Rollen til glukagonlignende peptid-1-reseptoragonister (GLP-1 RA) i diabetesrelaterte nevrodegenerative sykdommer, del 2
Aug 15, 2023
GLP-1 RA og betennelse i sentralnervesystemet (CNS).
Det er velkjent at CNS-betennelse spiller en viktig rolle i patofysiologien til ND-er.82 I dyremodeller med type 2 diabetes-assosiert kognitiv svekkelse og in vitro-studier med høyt glukose, nevroinflammatoriske markører, som IL-1, TNF- , IL-6 og MCP-1, og inflammatoriske responser, slik som tolllignende reseptor 4, cyklooksygenase 1 (COX1), COX2, NF-KB, leukocytt vanlig antigen og induserbar nitrogenoksidsyntase var økt i hjernen.83–88 Blant deltakere med demens og AD-patologi hadde type 2 diabetes en signifikant positiv sammenheng med JNK.89
Minnetap forårsaket av infeksjon eller betennelse i sentralnervesystemet er hovedsakelig fordi betennelse kan føre til skade og død av nevroner i hjernen, ødelegge nevronale forbindelser og føre til at nevroner mister evnen til å sende og motta signaler normalt. Disse vil påvirke lagring og gjenfinning av minne, noe som resulterer i minnetap.
Heldigvis er det imidlertid flere positive skritt vi kan ta for å forebygge og behandle de dårlige effektene av betennelse i sentralnervesystemet for å forbedre hukommelsen vår.
Først av alt, opprettholde tilstrekkelig søvntid og en god arbeids- og hvilerutine. Studier har vist at menneskers evne til å opprettholde og konsolidere hukommelsen under søvn er mye høyere enn i våken tilstand. Tilstrekkelig søvn kan gi hjernen nok tid til å behandle minneinformasjon.
For det andre har et godt kosthold og en sunn livsstil også en positiv effekt på beskyttelsen av sentralnervesystemet og hukommelsen. Spis mer mat rik på antioksidanter og fettsyrer, som fisk, grønnsaker og nøtter. I tillegg bør man holde seg unna skadelige stoffer som tobakk, alkohol og rusmidler for å opprettholde fysisk og psykisk helse.
Til slutt kan sentralnervesystemet også forbedres ved å trene hjernen. Å lære nye ting, gjøre mentale aktiviteter og minnespill osv. kan trene hjernen, fremme nevronale forbindelser og forbedre hukommelsesevnen.
Kort sagt, helsen til sentralnervesystemet er nært knyttet til forbedring av hukommelsen. Vi bør ta aktive tiltak for å beskytte sentralnervesystemet, forbedre hukommelsen, ta hensyn til helsen og trene hjernen i hverdagen slik at vi kan få en bedre fysisk og mental tilstand. Fra dette synspunktet må vi forbedre hukommelsen vår. Cistanche kan forbedre hukommelsen vår betydelig fordi Cistanche er et tradisjonelt kinesisk medisinsk materiale med mange unike effekter, hvorav en er å forbedre hukommelsen. Effekten av kjøttdeig kommer fra en rekke aktive ingredienser den inneholder, inkludert karboksylsyre, polysakkarider, flavonoider, etc. Disse ingrediensene kan fremme hjernens helse gjennom ulike kanaler.
