Rollen til Esm-1 i diabetisk nyresykdom: mer enn bare en biomarkør

Diabetisk nyresykdom(DKD), ellerdiabetisk nefropati, er ensvekkende sykdomsett hos 40 % av pasientene som har diabetes (1). Det er en global epidemi og er den vanligste årsaken til CKD og nyoppstått ESKD.DKDer en kompleks, mangfoldig sykdom, med ulike overlappende strukturelle, fysiologiske, hemodynamiske ogflammatoriske komponenter, som alle resulterer i en progressiv reduksjon i GFR, en immunkompromittert tilstand og økt risiko forhjerte-og karsykdommer. Men til tross for betydningen av dettesykdomsprosess, inntil nylig var standarden for omsorg for å bremse progresjonen hovedsakelig begrenset til hyperglykemikontroll, i forbindelse med behandling av hypertensjon ved bruk av maksimalt tolererte angiotensin-konverterende enzymhemmere eller angiotensinreseptorblokkere. Selv om denne strategien er effektiv, har den generelle prevalensen av DKD holdt seg relativt konstant de siste tre tiårene (til tross for fremgang i behandling av diabetiske komplikasjoner generelt), og sjansene for å ende opp med ESKD er fortsatt uakseptabelt høye (2,3). Følgelig har det vært mye arbeid med å identifisere de underliggende mekanismene som bidrar til progresjonen av DKD, med sikte på å utvikle nye terapeutiske strategier. Slike studier har ført til tillegg av nye medisiner, som natrium-glukose-kotransporter-2-hemmere og selektive ikke-steroide mineralokortikoidreseptorantagonister til vårt terapeutiske arsenal. Andre agenter (e.g., endotelinblokkere, Nrf2-agonister osv.) er også undersøkt, men med ulik grad av suksess. Det er imidlertid klart at våre nåværende terapeutiske tilnærminger ikke er universelt eller fullstendig effektive, og heller ikke uten bivirkninger. Derfor fortsetter jakten på å avdekke nye mekanismer og terapeutiske mål. I dette nummeret avNyre360, Zhenget al. (4) undersøke om endotel specifific-molekyl I (Esm-1), eller Endocan, er et slikt potensielt mål (figur 1).

KLIKK HER FOR Å FÅ CISTANCHE FOR CKD-BEHANDLINGER

Esm-1 er en 50 kD løselig proteoglykan som skilles ut av vaskulære endotelceller fra flere organer og er tilstede i lave nivåer i serumet til friske personer. Nivåene er høyere i nyrene, hovedsakelig i glomeruli, noe som øker muligheten for at det kan spille en spesielt viktig rolle i å modulere glomerulær, og følgelig nyrefunksjon og skade (5). Selv om Esm-1 vanligvis uttrykkes ved lave nivåer under basale forhold, oppreguleres det av en rekke proinflammatoriske cytokiner, inkludert IL-1b og TNF-a, og driver igjen leukocyttekstravasasjon gjennom interaksjoner med ICAM{ {6}} og VCAM-1 (6). Derfor er det ikke overraskende at nivåene er forhøyede under tilstander preget av betennelse, inkludert nyre- og kardiovaskulære lidelser som hypertensjon, CKD, polycystisknyresykdom, ognyretransplantasjonavslag. Faktisk, Yilmaz et al. rapportert at høyere nivåer av serum Esm-1 finnes i avanserte stadier av CKD av alle årsaker og er assosiert med økt risiko for kardiovaskulær død hos pasienter med CKD. Konsentrasjonene av Esm-1 korrelerte positivt med CKD-stadiet og negativt med eGFR (7). Denne sammenhengen er også rapportert hos mottakere avnyretransplantasjonermed ulike grader av nyretransplantatsvikt (8). Det må imidlertid bemerkes at selv om disse studiene tyder på at ESM-1 kan være en nyttig markør ved CKD, gir de lite innsikt i dets bidrag til patobiologien til sykdomsprosessen eller mekanismene som den virker ved.

Selv om overvekten av studier antyder en rolle for Esm-1, i det minste som en biomarkør for CKD, er dens rolle i DKD mye mindre klar. Esm-1 øker i plasma hos pasienter med type 2-diabetes, spesielt de med dårlig kontrollert glykemi, er en uavhengig risikofaktor for endotelial dysfunksjon, og har blitt rapportert å korrelere med albuminuri (9,10). Videre reduserte overholdelse av American Diabetes Associations retningslinjer nivåene av albuminuri og Esm-1 (10). Men i motsetning til andrenyre- og hjerte- og karsykdommer, har assosiasjonene mellom Esm-1 og DKD vært mer motstridende (9,11), kanskje på grunn av mangfoldet av inflammatoriske og andre faktorer som er tilstede i diabetikermiljøet.

