av katekolaminer: en mulig medvirkende faktor i traume-indusert sepsis. Sjokk 18, 465–470,https://doi.org/10.1097/00024382-200211000-00014

67 Million, M. og Laroche, M. (2016) Stress, sex og det enteriske nervesystemet. Neurogastroenterol. Motil. 28, 1283–1289, https://doi.org/10.1111/nmo.12937

68 Vu, CTB, Thammahong, A., Yagita, H., Azuma, M., Hirankarn, N., Ritprajak, P. et al. (2020) Blockade Of PD-1 Attenuated Postsepsis Aspergillose Via The Activation of IFN- and The Dampening of IL-10. Sjokk 53, 514–524, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001392

69 Vu, CTB, Thammahong, A., Leelahavanichkul, A. og Ritprajak, P. (2022) Endring av makrofag-immunfenotype i en murin sepsismodell er assosiert med mottakelighet for sekundær soppinfeksjon. Asiatisk Pac. J. Allergy Immunol. 40, 162–171

70 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Chiewchengchol, D. og Leelahavanichkul, A. (2022) High-Dose Intravenous Ascorbate in Sepsis, a Pro-Oxidant Enhanced Microbicidal Activity and the Effect on Neutrophil Functions. Biomedicines 11, 51, https://doi.org/10.3390/biomedicines11010051

71 Vangay, P., Johnson, AJ, Ward, TL, Al-Ghalith, GA, Shields-Cutler, RR, Hillmann, BM et al. (2018) Amerikansk immigrasjon vestliggjør det menneskelige tarmmikrobiomet. Celle 175, 962.e10–972.e10, https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.029

72 Ghosh, TS, Shanahan, F. og O'Toole, PW (2022) Tarmmikrobiomet som en modulator for sunn aldring. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 19, 565–584, https://doi.org/10.1038/s41575-022-00605-x

73 Ragonnaud, E. og Biragyn, A. (2021) Tarmmikrobiota som nøkkelkontrollerne for "sunn" aldring av eldre mennesker. Immun. Alder 18, 2, https://doi.org/10.1186/s12979-020-00213-w

74 Hiengrach, P., Panpetch, W., Chindamporn, A. og Leelahavanichkul, A. (2022) Makrofagetarm endrer bakteriell tarmmikrobiota delvis gjennom soppovervekst i avføring som forverrer cecal ligering og punkterer sepsis-mus. Sci. Rep. 12, 9345,https://doi.org/10.1038/s41598-022-13098-0

75 Haak, BW, Lankelma, JM, Hugenholtz, F., Belzer, C., de Vos, WM og Wiersinga, WJ (2019) Langsiktig påvirkning av oral vankomycin, ciprofloksacin og metronidazol på tarmmikrobiotaen hos friske mennesker. J. Antimikrob. Chemother. 74, 782–786, https://doi.org/10.1093/jac/dky471

76 Diamond, E., Hewlett, K., Penumutchu, S., Belenky, A. og Belenky, P. (2021) Kaffeforbruk modulerer amoxicillin-indusert dysbiose i det murine tarmmikrobiomet. Front. Microbiol. 12, 637282, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.637282

77 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Heinrich, P., Issara-Amphorn, J., Cheibchalard, T., Somboonna, N., et al. (2022) Candida forverrer Klebsiella pneumoniae indusert-sepsis i en musemodell med lavdose dekstransulfatløsning gjennom tarmdysbiose og forsterket betennelse. Int. J. Mol. Sci. 23, 7050, https://doi.org/10.3390/ijms23137050

78 Bantel, H. og Schulze-Osthoff, K. (2009) Celledød ved sepsis: et spørsmål om hvordan, når og hvor. Crit. Care 13, 173, https://doi.org/10.1186/cc7966

79 Campos-Rodr´ıguez, R., God´ınez-Victoria, M., Abarca-Rojano, E., Pacheco-Y´epez, J., Reyna-Garfias, H., Barbosa-Cabrera, RE et al. (2013) Stress modulerer intestinalt sekretorisk immunoglobulin A. Front. Integr. Neurosci. 7, 86,https://doi.org/10.3389/fnint.2013.00086

80 Miller, WD, Keskey, R. og Alverdy, JC (2021) Sepsis and the Microbiome: A Vicious Cycle. J. Infect. Dis. 223, S264–S269, https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa682

81 Haussner, F., Chakraborty, S., Halbgebauer, R. og Huber-Lang, M. (2019) Challenge to the Intestinal Mucosa Under Sepsis. Front. Immunol. 10, 891, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00891