Klikk vet kosttilskudd for å forbedre hukommelsen
In vitro økte høy glukose ekspresjonen av inflammasom rekombinant NLR Family, pyrindomeneholdige protein 3 (NLRP3) markører i hippocampusceller.90 Dessuten er CNS-betennelse en immunrespons mediert av mikroglia og astrocytter. Bevis viser at akutte glukosesvingninger danner stresset som endrer mikroglial aktivitet (f.eks. inflammatorisk aktivering eller selvnedbrytning), som kan være en av mekanismene for kognitiv forverring hos diabetespasienter.91 Diabetiske mus viser også astrocyttforandringer i hippocampus.92 ,93
Siden astrocytter er viktige nevronale støtteceller, kan astrocyttforandringer forverre dysfunksjonen til nevronal funksjon. Teamet vårt designet tidligere en IR-modell indusert av palmitinsyre in vitro og etablerte et nevron-mikroglia-astrocyte-samkultursystem, som bekreftet at IR-indusert mikroglial aktivering og utskillelsen av cytokiner ble betydelig økt. Denne studien bekreftet også at aktivert mikroglia kan aktivere NF-κB-banen i astrocytter, aktivere astrocytter og redusere støtte for nevroner (data ikke vist). Sammenhengen mellom hyperglykemi og nevroinflammasjon er imidlertid ikke klart forstått. Noen forskere har antydet at oksidativt stress-mediert mitokondriell dysfunksjon stimulerer oppreguleringen av mitokondriell HSP60 og til slutt initierer diabetesinduserte inflammatoriske veier ved å aktivere mønstergjenkjenningsreseptorer.94
GLP-1 RA har vist seg å ha antiinflammatoriske effekter i CNS. Under inflammatoriske tilstander in vitro undertrykte GLP-1 sekresjonen av TNF- -assosierte cytokiner og kjemokiner i BV-2 mikroglia.95 Liraglutid reduserte også aktiverte mikroglia og astrocyttbelastning i hjernen indusert av kronisk betennelse hos mus.96 Dessuten forhindret behandling med liraglutid den nevroinflammatoriske prosessen, og fremmet produksjonen av antiinflammatoriske molekyler som IL10, TGF og arginase 1.97 I en modell av lipopolysakkarid (LPS)-indusert betennelse, hemmet liraglutid polarisering inflammatoriske mikroglia og fremmet polariseringen av antiinflammatoriske mikroglia, redusert inflammatorisk cytokinekspresjon og redusert NF-KB-veiaktivering.98 På samme måte reduserte exendin-4 også mRNA-nivåene av IL-1 og TNF-in LPS-stimulerte mikroglia og svekket betydelig aktiveringen av NF-KB-signalveien.99 Den antiinflammatoriske effekten av GLP-1 forekommer også ved diabetesindusert nevroinflammasjon. Under exendin-4-behandling ble IL- 1b forbigående økt hos normoglykemiske mus og redusert hos hyperglykemiske mus.88 Liraglutid beskytter også astrocytter mot avansert glykeringssluttprodukt (AGE)-indusert TNF og IL{{29} } sekresjon.100
Det er flere mulige mekanismer som GLP-1 RA regulerer nevroinflammasjon med. For det første hemmet GLP-1 RA LPS-indusert IL-1 mRNA-ekspresjon, mens prekondisjonering av adenylatcyklasehemmere hemmet denne effekten, noe som tyder på at cAMP-mediert dens antiinflammatoriske effekt.101 cAMP/PKA-veien er også involvert i beskyttelsen av astrocytter mot AGE-indusert inflammatorisk respons.100 For det andre er de antiinflammatoriske effektene av GLP{10}} RA delvis mediert av metabolitten på en fosforylert AMPK-avhengig måte. Terapi som hemmer nedbrytning av GLP-1 kan svekke de metabolittmedierte effektene.102
GLP-1 RA og nevrogenese
Neurogenese er en komplett prosess der nevrale stamceller (NSCs) prolifererer, gjennomgår balansert og ubalansert deling for å bli dirigerte stamceller og gradvis migrerer til funksjonelle områder, gjennomgår plastisitetsendringer og etablerer synaptiske forbindelser med andre nevroner for å generere nevral funksjon. Voksennevrogenese genereres hovedsakelig i to deler av hjernen: den subventrikulære sonen til den laterale ventrikkelen og den subgranulære sonen til dentate gyrus i hippocampus. Integreringen av voksenfødte nevroner i kretsløpet til voksen hippocampus antyder en viktig rolle for voksen hippocampus neurogenese i læring og hukommelse.103 Den insulin/insulin-lignende vekstfaktor (IGF)-veien fremmer NSC-proliferasjon, differensiering og overlevelse;104 derfor kan svekket insulinsignalering påvirke nevrogenese. Den diabetesinduserte reduksjonen av nevrogenese i hippocampus dentatet innebærer en potensiell mekanisme for diabetesrelatert kognitiv nedgang.105–110 En mulig forklaring er at pro-inflammatoriske faktorer ved type 2 diabetes kompromitterer endotelial caveolin-1, en hovedmembran iboende protein i kaveolene på celleoverflaten, som fører til vaskulær dysfunksjon, påvirker nevrogenese, og som deretter fører til AD.111 IKK /NF-κB-mediert svekkelse112 og -aminosmørsyre- og glutamattransportørsystemer113 kan også være involvert i diabetesindusert skade av nevrogenese.
Forbedring av GLP-1R-signalveien fører til spredning av nevronale celler114 og nevronal differensiering.115 Hos alvorlig overvektige og insulinresistente mus fremkaller liraglutid gunstige effekter på metabolsk kontroll og synaptisk plastisitet og forbedrer hippocampus nevrogenese.116
Mekanismen som GLP-1 RA påvirker nevrogenese er fortsatt uklar. En mulig mekanisme er delvis gjennom økt uttrykk for pattedyr-achaete-scute homolog 1 (Mash1), som spiller en viktig rolle i nevronal differensiering og antas å forbedre hippocampus nevrogenese. Active Akt økte proteinnivåene og transaktiveringsaktiviteten til Mash1,117, noe som tyder på den potensielle funksjonen til den GLP-1-aktiverte PI3K-Akt-banen.
GLP-1 RA og synaptisk plastisitet
Synaptisk plastisitet refererer til den justerbare styrken til forbindelser mellom nerveceller, kjent som synapser. Det er allment anerkjent at diabetes påvirker hippocampus synaptisk plastisitet, og denne forstyrrelsen i synaptisk plastisitet er relatert til kognisjon.118 Reisi et al rapporterte at både presynaptiske og postsynaptiske komponenter er involvert i diabetesindusert skade på synaptisk plastisitet.119 I dyremodeller av diabetes med kognitiv svikt, ble synaptisk plastisitet svekket i de to eksperimentelle formene for langtidsforsterkning (LTP)120–124 og langtidsdepresjon (LTD).125,126 Dessuten blir ultrastrukturen til hippocampus synapser ødelagt,127 og reduserer dermed hippocampus-dendritikken. ryggradsdensitet.123 Dessuten er synaptiske plastisitetsrelaterte proteiner, inkludert CREB, pCREB, hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF) og aktivitetsregulerte cytoskjelett (Arc) proteiner, betydelig redusert.128 Våre tidligere data viste at sentral IR kan signifikant reduseres. påvirke uttrykket av synaptiske plastisitetsproteiner, slik som postsynaptisk tetthetsprotein-95 (PSD95), Arc, synapsin1 og BDNF, noe som resulterer i svekket synaptisk plastisitet til nevroner og redusert lærings- og minneevne (data ikke vist). Sasaki-Hamada viste at forstyrrelse av synaptisk plastisitet forekommer i prediabetesstadiet når glukosetoleransen er svekket.129 Videre kan begynnelsesalderen130 og varigheten av diabetes mellitus131 ha en viss innflytelse på synaptisk plastisitet. Imidlertid kan kortsiktige akutte endringer i glukosekonsentrasjoner ikke direkte bidra til den synaptiske plastisiteten assosiert med diabetes, med mindre de er ekstremt alvorlige.132
Glutamatreseptorer, inkludert amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolpro-pionsyre (AMPA) og N-metylD-aspartat (NMDA) reseptorer, medierer eksitatorisk synaptisk overføring i CNS, og dens uttrykk i den postsynaptiske membranen er assosiert med LTP og LTD og er involvert i reguleringen av lærings- og hukommelsesaktiviteter. Unormal regulering av glutamaterge reseptorer ser ut til å delta i diabetesindusert svekkelse av synaptisk plastisitet.120,122,125,133,134 I tillegg er insulinsignalering viktig for synaptisk plastisitet. IR-subenhet heterozygote mus135 og fullstendig forstyrrelse av IRS2 hos mus136 svekket LTP for synaptisk overføring i hippocampus. Histondeacetylaser (HDAC2), et medlem av HDAC-familien, er korrelert med insulinsignaleringskomponenter i postsynaptiske glutamaterge nevroner i hippocampus hos voksne mus, og hyperaktivitet i HDAC-systemet (inkludert HDAC2) kan føre til undertrykkelse av insulinsignalsystemet og påfølgende forstyrrelse av synaptisk plastisitet ved type 2 diabetes.137
GLP-1 RA har en klar effekt på å forbedre synaptisk plastisitet. Exendin-4 hemmer reduksjonen av LTP i hjernen til en mus matet med en fettrik diett138 og økte fosforyleringsnivået til CREB og ekspresjonsnivået av BDNF betydelig. Videre økte exendin-4 membranproteinnivåene til AMPA-reseptoren GluR1-underenheten og PSD95.139 Liraglutid reddet også de skadelige effektene av en fettrik diett på hippocampus LTP av nevrotransmisjon140 og økte antallet hippocampale og kortikale synapser i AD modell mus.141
Effekten av GLP-1 RA på synaptisk plastisitet skyldes delvis GLP-1R. I en GLP-1R knockout musemodell var LTP i CA1-området av hippocampus alvorlig svekket.142 I tillegg oppregulerte GLP-1 RA neurotrofisk tyrosinkinasereseptor type 2 og mTOR-gener i hippocampus til mus med høyt fettinnhold, som er involvert i å regulere synaptisk plastisitet og LTP.143 Ved å modulere kalsiumresponser på glutamat og membrandepolarisering,144 og AMPA-reseptorer, kan 139.145 GLP-1 RA spille viktige roller i å regulere nevronal plastisitet.
GLP-1 RA i diabetesrelatert AD og PD
AD er en snikende progressiv ND som er klinisk preget av hukommelsessvikt, afasi, apraksi, agnosi, nedsatt eksekutiv funksjon, personlighet og atferdsendringer og andre omfattende demensmanifestasjoner. PD er en annen vanlig degenerativ sykdom, og hovedpatologien er degenerasjon og død av dopaminerge (DA) nevroner i substantia nigra i mellomhjernen, noe som fører til en betydelig reduksjon i DA-innhold i striatum. Både AD og PD er ND-er assosiert med diabetes; Imidlertid fokuserer dagens behandling av disse to sykdommene fortsatt på forbedring av symptomene. Det er nødvendig å bedre forstå deres mekanismer for å få bedre medisiner på deres patogenes.
Diabetes og Alzheimers sykdom
Diabetes er nært knyttet til AD, og en metaanalyse viste at pasienter med diabetes hadde en signifikant høyere forekomst av AD enn de uten diabetes (relativ risiko [RR], 1,53; 95 % KI, 1,42–1,63),146 som tyder på at diabetes kan fremme utviklingen av AD. Insulin virker på stedet amyloid-forløperprotein-spaltende enzym 1 og -sekretase for å regulere A-nivåer og bryter ned overflødig A ved å modulere insulin-nedbrytende enzym.147 Aktivering av insulinsignalveien PI3k/Akt fører til Ser9-fosforylering av GSK3 og dets nedsatte kinaseaktivitet fører til til fosforylering av tau.148 Derfor fremmer IR patologien til AD ved å redusere amyloidclearance og øke tau hyperfosforylering nevrofibrillære floker,149 som begge er assosiert med kognitiv svikt.150,151
Det er allment akseptert at endringer i mitokondriene er involvert i utviklingen av AD. Manifestasjonene av mitokondriell dysfunksjon ved AD inkluderer hovedsakelig økt oksidativt stress og ROS-produksjon, 152 153 mitokondriell DNA-skade, 154 mitokondriell luftveisskade og 155 kalsiumabnormaliteter. , noe som til slutt resulterer i akkumulering av dysfunksjonelle mitokondrier og mitokondriell fragmentering. Mitokondriell skade kan ikke bare være den vanlige patologiske mekanismen for diabetes og AD, men også nøkkelpunktet for krysstale mellom dem. To AD-relaterte markører, A-produksjon og tau-fosforylering indusert av IR, kanskje oppstrømsmekanismene for AD-relatert mitokondriell skade.159–161 I tillegg kan mitokondriell skade være en medvirkende faktor til utviklingen av diabetes til AD, som eksponering for A Øker sårbarheten til hjernemitokondrier hos diabetiske rotter.162
ER, stress spiller en kompleks rolle i kontrollen av nevronal overlevelse, amyloidkaskade, nevrodegenerasjon og synaptisk funksjon i AD.163 In vitro var den ovennevnte ER stress/JNK/IRS1-banen involvert i en 1-42-oligomer-indusert tau-hyperfosforylering, noe som kan indikere at IR fremmer rollen til ER-stress i AD.164 de la Monte et al antydet at ved AD overføres et triangulert Mal-signalnettverk initiert av hjernens insulin/IGF-resistens gjennom ceramidene og ER-stress. homeostase lidelse, som igjen fremmer IR.165
Studier har fastslått at betennelse bidrar til patogenesen av AD. I AD, produserer A mikroglia inflammatoriske cytokiner og kjemokiner, og påvirker omkringliggende CNS-residente celler (astrocytter, oligodendrocytter og nevroner), noe som kan forverre tau-patologi og til slutt føre til nevrodegenerasjon og nevrontap.166 Betennelse kan også være en potensiell sammenheng mellom diabetes og AD. Takeda et al krysset Alzheimer-transgene mus (APP23) med to typer diabetiske mus (ob/ob- og NSY-mus) og fant en signifikant økning i IL-6 i hjernen til hybridmus matet med et fettrikt kosthold. 167 I tillegg er det vist at fôring av AD-modellmus (trippel transgen AD [3xTgAD]) med en diett med høyt fettinnhold kan øke aktiveringen av mikroglia.168 Disse studiene tyder på at diabetes mellitus og et fettrikt kosthold kan forverre AD-betennelse. .
Neurogenese er defekt i AD-modellen, som er preget av redusert spredning og differensiering, redusert nevronal modenhet og redusert overlevelse, før prosesser som sekundært kan påvirke nevrogenese, som nevronalt tap, amyloidavsetning og betennelse.169 Kronisk hyperglykemi reduserer kompleksiteten og differensiering av 3xTg-AD nyfødte nevroner og deprimert synaptisk tilrettelegging, ledsaget av defekt hippocampus-avhengig minne,109 som tyder på at diabetes fremmer endringer i AD-nevrogenese som til slutt forverrer kognitiv svekkelse.
Diabetes og Parkinsons sykdom
En systematisk oversikt og metaanalyse antydet at diabetes var en risikofaktor for PD (RR=1.37, 95 % KI, 1.21–1.55; P < 0.0001).170 Diabetes kan forverre progresjon av PD, inkludert kognitiv svikt og aksiale motoriske symptomer.171 IR er fortsatt nøkkelkoblingen mellom diabetes og PD og kan svekke nigrostriatal dopaminfunksjon,172 forverre nigrostriatal DA-utarming,173 og forbedre kognitiv svikt174 og atferdsavvik.175
Mitokondriell dysfunksjon er en defekt i tidlig stadium av PD og inkluderer hovedsakelig svekkelse av den mitokondrielle elektrontransportkjeden, endringer i mitokondriell morfologi og dynamikk, mutasjoner i mitokondriell DNA og anomalier i kalsiumhomeostase176 som er nært beslektet med PD-fenotypen. Mitokondriell skade kan også være årsaken til at diabetesrelatert IR fremmer utviklingen av PD. In vitro, i differensierte humane DA-neuroner, var IR assosiert med økte -synuklein- og ROS-nivåer, samt mitokondriell depolarisering, som kan være mediert av polo-lignende kinase-2.177 In vivo, mitokondriell dynamikkrelatert faktor Parkin ble betydelig redusert i substantia nigra hos mus som ble matet med en diett med høyt fettinnhold og diabetiske mus, noe som førte til akkumulering av Parkin-interagerende substrat og reduksjon av PGC-1 .41 Høye glukosenivåer kan også modulere Parkin/ ROSA1-mediert mitokondriell autofagi i DA-celler gjennom det tioredoksin-interagerende proteinet.178 Alle mekanismene ovenfor antyder at diabetesrelaterte metabolske faktorer kan fremme PD ved å regulere mitokondriene.
Alle grener av UPR i ER-stress er sannsynligvis involvert i PD-etiologi.179 For tiden er det få studier om hvorvidt diabetes og IR forverrer ER-stress ved PD. Imidlertid, gitt allestedsnærværelsen av ER-stressrelaterte veier og IR-krysstale nevnt ovenfor, vil diabetesrelatert IR sannsynligvis være involvert i genereringen av ER-stress ved PD.
I likhet med AD, er nevroinflammasjon involvert i degenerasjonen av DA-neuroner, som hovedsakelig medieres av aktiverte gliaceller og omkringliggende immunceller. Denne cellulære responsen kan til slutt føre til at DA-celler dør, noe som fører til sykdomsprogresjon.180 En studie som brukte 1-metyl-4-fenyl-1, 2, 3, 6- tetrahydropyridin (MPTP) for å etterligne PD-lignende nevrale skader fant at nevroinflammasjon forverres i midthjernen til type 2 diabetes mus, som er mer utsatt for nevrotoksisiteten indusert av MPTP.181 Dette kan tyde på at diabetes forverrer DA neuronal degenerasjon under progresjonen av PD, som kan være mediert av nevroinflammasjon.
Voksennevrogenese er alvorlig påvirket ved PD, og selv om de eksakte mekanismene og effektene av disse endringene ikke er fullt ut forstått, kan det være en dynamisk interaksjon mellom dem og PD-relatert patologi.182 Selv om det ikke er klart om det er en krysstale mellom diabetes og PD i nevrogenese, kan lignende patofysiologiske endringer indikere en nær sammenheng mellom de to sykdommene.
GLP-1 RA Show Effects
Noen lignende eller overlappende mekanismer eksisterer absolutt mellom diabetes og AD eller PD, for eksempel mitokondriell dysfunksjon, oksidativt stress og betennelse, som kan styrke deres korrelasjon. Videre kan disse mekanismene ligge til grunn for bruken av diabetesmedisinen GLP-1 RA for å behandle AD og PD. I noen AD- og PD-modeller har et betydelig antall studier klarlagt rollen til GLP-1 RA i disse cellulære prosessene. GLP-1 RA har imidlertid også noen sykdomsspesifikke effekter ved AD og PD, som reduserte A-nivåer, tau-hyperfosforylering i AD og redusert synukleinpatologi og DA-neuronalt tap ved PD, noe som tyder på at GLP{{4} } RA har en sterk nevrobeskyttende funksjon (tabell 1 og 2).
Mekanismen for GLP-1 RA på A er ikke klar. En mulighet er at amyloid forløperprotein (APP) binder seg til GLP-1 som en G-proteinkoblet reseptor, noe som resulterer i redusert APP-syntese.183 GLP-1 RA reduserer tau-fosforylering ikke bare i AD-modellen men også ved diabetes.32,33,184,185 Mekanismen som GLP-1 RA reduserer tau-hyperfosforylering med kan imidlertid være kompleks. Det har blitt rapportert at GLP-1 RA reduserer tau-fosforylering gjennom Akt og GSK-3, en vei relatert til insulinsignalering, som også bekreftet at insulinresistens er nøkkelen til tau-fosforylering.186–188. også blitt rapportert at effekten av liraglutid på å redusere hyperfosforyleringen av tau ved å øke O-glykosylering av neuronalt cytoskjelettprotein, forbedre JNK- og ERK-signalveien.189,190 I tillegg er den mitokondrielle PGC-1-signalveien også mekanismen av GLP-1 RA for å beskytte nevroner mot tau-hyperfosforylering, noe som indikerer at mitokondriell dysregulering har krysstale med tau-patologi.46 Den vanlige mekanismen for GLP-1 RA-reduksjon i A-overproduksjon og tau-hyperfosforylering kan være gjenoppretting av protein fosfatase 2A-aktivitet og hemming av - og sekretase.191 Mekanismen til GLP-1 RA for å forbedre dopaminerg degenerasjon og patologisk -synukleinaggregering i PD-modellen kan innebære hemming av PI3K/Akt/mTOR-banen192 og forsterking av AMPK/PGC -1en signalvei.193
Selv om noen resultater er oppnådd i dyremodeller, er kliniske studier på GLP-1 RA fortsatt begrenset. Denne gjennomgangen oppsummerer noen av de kliniske dataene om GLP-1 RA (tabell 3), med noen spennende resultater. Men noen studier klarte ikke å finne effekt på grunn av tidlig avslutning194, eller noen studier kan mislykkes i å finne medikamenteffekter på grunn av kort oppfølgingstid eller lave statistiske terskler.195 Flere systematiske oversikter eller metaanalyser har forsøkt å oppsummere de kliniske dataene for GLP fullstendig. -1 RA i behandling av AD eller PD, men resultatene er fortsatt usikre, 196–200, muligens fordi noen kliniske studier fortsatt pågår og krever kontinuerlig oppmerksomhet. trenger å stole på noen nye undersøkelsesmetoder, som bildediagnostikk.203 Det er grunn til å tro at med kontinuerlig forbedring av teknologien vil vurderingen av medikamentets effekt bli enklere og mer diversifisert.
Konklusjon
De siste årene har kliniske retningslinjer begynt å understreke viktigheten av diabetesrelaterte ND-er og deres risiko for kognitiv svikt, til tross for utbredt bekymring. Diabetes og relaterte ND-er deler vanlige mekanismer, som sentral IR, oksidativt stress og betennelse, som ligger til grunn for deres krysstale, som også har inspirert undersøkelsen av hypoglykemiske midler, spesielt GLP-1 RA, som potensielle behandlinger for diabetes og relaterte midler. ND-er.
Denne gjennomgangen beskriver i detalj de gunstige effektene av GLP-1 RA på de sentrale patologiske mekanismene til diabetes og relaterte degenerative sykdommer. Rollen til GLP-1 RA i kroppen er imidlertid kompleks. For det første har GLP-1 RA vist seg å ha kraftige hypoglykemiske effekter, og påvirkningen av blodsukker på disse mekanismene kan ikke utelukkes. For det andre eksisterer IR i hjernen til pasienter med diabetes mellitus, AD og PD og er også en faktor som påvirker disse mekanismene. Derfor er det ikke klart om GLP-1 RA direkte forbedrer mitokondriell funksjon, reduserer ER-stress og reduserer nevroinflammasjon, eller indirekte forbedrer disse mekanismene ved å senke blodsukkeret og forbedre IR. Ytterligere studier er nødvendig for å bekrefte den sentrale beskyttende effekten av GLP-1 RA, og ytterligere kliniske studier bør aktivt gjennomføres.
Forkortelser
A, amyloidprotein; AD, Alzheimers sykdom; AGE, avansert glycation sluttprodukt; Akt, proteinkinase B; AMPA, amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolpro-pionsyre; AMP, adenosin 5'-monofosfat; AMPK, AMP-aktivert proteinkinase; Bue, aktivitetsregulert cytoskjelett; ATF6, aktiverende transkripsjonsfaktor 6; APP, amyloid forløperprotein; BDNF, hjerneavledet nevrotrofisk faktor; BiP, bindende immunglobulinprotein; CHOP, C/EBP homologt protein; CNS, sentralnervesystemet; cAMP, syklisk adenosinmonofosfat; COX, cyklooksygenase; CREB, cAMP respons element-bindende protein; DA, dopaminergisk; Drp1, dynamin-relatert protein 1; ER, endoplasmatisk retikulum; ERK-Yap, ekstracellulært signalregulert kinase-Ja-assosiert protein; GADD34, vekststopp og DNA-skade-induserbart gen 34; GLP-1, glukagonlignende peptid 1; GLP-1 RA, GLP-1 reseptoragonister; GLP-1R, GLP-1-reseptor; GRP78, 78-kDa glukoseregulerende protein; GSK-3, glykogensyntase kinase 3; HDAC, histon deacetylase; HSP, varmesjokkprotein; IGF, insulinlignende vekstfaktor; IKK, inhibitor kappa B kinase; IR, insulinresistens; IRE-1, inositolkrevende enzym 1; IRS, insulinreseptorsubstrat; JNK, c-Jun N-terminal kinase; LPS, lipopolysakkarid; LTD, langsiktig depresjon; LTP, langsiktig forbedring; MAPK, mitogen-aktivert kinase; Mash1, pattedyr-achaete-scute homolog 1; MPTP, 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin; mTOR, pattedyrmål for rapamycin; ND, nevrodegenerativ sykdom; NLRP3, rekombinant NLR-familie, pyrindomene som inneholder protein 3; NMDA, N-metyl-D-aspartat; NSCs, nevrale stamceller; NF-KB, nukleær transkripsjonsfaktor-KB; PD, Parkinsons sykdom; PERK, PKR-lignende ER-kinase; PGC1a, peroksisomproliferatoraktivert reseptor c koaktivator 1a; PI3K, fosfoinositid-3 kinase; p-JNK, fosfo-Jun N-terminal kinase; PKA, proteinkinase A; PSD95, postsynaptisk tetthetsprotein-95; PKR, proteinkinase R; ROS, reaktive oksygenarter; RR, relativ risiko; SIRT1, NAD-avhengig protein deacetylase sirtuin 1; UPR, utfoldet proteinrespons; 3xTgAD, trippel transgen AD.
Anerkjennelser
Dette arbeidet ble støttet av et stipend fra National Natural Science Fund of China (81970687, 81670732 tilhørende Guixia Wang; 81900726 tilhørende Xue Zhao); tilskuddet fra Engineering Research Center of Individualized Accurate Diagnosis and Treatment of Jilin Province Science and Technology Department Project (20170623005TC); tilskuddet fra utviklings- og reformkommisjonens innovasjonsprosjekt (2017C019); tilskuddet fra Institutt for vitenskap og teknologi Institutt for Jilin-provinsen (20190901006JC som tilhører Guixia Wang; 20210101439JC som tilhører Xue Zhao); tilskuddet fra forskningsfondet ved First Hospital of Jilin University (2021-zl-01 tilhørende Xue Zhao) og tilskuddet fra Jilin Medical and Health Talent Project (JLSWSRCZX2021-081 tilhørende Xue Zhao ).
Formidling
Forfatterne rapporterer ingen interessekonflikter i dette arbeidet.
Referanser
Chatterjee S, Khunti K, Davies MJ. Type 2 diabetes. Lancet (London, England). 2017;389(10085):2239–2251. doi:10.1016/S0140-6736(17)30058-2
2. Srikanth V, Sinclair AJ, Hill-Briggs F, Moran C, Biessels GJ. Type 2 diabetes og kognitiv dysfunksjon - mot effektiv behandling av begge komorbiditeter. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(6):535–545. doi:10.1016/S2213-8587(20)30118-2
3. Biessels GJ, Whitmer RA. Kognitiv dysfunksjon ved diabetes: hvordan implementere nye retningslinjer. Diabetologia. 2020;63(1):3–9. doi:10.1007/ s00125-019-04977-9 \
4. Holst JJ. Fysiologien til glukagonlignende peptid 1. Physiol Rev. 2007;87(4):1409–1439. doi:10.1152/physrev.00034.2006
5. Meier JJ. GLP-1 reseptoragonister for individualisert behandling av type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2012;8(12):728–742. doi:10.1038/nrendo.2012.140 \
6. Beiroa D, Imbernon M, Gallego R, et al. GLP-1-agonisme stimulerer brunt fettvevs termogenese og bruning gjennom hypotalamisk AMPK. Diabetes. 2014;63(10):3346–3358. doi:10.2337/db14-0302
7. Cork SC, Richards JE, Holt MK, Gribble FM, Reimann F, Trapp S. Distribusjon og karakterisering av glukagonlignende peptid-1 reseptor-uttrykkende celler i musehjernen. Mol Metab. 2015;4(10):718–731. doi:10.1016/j.molmet.2015.07.008
8. Salameh TS, Rhea EM, Talbot K, Banks WA. Hjerneopptaksfarmakokinetikk av inkretinreseptoragonister viser lovende behandlinger for Alzheimers og Parkinsons sykdom. Biochem Pharmacol. 2020;180:114187. doi:10.1016/j.bcp.2020.114187
9. Kastin AJ, Akerstrom V. Inntrengning av exendin-4 i hjernen er rask, men kan være begrenset ved høye doser. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003;27 (3):313–318. doi:10.1038/sj.ijo.0802206
10. Hunter K, Hölscher C. Legemidler utviklet for å behandle diabetes, liraglutid og lixisenatid, krysser blod-hjerne-barrieren og forbedrer neurogenese. BMC Neurosci. 2012;13:33. doi:10.1186/1471-2202-13-33
