Nyrepatologien til fedme: struktur-funksjonskorrelasjoner
Mar 22, 2022
I 1974 rapporterte Weisinger et al1 fire tilfeller som viste kraftig proteinuri som en komplikasjon av massiv fedme. Siden den gang har lignende tilfeller av massivt overvektige pasienter med proteinurisk glomerulopati blitt beskrevet.2−8 I 2001 rapporterte Kambham et al9 71 overvektige pasienter med proteinuri basert på systematisk screening av en storskalanyrebiopsiarkiv og rapporterte at forekomsten av overvektige pasienter med lignende klinikopatologiske egenskaper hadde økt i løpet av de siste tiårene, og et uavhengig sykdomskonsept om fedme-relatert glomerulopati (ORG) ble etablert. Deretter ble ORG-tilfeller kategorisert etter ulike fedmekriterier, i henhold til hver rase, rapportert fra Kina i 200810 og fra Japan, i 2013.11 Det har blitt fastslått at lignende klinikopatologiske presentasjoner sekundært til fedme kan forekomme uavhengig av område eller rase.12,13 Gitt at fedme har blitt mer utbredt de siste årene, den økte forekomsten av kroniskenyresykdom(CKD) kan i betydelig grad tilskrives epidemien av fedme i den generelle befolkningen over hele verden.14 Faktisk, blant de ulike bakgrunnsfaktorene som kan være assosiert med utviklingen av nyoppstått CKD i den generelle befolkningen, har fedme blitt identifisert konsekvent som en risikofaktor uavhengig av andre kovariabler, inkludert hypertensjon eller diabetes, som ofte oppstår som komplikasjoner av fedme.15,16 Dette scenariet reflekteres av de årlige endringene i fordelingen av diagnosene til pasienter som gjennomgårnyrebiopsi. En rapport fra Kambham et al9 viste en økt forekomst av ORG blantnyrebiopsitilfeller evaluert ved Columbia University i USA, og hastigheten som ORG ble diagnostisert med i biopsiprøver økte fra {{0}},2 prosent i 1986 til 1990 til 2,0 prosent i 1996 til 2000. En nylig rapport av Hu et al,17 som analyserte en serie på 34.630 innfødtenyrebiopsitilfeller ved Zhengzhou University i Kina, viste at den årlige forekomsten av ORG økte fra 0.86 prosent i 2009 til 1,65 prosent i 2018. Denne gjennomgangen oppsummerer den nåværende forståelsen avnyrepatologi av fedme, med et spesielt fokus på de strukturelle og funksjonelle korrelasjonene til fedmerelatertnyrekomplikasjoner.
Nøkkelord:Overvekt, proteinuri, nyrebiopsi, enkeltnefron GFR, glomerulær hyperfiltrering; nyre; nyre
CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE-/NYREFUNKSJONEN
KLINISKE FUNKSJONER OG NYRERESULTATER
Fedme og proteinuriI en analyse av ikke-diabetiske voksne i 34 internasjonale kohorter (n=4,441,084), var både økt kroppsmasseindeks (BMI) og tilstedeværelsen av albuminuri uavhengige risikoprediktorer for reduksjon av glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) (estimert GFR,<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" ).18="" another="" meta-analysis="" of="" 39="" cohorts="" (n="630,677)" showed="" that="" obesity="" was="" an="" independent="" predictor="" of="" new-onset="" albuminuria="" without="" a="" gfr="" decrease="" in="" the="" general="" population.16="" in="" obese="" adult="" participants="" (n="12,000;" median="" bmi,="" 35="" kg/m2="" )="" enrolled="" in="" a="" randomized="" controlled="" trial="" of="" selective="" serotonin="" 2creceptor="" agonist="" treatment="" for="" weight="" loss,="" the="" prevalence="" of="" low="" gfr="" and="" albuminuria="" was="" 20%="" and="" 19%,="" respectively.19="" these="" rates="" were="" much="" higher="" than="" the="" rates="" of="" 3.8%="" and="" 2.9%="" that="" were="" identified="" in="" the="" general="" adult="" population.20="" in="" severely="" obese="" cohorts="" subjected="" to="" bariatric="" surgery="" (mean="" bmi,="">50 kg/m2), var forekomsten av mikroalbuminuri og makroalbuminuri henholdsvis 14 prosent og 4 prosent hos ungdom (n=230)21 og 41 prosent og 4 prosent hos voksne (n=95),22. En rekke tidligere epidemiologiske og klinisk-patologiske studier har indikert at mikroalbuminuri eller lavnivå isolert proteinuri er den viktige første kliniske fenotypen hos overvektige pasienter mednyreskade.
Kliniske egenskaper ved ORGORG forekommer ofte hos unge til middelaldrende voksne, med en mannlig overvekt; det kan imidlertid forekomme i alle aldersgrupper, inkludert barn og eldre individer.17,23,24 De hyppige bakgrunnskomorbiditetene til ORG-pasienter inkluderer hypertensjon og dyslipidemi.6−11 Generelt er den initiale fedmeassosiertenyrefenotype karakteriseres som isolert proteinuri (uten hematuri) med eller uten GFR-reduksjon.6−11 De klinikopatologiske trekkene hos ORG-pasienter som ble rapportert i tidligere studier er oppført i tabell 1. ORG viser typisk en snikende begynnelse med varierende grad av proteinuri, som sjelden følger med en tilsynelatende reduksjon i serumalbuminkonsentrasjonen.6−11 Tilstedeværelsen av fullt nefrotisk syndrom er derfor uvanlig og pasienter med ORG viser sjelden tydelige symptomer, som systemisk ødem. Denne kliniske egenskapen er nyttig for å skille disse pasientene fra de med andre former for glomerulopati, spesielt idiopatisk fokal segmentell glomerulosklerose (FSGS), der fullstendig nefritisk syndrom med en tilsynelatende albuminreduksjon ofte følger med tilstedeværelsen av akutt-debut, nefritisk proteinuri, og systemisk ødem.9,12 Selv om fravær av en reduksjon i serumprotein, selv i nærvær av relativt høy proteinutskillelse i urinen, er et kjennetegn ved ORG, er mekanismen bak dette stort sett uklar.
Definisjon av fedme i ORGSelv om fedme vanligvis er definert som en BMI-verdi på 30 kg/m2 eller høyere, brukte noen studier fra Asia en terskel for BMI-verdier på 28 kg/m2 eller høyere hos kinesiske pasienter10 eller 25 kg/m2 eller høyere hos japanske pasienter25,26 for diagnosen ORG. I en studie fra Columbia University var gjennomsnittlig BMI for pasienter med ORG 41,7 kg/m2; 46 prosent med klasse 1 eller 2 fedme (BMI, større enn eller lik 30 til<40 kg/="" m2="" )="" and="" 54%="" in="" patients="" with="" class="" 3="" obesity="" (bmi,="" ≥40="" kg/m2="" ).9="" the="" findings="" of="" systematic="" biopsies="" performed="" during="" bariatric="" surgery="" for="" long-lasting="" morbid="" obesity="" (mean="" bmi,="" 53.6="" kg/m2="" )="" showed="" that="" subclinical="" renal="" structural="" changes="" already="" exist,="" but="" that="" the="" extent="" was="" much="" less="" than="" that="" in="" org="" patients="" with="" overt="" glomerulopathy.22,27="" these="" findings="" suggest="" that="" the="" development="" of="" org="" is="" not="" restricted="" to="" patients="" with="" morbid="" obesity="" and="" that="" the="" severity="" of="" renal="" lesions="" and="" clinical="" symptoms="" does="" not="" simply="" depend="" on="" the="" severity="" of="">
CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE-/NYREINFEKSJON
Nyreutfall og prognostiske indikatorer i ORGBare noen få studier har undersøkt langtidsresultatene til pasienter med biopsi-påvist ORG.8,9,11 Det typiske kliniske forløpet er stabilt eller sakte progredierende proteinurisknyresvekkelse; Det langsiktige resultatet inkluderer imidlertid progresjon til sluttstadium nyresykdom (ESKD) hos 10 prosent til 33 prosent av pasientene. Høyere alder, nedsatt nyrefunksjon og større proteinuri ved presentasjon, samt større tidsgjennomsnittlig proteinuri under oppfølgingsevaluering, ble identifisert som prediktorer for dårlignyreutfall i multivariable analyser.8,9,11 Merk at BMI ikke var en prediktor fornyreutfall blant pasienter diagnostisert med ORG.9,11
HISTOPATOLOGI AV ORGBrutto funksjonerDenyrevekter i obduksjoner av overvektige individer, selv i fravær av tilsynelatendenyresykdom, har vist seg å være betydelig høyere sammenlignet med normalvektskontrollpersoner hos både voksne og barn, noe som tyder på at fedme i seg selv er assosiert med nyreforstørrelse.2,28−30 Selv om mekanismen som ligger til grunn for den økte nyrevekten hos overvektige individer er ukjent , kan det være relatert til kompenserende hypertrofi av individuelle nefroner, som et resultat av økte tubulære og glomerulære funksjoner i forbindelse med fedme. Den intracellulære eller ekstracellulære akkumuleringen av lipidkomponenter kan i tillegg bidra til økningennyrevekt hos overvektige individer. En fersk studie viste at graden av akkumulering av triglyserider i den menneskelige nyrebarken var korrelert med BMI.31 Selv om avsetningen av triglyserider ble observert i både glomerulære og tubulære celler, ble det hovedsakelig funnet i proksimale tubulære celler.31
En studie av morfometriske målinger ved bruk av tredimensjonale datatomografibilder viste at volumet avnyreparenkym hos japanske ORG-pasienter på stadiet før de viste en tilsynelatende GFR-reduksjon (CKD-stadier G1-G2) var signifikant større enn hos ikke-overvektige og overvektige kontrollpersoner.26 Gjennomsnittlig parenkymvolum i CKD-stadium G1 til G2 ORG , ikke overvektigenyretransplantasjongivere og overvektigenyretransplantasjongivere var henholdsvis 173 § 48, 119 § 23 og 138 § 22 cm3, mens gjennomsnittlig kortikalt volum var 123 § 34, 85 § 17 og 98 § 17 cm3 . Disse funnene antyder at overdreven nyreforstørrelse er
involvert i de innledende stadiene av ORG, som ikke tilsvarer endringen i kroppsstørrelse. I den samme studiennyreparenkymalt volum og kortikalt volum hos ORG-pasienter ble funnet å redusere i samsvar med utviklingen av CKD-stadiet.26 De gjennomsnittlige parenkymalvolumene hos ORG-pasienter med CKD-stadier G1, G2, G3a, G3b og G4-G5 var 184 § 65, 168 § 40, 140 § 20, 135 § 31 og 122 § 39 cm3, mens de gjennomsnittlige kortikale volumene var 131 § 46, 119 § 28, 100 § 14, 96 § 72 og 28. cm3, som sannsynligvis gjenspeiler den atrofiske endringen av nyrene som følge av det progressive tapet av fungerende nefroner og erstatning med fibrotisk arrdannelse etter hvert som CKD-stadiet avanserte.
Vaskulære lesjoner Det er noen morfologisk påvisbare endringer i den lillenyrearterier som er typiske for ORG. Disse inkluderer utvidelse av de glomerulære arteriolene og perifere kapillærer rundt den vaskulære polen til glomeruli (fig. 1A og 2B), 9,12,13 som sannsynligvis gjenspeiler den høye intravaskulære stipendiatfrekvensen og/eller økt lokal plasmaperfusjon og trykk hos ORG-pasienter. Selv om funn som arteriell intimal fortykkelse og arteriolær hyalinose har blitt observert hos ORG-pasienter, har det så langt ikke vært rapporter om histopatologiske lesjoner i arteriene, arteriolene, peritubulære kapillærene eller nyrene som er spesifikke for ORG-pasienter.
GlomerulomegaliUnder et lysmikroskop er det mest fremtredende trekk ved ORG ekstremt forstørrede glomeruli, kalt glomerulomegali (fig. 1A og 2A).2,7,9,25,26,32 Det er godt etablert at de glomerulære størrelsene til overvektige personer er større. sammenlignet med ikke-overvektige forsøkspersoner, selv i fravær av tilsynelatende nyresykdom.33,34 Tidligere studier har konsekvent vist at de glomerulære størrelsene hos ORG-pasienter var signifikant større sammenlignet med kontrollpersoner med eller utennyresykdommer, inkludert pasienter med idiopatisk FSGS eller ikke-overvektige og overvektige nyretransplantasjonsdonorer. I samsvar med nyrenes parenkymale og kortikale volum er den glomerulære størrelsen mye større sammenlignet med sunn overvektnyretransplantasjongivere, noe som tyder på at andre predisponerende faktorer enn fedme er relatert til utviklingen av glomerulomegali i ORG.26 Det har blitt rapportert at glomerulære størrelse er 1,35 til 2,15 ganger større i diameter og 1,58 til 2,63 ganger større i volum sammenlignet med kontrollpersoner ( Tabell 1).8,9,25,26,32,78 Til dags dato er det ingen konsensus om den kvantitative definisjonen av glomerulomegali som er relatert til den klinikopatologiske alvorlighetsgraden eller utfallene i ORG. Økningen i glomerulær størrelse funnet hos overvektige personer kan delvis skyldes en økning i antall glomerulære kapillærer. Det økte uttrykket av kapillære vekstfremmende faktorer, som vaskulær endotelial vekstfaktor, i glomerulært vev isolert fra ORG-pasienter, støtter denne hypotesen.35
Fokal segmentell glomeruloskleroseEt annet viktig histopatologisk trekk i glomeruli hos pasienter med ORG er FSGS.6−10,25,26,32 Generelt kan diagnosen FSGS stilles når noen, men ikke alle, glomeruli viser segmentelle lesjoner i glomerulære tufter, i assosiasjon med kollaps av områder av det glomerulære kapillære lumen.36 Det er nå generelt akseptert at FSGS er ett mønster av glomerulær arrdannelse på stedet for ekstremt svekkede eller løsrevne podocytter. Sklerotiske lesjoner kan oppstå som et resultat av begrenset utvidelse eller dupliseringskapasitet av glomerulære podocytter og/eller erstatning av de glomerulære parietale epitelcellene. Noen varianter av FSGS-lesjoner kan forekomme avhengig av klinikopatologiske bakgrunnsfaktorer eller lesjoner (fig. 2D og E). Blant FSGS-variantene er den perihilære varianten, en kjent form for FSGS, typisk identifisert hos pasienter med ORG. Dette kan være nært knyttet til glomerulomegali, et representativt trekk ved glomerulær hyperfiltrasjon/hypertensjon i ORG. Forstørrede eller vakuolerte podocytter og prolifererende parietale epitelceller som dekker sklerotiske lesjoner identifiseres av og til på stedet for FSGS-lesjoner i ORG. I en studie fra Columbia University viste 57 (80 prosent) av 71 pasienter FSGS-lesjoner, og fordelingen av segmentlesjoner ble identifisert som perihilær i 11 tilfeller (19 prosent) og som blandet perihilær og perifer i de resterende 46 tilfellene (81 prosent) .9 I en rapport som analyserte 48 japanske ORG-pasienter, hadde 20 (42 prosent) pasienter FSGS-lesjoner.26 Av de totale FSGS-lesjonene identifisert hos disse pasientene, var 13 (42 prosent) perihilære og 18 (58 prosent) ble funnet på steder andre enn perihilære steder. Funn identifiserte typisk et annet etiologisk grunnlag for FSGS, inkludert intrakranielt eller endokapillært dannede celler og hyalinose, i FSGS-lesjoner kan identifiseres hos ORG-pasienter.
Immunfluorescens og elektronmikroskopiFunn Immunofluorescensmikroskopi viser vanligvis ingen spesifikke funn i ORG, mens uspesifikk fokal og segmentell eller global farging av den glomerulære tuften med IgM og C3 kan sees av og til, noe som tilsvarer områdene med glomerulosklerose.9 Funnene ved elektronmikroskopi i ORG inkluderer mindre -fremtredende fotprosessutsletting sammenlignet med pasienter med idiopatisk FSGS.9,12,13 Podocyttfotprosessutsletting er segmentell og dekker vanligvis mindre enn 50 prosent av det glomerulære kapillære overflatearealet; det kan imidlertid sees diffust i glomeruli i ORG. Mild podocytthypertrofi, intracytoplasmatiske proteinresorpsjonsdråper og mild glomerulær basalmembranfortykkelse kan observeres hos noen ORG-pasienter. Fokale intracytoplasmatiske lipidvakuoler kan av og til identifiseres i mesangiale celler og tubulære epitelceller; disse funnene er imidlertid ikke spesifikke for ORG.12,13
CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE-/NYRESMERTER
Tubulointerstitielle lesjoner Tubulointerstitielle lesjoner spesifikke for ORG er ikke identifisert så langt. I samsvar med den markerte forstørrelsen og hypertrofiske forandringene i glomeruli, er nyretubuli sannsynligvis forstørret i størrelse. En studie av biopsiprøver fra proteinuriske overvektige pasienter viste at tverrsnittsarealet til proksimale tubulære epitelceller var 33 prosent større, og det proksimale tubulære lumen var 54 prosent større, sammenlignet med proteinuriske ikke-overvektige pasienter.37 En annen viktig histopatologisk karakteristikk av ORG som indirekte indikerer tubulær hypertrofi er lav glomerulær tetthet.25,26,32 Fordi nyren i stor grad er sammensatt av rørformede strukturer, kan det tenkes at tubulær hypertrofi resulterer i en relativ reduksjon i glomerulær tetthet i biopsiprøver. Gitt at det nyrekortikale volumet økes betydelig hos ORG-pasienter med en bevart nyrefunksjon, kan det derfor tenkes at tubulær hypertrofi går foran forekomsten av avansert glomerulosklerose og kompensatorisk hypertrofi av de gjenværende nefronene.
Differensialdiagnose ORG er definert som proteinurisk nyresykdom hos overvektige pasienter og diagnostiseres basert på fravær av andre kjente nyresykdommer, både klinisk og histopatologisk.9,12,13 I nyrebiopsiprøver kan glomerulomegali med eller uten FSGS-lesjoner påvises; disse funnene er imidlertid ikke spesifikke for ORG. Derfor, når man diagnostiserer denne enheten, er det avgjørende å utelukke sykdommer som er nært relatert til fedme, slik som hypertensiv nefrosklerose eller diabetisk glomerulosklerose. Tilstedeværelsen av hypertensjon er ikke et eksklusjonskriterium. Biopsiprøvene fra noen overvektige hypertensive pasienter viser moderate til alvorlige vaskulære lesjoner, som er ledsaget av utseendet av diffust kollapsede glomeruli. Pasienter med slike histologiske trekk diagnostiseres med hypertensiv nefrosklerose i stedet for ORG. Hos overvektige pasienter med type 2 diabetes mellitus er det ofte vanskelig å avgjøre om diabetes eller fedme har en dominerende rolle i utviklingen av proteinuri. I typiske ORG-tilfeller ses ikke glomerulære nodulære lesjoner eller glomerulær mikroaneurisme, som ofte identifiseres ved avansert diabetisk nefropati. Økt glomerulær basalmembrantykkelse alene er ikke et kriterium for eksklusjon fordi overvektige pasienter kan vise en økt glomerulær basalmembrantykkelse i fravær av diabetes.38,39
PATOFYSIOLOGI INNVULERT I FEDMEASSOSIERT NYRESTYKKELSE
Intrarenale hemodynamiske endringer og enkeltnefron glomerulær hyperfifiltreringTidligere intervensjonsstudier på overvektige individer har vist at totalt blodvolum, nyreplasma-felle og total GFR øker med fedme.40−43 I tillegg er økningen i filtrasjonsfraksjonen (GFR/renal plasma-fellow) en karakteristisk endring i fedme. 41,42 Den totale filtrasjonsfunksjonen til nyrene er summen av filtrasjonsfunksjonen i individuelle nefroner, kalt single nephron glomerular filtration rate (SNGFR). Disse SNGFR-verdiene har blitt foreslått å være spesielt verdifulle for å forstå patofysiologien til progressivnyresykdommer.43−47 Basert på de unike histopatologiske egenskapene til glomerulomegali og den perihilære plasseringen av FSGS-lesjoner, har det blitt antatt at kompensatorisk og/eller dekompensatorisk glomerulær hyperfiltrasjon er svært sannsynlig å være involvert i utviklingen og progresjonen av ORG.11,12 Imidlertid Avvik i SNGFR til ORG-pasienter har ikke blitt vist på grunn av tekniske vanskeligheter med å måle SNGFR i kliniske omgivelser. Nyere studier har utviklet en metode for å estimere det totale glomerulære antallet per nyre i levende livenyregivere basert på kombinasjonen av computertomografi (CT) angiografi og biopsibasert stereologi.48,49 Ved å dele den totale nefron-GFR med det totale antallet ikke-sklerotiske (fungerende) glomeruli i begge nyrene, ble SNGFR estimert og flere faktorer ble identifisert som muligens påvirke SNGFR hos friske individer, inkludert fedme.50 Nylig modifiserte Sasaki et al51,52 denne metoden ytterligere og etablerte en regresjonslikningsmodell for å estimere nyrekortikale volum ved å måle nyreparenkymalt volum ved bruk av uforbedrede CT-bilder hos mennesker. Evaluering av kortikalt volum ved hjelp av denne metoden har muliggjort estimering av totalt glomerulært antall per nyre hos pasienter mednyresykdomsom ofte ikke er egnede kandidater for bildeanalyser ved bruk av kontrastmidler.
Den nye teknologien med uforbedret CT og biopsibasert stereologi ble nylig brukt for å estimere det totale glomerulære antallet og SNGFR hos pasienter med ORG. Okabayashi et al26 estimerte det totale nefrontallet og SNGFR hos pasienter med biopsidiagnostisert ORG ved bruk av en kombinasjon av uforbedret CT og biopsibasert stereologi (fig. 3). SNGFR-verdiene hos ORG-pasienter med CKD stadium G1 og G2 var 64 prosent og 52 prosent høyere enn hos ikke-overvektige og overvektige kontroller (ORG, 97 § 43; nonobese control, 59 § 21; overvektige kontroll, 64 § 21 nL/min, henholdsvis ), mens SNGFR
verdiene for overvektige og ikke-overvektige kontroller skilte seg ikke i statistisk signifikant grad. Disse resultatene presenterer klinisk bevis på hyperfiltrering av enkeltnefron i et tidlig stadium av nedsatt nyrefunksjon i ORG. I tillegg viste den samme studien at SNGFR toppet seg på det tidlige CKD-stadiet og viste en gradvis nedgang med fremskredende CKD-stadium, i motsetning til den markerte økningen i enkelt-nephron urinproteinutskillelse (total urinproteinutskillelse per totalt ikke-sklerotisk glomerulært antall i begge nyrer) (fig. 4). Dette kan illustrere prosessen med dekompensert glomerulær hyperfiltrasjon hos personer med ORG med fremskredne CKD-stadier.
Økt rørformet salt- og vannreabsorpsjon ved fedmeDet er to hovedmekanismer som de glomerulære og tubulære funksjonene kommuniseres gjennom i et nefron: glomerulotubulær balanse (GTB) og tubuloglomerulær tilbakemelding (TGF). Tubulene reagerer på glomeruli med GTB, mens glomeruli reagerer på tubuli gjennom TGF.53 GTB refererer til fenomenet der en konstant brøkdel av den filtrerte belastningen av nefronet resorberes over en rekke GFRer. Den proksimale tubuli er hovedsegmentet som GTB opererer i, og omtrent 70 prosent av den filtrerte mengde natrium og vann blir reabsorbert i den proksimale tubuli, uavhengig av GFR-verdien.54 Tubulær overbelastning forårsaket av glomerulær hyperfiltrering kan derfor stimulere natrium og vannreabsorpsjon i de proksimale tubuli via GTB. Som svar på en økt natrium-fellesrate, virker TGF, den viktigste mekanismen som er ansvarlig for å opprettholde glomerulær blodfelle og dermed GFR, for å øke preglomerulær vaskulær motstand.55 Tidligere studier på ORG-pasienter og overvektige personer har antydet at økt tubulær reabsorpsjon og glomerulær hyperfiltrering, som kan utgjøre en ond syklus av hyperfunksjon av hele nyren, er grunnleggende viktig i nyrepatologien ved fedme (fig. 5).12,13,56,57
Rollen til renin-angiotensin-aldosteron-systemet Endringene i nyrehemodynamikk funnet ved fedme er nært knyttet til økt saltfølsomhet.57 Faktisk, sammenlignet med magre personer, er overvektige personer mer sannsynlig å utvikle saltfølsom hypertensjon og proteinuri som en resultat av overdreven saltinntak.58,59 Mekanismer som øker saltfølsomhet og absolutt reabsorpsjon med fedme inkluderer aktivering av det intrarenale renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)60,61 ognyresympatiske nerver.62,63 Fettvev er kjent for å utgjøre et uavhengig RAAS-system, og det er kjent at aktivering av RAAS-systemet skjer hos overvektige individer.64,65 Den økte produksjonen av angiotensinogen, aldosteron og aldosteron-stimulerende faktor er vist. i adipocytter fra overvektige individer.66−68 Plasmaaldosteronkonsentrasjonene hos overvektige personer er korrelert med det viscerale fettvolumet, som reduseres ved vekttap.69,70
Potensielt bidrag av endret nyreglukosemetabolismeNyreglukosereabsorpsjon er en viktig bidragsyter til systemisk glukosehomeostase. Reabsorpsjonen av glukose i de proksimale tubuli er mediert av natrium-glukose co-transporters (SGLTs); blant disse skjer 90 prosent av all reabsorpsjon av glukose via SGLT-2.71 Hyperglykemi og angiotensin II er kjent for å øke uttrykket av SGLT-2.72,73 Således, hos overvektige individer, hos hvem både hyperglykemi og RAAS-aktivering kan forekommenyretubulær reabsorpsjon av glukose kan økes via oppregulering av SGLT-2. En nylig storstilt studie viste at SGLT-2-hemmerterapi bremset det progressive tapet avnyrefunksjonhos proteinuriske CKD-pasienter uten diabetes, noe som tyder på en potensiell fordelaktig rolle for SGLT-2-hemmere hos ORG-pasienter.74
Totalt nefronantall og patogenese av nyresykdom hos overvektige individer Årsaken til at de fleste pasienter tolererer fedme uten å vise noen tegn på nedsatt nyrefunksjon, mens andre viser progresjon til nyresvikt, er ukjent. Praga et al75 undersøkte de kliniske egenskapene til pasienter med risiko for å utvikle proteinuri etter unilateral nefrektomi og fant at BMI var signifikant høyere hos pasienter som utviklet proteinuri og nyreinsuffisiens, sammenlignet med det som ble observert hos pasienter som ikke viste disse abnormitetene. En studie av samme gruppe viste at fedme er en uavhengig prediktor for proteinuri eller nedsatt nyrefunksjon blant pasienter med medfødt nyre-agenese og gjenværende nyre.76 I tillegg identifiserte en nylig storstilt, langsiktig, observasjonsstudie i levende nyretransplantasjonsdonorer. fedme som en uavhengig risikofaktor for progresjon av ESKD.77 Disse resultatene antyder muligheten for at fedme deltar i utviklingen av nyreskade i sammenheng med reduksjon av nyremasse.
Selv om den lave glomerulære tettheten observert i nyrebiopsiprøvene til ORG-pasienter kan være forårsaket av flere faktorer, gjenstår muligheten for at ORG-pasienter viser lave nefrontall å undersøke. For å undersøke denne muligheten estimerte vi nylig det totale glomerulære antallet hos pasienter med ORG.26 Totalt sett var det totale antallet fungerende glomeruli (uten globalt sklerotisk glomeruli) signifikant lavere i ORG-gruppen sammenlignet med overvektige eller ikke-overvektige friske nyredonorer. I ORG-gruppen reduserte antallet fungerende glomeruli betydelig ettersom CKD-stadiet avanserte. Disse resultatene støtter muligheten for at et lavt antall fungerende nefroner, enten iboende eller ervervede, er en av risikofaktorene som sensibiliserer overvektige individer for progresjon av allerede etablert ORG. Imidlertid er det totale ikke-lobalt sklerotiske glomerulære antallet hos ORG-pasienter med bevart nyrefunksjon (CKD stadium G1 og G2; n=25), ikke-overvektige friske nyredonorer (n=20) og overvektige friske nyredonorer (n)=13) var 0.542 § 0.227 £ 106 , 0.652 § 0.211 £ 1{{ 18}}6 og 0,673 § 0,217 £ 106 per nyre, henholdsvis, og skilte seg ikke i statistisk signifikant grad. I tillegg klarte heller ikke sammenligningen av det totale glomerulære antallet, inkludert globalt sklerotisk glomeruli, å vise en signifikant forskjell. Det lignende antallet nefroner hos ORG-pasienter med bevart nyrefunksjon og hos friske ikke-overvektige og overvektige donorkontroller antyder at det er usannsynlig at et lavt nefrontall er en eneste faktor som disponerer overvektige individer for utvikling av ORG.
Rollen til den relative og absolutte reduksjonen i podocyttnummerGitt de avgjørende rollene til glomerulære podocytter i opprettholdelsen av strukturen og filtreringskapasiteten til glomeruli, kan beregninger som totalt antall eller tetthet av glomerulære podocytter gi nyttig innsikt i mekanismene som ligger til grunn for det progressive tapet av filtreringsfunksjonen i ORG. Faktisk rapporterte en studie at podocytttettheten hos pasienter med ORG var 55 prosent lavere og at det gjennomsnittlige glomerulære volumet var 58 prosent høyere enn hos ikke-overvektige nyredonorer, noe som tyder på at adaptiv svikt av podocytter i å dekke glomerulære tufter er involvert i patogenesen av protein lekkasje.78 Den kompensatoriske svikten observert hos avanserte ORG-pasienter med FSGS-lesjoner kan derfor forklares med en funksjonell tilpasningssvikt i glomerulære podocytter. I likhet med variasjonen i nefronantall, har nyere studier vist bred variasjon i podocytttallet per glomerulus blant normale individer.79 Mismatch mellom unormalt forstørrede glomeruli og individuell podocyttbegavelse kan utgjøre en annen faktor som disponerer ORG-pasienter for glomerulær skade.
Fedme-Proteinuri syndromEn økt forekomst av overvektige pasienter med CKD i den generelle befolkningen antyder at pasienter med biopsidiagnostisert ORG bare representerer toppen av isfjellet, og at et stort antall overvektige personer viser snikende proteinuri kan ha potensial til å utvikle seg til åpenbar nefropati og ESKD. Dette er ganske analogt med situasjonen med diabetisk nefropati som en nyrekomplikasjon av diabetes, der det første symptomet er mikroalbuminuri, som deretter utvikler seg til åpenbar proteinuri og ESKD.80 På samme måte representerer ORG-pasienter og overvektige pasienter med subklinisk proteinuri sannsynligvis forskjellige stadier eller grader av samme sykdomsenhet av fedme-proteinuri syndrom (fig. 5). I likhet med nyresykdommer av andre etiologier, er nedsatt nyrefunksjon og kraftig proteinuri ved presentasjonen prediktorer for verre nyreutfall, noe som tyder på behovet for en tidlig diagnose og tidlig intervensjon hos denne voksende pasientgruppen. Belysningen av bakgrunnsegenskapene og biomarkørene assosiert med den nye utviklingen av proteinuri hos overvektige personer kan bidra til bedre å forstå faktorene involvert i nyrekomplikasjoner ved fedme.
KONKLUSJONER
Kliniske og histopatologiske observasjoner hos ORG-pasienter har vist patofysiologiske veier som kan forbinde fedme og kronisk nyreskade. Strukturelle og funksjonelle endringer som følge av abnormiteter i glomerulotubulære og tubuloglomerulære interaksjoner kan føre til kompenserende glomerulær filtrasjonssvikt, tap av podocytter og tubulointerstitiell arrdannelse på grunn av proteinurioverbelastning, og utgjøre en ond sirkel som fører til åpenlyst nefropati og ESKD. Faktorer som bestemmer følsomhet for, eller toleranse for, fedme-relatert nyreskade forblir dårlig forstått og ytterligere studier er nødvendig.