Denne studien av Zheng et al. fremmer vår forståelse av rollen til Esm-1 i DKD; den gir sterke bevis for dens patofysiologiske rolle, introduserer mekanistisk innsikt i dens handlinger, og fremmer vår forståelse av dens rolle som en biomarkør i menneskelig DKD (4). Studien er den logiske forlengelsen av deres forrige (5), der de fant at induksjon av diabetes forårsaket økninger i glomerulær ESM-1 (mRNA og protein). En nøkkelobservasjon var at den økte mindre i DBA/2-mus, som er mer utsatt for å utvikle DKD, enn i en musestamme som var mer motstandsdyktig mot DKD (C57BL/6-mus), og dermed økte muligheten for at den fungerte som en modulator , snarere enn bare en markør for sykdomsaktivitet (dvs. en forbedret respons i de DKD-mottagelige dyrene ville vært forventet hvis det bare var en markør for sykdomsaktivitet). Dette potensialet for å være en modulator ble ytterligere støttet av deres studier der de viste at ESM-1 hemmet transmigrasjonen av leukocytter og økte leukocyttinfiltrasjonen i DBA/2-mus sammenlignet med DKD-resistente mus. Disse funnene førte til at forfatterne antok at Esm-1 er en modulator av nyreskade ved DKD, og ​​at dens relative mangel hos DBA/2-musene bidro til deres økte mottakelighet for DKD. De testet denne hypotesen ved å avgjøre om redning av Esm-1-nivåer i DBA/2 diabetiske mus (ved bruk av overekspresjonsstrategier) forbedret utviklingen av nyreskade. De utførte deretter det omvendte eksperimentet der de slo ut Esm-1 i DKD-resistente mus og for å finne ut om dette ville gjøre dem mer utsatt for diabetisk skade

Hovedfunnene i denne studien gir ugjendrivelige bevis på at Esm-1 kan modulere nyreskade hos diabetiske mus. Å overuttrykke det beskyttet DBA/2-musene mot utviklingen av albuminuri og utarming av podocyttfotprosessen, og endret dermed i hovedsak fenotypen deres fra en DKD-mottakelig musestamme til en DKD-resistent. Mens å slå ut Esm-1 hadde den motsatte effekten; det økte følsomheten til C57BL/6-musene for DKD, og ​​transformerte dem i utgangspunktet til en DKD-mottakelig stamme. Disse endringene var uavhengige av eventuelle endringer i glykemi eller kroppsvekt og så derfor ut til å være mer direkte knyttet til nedstrøms mekanismer for nyreskade. Fordi progressiv diabetisk nefropati er assosiert med leukocyttakkumulering i glomeruli (12), og Esm-1 kan dempe leukocyttekstravasasjon (13), undersøkte forfatterne om manipulering av uttrykket av ESM{11}} endret antallet glomerulære leukocytter. Forfatterne fant en omvendt korrelasjon mellom plasma Esm-1-nivåer og glomerulær leukocyttinfiltrasjon. Disse funnene er i samsvar med en tidligere studie som viser at høyere nivåer av Esm-1 korrelerte med reduserte CD451 glomerulære leukocytter (13). Overuttrykk av Esm-1 reduserte imidlertid ikke konsekvent glomerulære leukocytter, og heller ikke korrelerte glomerulære leukocytter med albuminuri i modellen deres. Dermed er rollen til Esm-1 på leukocyttinfiltrasjon fortsatt uklar. Til tross for den inkonsekvente effekten på leukocytter, tyder de transkriptomiske studiene på at Esm-1 forhindrer diabetesindusert oppregulering av flere interferonavhengige veier, og antyder dermed at modulering av inflammatoriske veier fortsatt kan være involvert i den beskyttende effekten av Esm-1.

I et siste sett med eksperimenter forsøker forfatterne å ekstrapolere gnagerfunnene til mennesker. Men tverrsnittsanalysen deres klarte ikke å vise en sammenheng mellom sirkulerende Esm-1-nivåer og DKD. Dette ser ut til å være i kontrast til deres gnagerstudier og tidligere studier på mennesker, som fant at glomerulær-anriket Esm-1 er relativt mangelfull hos pasienter med DKD sammenlignet med friske frivillige (5,14). Dette avviket kan ha vært på grunn av forvirrende faktorer, ulike bidrag fra Esm-1 generert av ulike organer til systemiske ESM-1-nivåer, og den korte oppfølgingsvarigheten. Inkonsekvensen som er funnet i denne og andre studier, vekker bekymring for at enkel måling av systemiske Esm-1-nivåer kanskje ikke er tilstrekkelig for å forklare de lokaliserte effektene av Esm-1 påglomerulært mikromiljø, og ville begrense nytten som en enkel biomarkør. Imidlertid kan longitudinelle endringer i uttrykket i plasma eller urin bidra til å vurdere risikoen for progresjon eller til og med tjene som en markør for progresjon eller respons på terapi (som tidligere foreslått) (10). Faktisk gir forfatterne foreløpige bevis for dette i deres potensielle kohort som ble fulgt i en langsgående måte. De fant at lavere nivåer av Esm-1 hos pasienter med normoalbuminuri spådde progresjon til mikro- eller makroalbuminuri. Disse mulighetene krever videre studier

Som konklusjon antyder disse studiene at Esm-1 kan legges til listen over adaptive mekanismer somnyre reagerersom svar på ulike skadelige stimuli. Det ser ut til å virke på en måte som er analog med hem oksygenase-systemet, der det induseres som svar på cellulær stress eller skade og deretter initierer signalkaskader som er beskyttende i naturen. Følgelig, hvis uttrykket forsterkes, reduseres vevsskaden, men hvis uttrykket dempes, blir vevsskaden forverret. På samme måte kan høyere basalekspresjon gi ekstra motstand mot utvikling av sykdom, mens lavere baselineekspresjon kan resultere i økt mottakelighet for det. Denne studien har elegant demonstrert denne effekten og satt i gang en utspørring av de involverte mekanismene. En full forståelse av uttrykksmønstrene, både på lokalt og systemisk nivå, og mekanismene som Esm-1 utøver sine effekter på patofysiologien til det glomerulære mikromiljøet under DKD er nødvendig for utviklingen av potensielle terapeutiske mål. Denne studien er et viktig skritt i den retningen.

Avsløringer L. Juncos rapporterer å ha konsulentavtaler med AstraZeneca, Fresenius/NxStage Critical Care, SeaStar Medical og Vifor Pharmaceuticals; rapporter mottar honoraria fra Fresenius Critical Care; og rapporterer å ha en rådgivende eller lederrolle hos redaksjonskomiteene for Frontiers in Pharmacology, JASN, ogNyre360. Alle gjenværende forfattere har ingenting å avsløre.

Referanser

1. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR: Diabetisk nyresykdom:Utfordringer, fremgang og muligheter.Clin J Am Soc Nephrol12: 2032–2045, 2017 https://doi.org/10.2215/CJN.11491116

2. Gregg EW, Li Y, Wang J, Burrows NR, Ali MK, Rolka D,Williams DE, Geiss L: Endringer i diabetesrelaterte komplikasjoneri USA, 1990-2010.N Engl J Med370: 1514–1523, 2014 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1310799

3. Lytvyn Y, Bjornstad P, van Raalte DH, Heerspink HL, CherneyDZI: Den nye biologien til diabetiske nyresykdomsmekanismerog terapeutiske implikasjoner.Endocr Rev41: 202–231, 2020 https://doi.org/10.1210/endrev/bnz010

4. Zheng X, Higdon L, Gaudet A, Shah M, Balistrieri A, Li C,de Nadai P, Palaniappan L, Yang X, Santo B, Ginley B, WangXX, Myakala K, Nallagatla P, Levi M, Sarder P, Rosenberg A,Maltzman JS, de Freitas Caires N, Bhalla V: Endotelcellespesifikkmolekylet-1 hemmer albuminuri hos diabetiske mus.Nyre3603: 2022 https://doi.org/10.34067/KID.0001712022

5. Zheng X, Soroush F, Long J, Hall ET, Adishesha PK,Bhattacharya S, Kiani MF, Bhalla V: Murine glomerulær transkriptomkoblinger endotelcellespesifikkemolekyl-1 mangel med mottakelighet for diabetisk nefropati.PLoS One12: e0185250, 2017 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185250

6. Scuruchi M, D'Ascola A, Avenoso A, Mandraffifino G, Campo S,Campo GM: Endocan, en roman iflflammatorisk markør, er oppregulerti menneskelige kondrocytter stimulert med IL-1 beta.MolCell Biochem476: 1589–1597, 2021 https://doi.org/10.1007/s11010-020-04001-4 

7. Yilmaz MI, Siriopol D, Saglam M, Kurt YG, Unal HU, EyiletenT, Gok M, Cetinkaya H, Oguz Y, Sari S, Vural A, Mititiuc I,Covic A, Kanbay M: Plasmaendokannivåer assosieres mediflflammasjon, vaskulære abnormiteter, kardiovaskulære hendelser,og overlevelse ved kronisk nyresykdom.Nyre Int86: 1213–1220, 2014 https://doi.org/10.1038/ki.2014.227

8. Su YH, Shu KH, Hu CP, Cheng CH, Wu MJ, Yu TM, ChuangYW, Huang ST, Chen CH: Serum Endocan korrelert medstadium av kronisk nyresykdom og forverring i nyrenetransplanterte mottakere.Transplantasjon Proc46: 323–327, 2014 https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2013.10.057

9. Ekiz-Bilir B, Bilir B, Aydın M, Soysal-Atile N: Evaluering avendokan- og endoglinnivåer ved kronisk nyresykdompå grunn av diabetes mellitus.Arch Med Sci15: 86–91, 2019 https://doi.org/10.5114/aoms.2018.79488

10. Chen J, Jiang L, Yu XH, Hu M, Zhang YK, Liu X, He P,Ouyang X: Endocan: En nøkkelspiller innen kardiovaskulærsykdom.Front Cardiovasc Med8: 798699, 2022 https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.798699

Støttetjeneste:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Butikk:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop