Rollen til tarmmikrobiota i aldring og aldringsrelaterte nevrodegenerative lidelser: Innsikt fra Drosophila-modellen del 3

3.4. elav-Gal4;UAS-A 42 Modell

AD-lignende Drosophila-modeller kan også etableres ved direkte å uttrykke A 42 på en pan-neuronal måte. Vår gruppe har funnet ut at mikrobiota-mangfoldet økte dramatisk med A42-overuttrykk [55].

De siste årene har forskning funnet at fruktfluemodellen har gitt betydelige bidrag til hukommelsen. Selv om vi ikke kan nekte for at dens eksperimentelle metoder er noe grusomme, har forskere utforsket hvordan kroppen tilegner seg og lagrer informasjon ved å drepe fruktfluer og forstyrre sansene deres som syn, lukt og bevegelse. Disse forskningsresultatene har vært svært viktige for å fremme menneskelig kognitiv vitenskap.

Gjennom fruktflueeksperimenter har forskere avslørt sammenhengen mellom hukommelse og gener og nervesystemet og utdypet vår forståelse av mekanismen for menneskelig hukommelsesdannelse. For eksempel, ved å stimulere luktesystemet av fruktfluer, har forskere med suksess oppdaget nevroner relatert til korttidshukommelse. Disse funnene har viktig fysiologisk og patologisk veiledende betydning og gir nye ideer for behandling av menneskerelaterte sykdommer.

Samtidig gir disse forskningsresultatene også en pålitelig plattform for modellbasert legemiddelutvikling. I følge relevante studier er noen nevroner av fruktfluer spesielt kritiske. Hvis disse nevronene blir forstyrret av stoffer, kan den terapeutiske effekten av menneskelige sykdommer bli betydelig forbedret.

Derfor, mens vi aktivt utforsker fruktfluemodellen, må vi også følge relevante etiske og juridiske forskrifter for å minimere skade på forsøksdyr. Til syvende og sist tror vi at under beskyttelse av rimelig etikk og lover, vil fruktfluemodellen fortsatt gi større bidrag til å forstå menneskelig hukommelse og behandle menneskelige sykdommer. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche kan forbedre hukommelsen betydelig fordi den har antioksidant-, anti-inflammatoriske og anti-aldringseffekter, som kan bidra til å redusere oksidasjon og inflammatoriske reaksjoner i hjernen, og dermed beskytte helsen til hjernen. nervesystemet. I tillegg kan Cistanche også fremme vekst og reparasjon av nerveceller, og dermed forbedre tilkoblingen og funksjonen til nevrale nettverk. Disse effektene kan bidra til å forbedre hukommelsen, læreevnen og tenkehastigheten, og kan også forhindre forekomsten av kognitiv dysfunksjon og nevrodegenerative sykdommer.

Klikk på Know for å forbedre korttidshukommelsen

Som de dominerende bakteriene i tarmen, reduseres andelen Acetobacteraceae og Lactobacillacea på familienivå mens Acetobacter og Lactobacillus på slektsnivået reduseres dramatisk i AD Drosophila.

GC–MS avslører at acetat er den mest tallrike SCFA og reduseres dramatisk i AD-gruppen. Konsekvent reduseres nivået av SCFA inkludert acetat betydelig i fekale prøver fra pre-onsetamnestisk mild kognitiv svikt (aMCI) og reduseres ytterligere mer dramatisk hos AD-pasienter [56]. Nagpal et al. rapportere noe redusert fecal acetate og propionatein mild kognitiv svikt (MCI) pasienter [57].

Intragastrisk administrering av acetater løser kognitive svekkelser og mikrogliaaktivering hos AD (APP/PS1) mus [58]. Det bør bemerkes at en annen studie finner at det ikke er noen signifikant forskjell mellom acetat og propionat med redusert butyrat i fekale prøvene til AD-mus [59].

SCFAer har også blitt rapportert å være redusert i GF AD (APP/PS1) mus. SCFA-tilskudd øker A-plakk, plakkassosiert mikroglia-rekruttering og mindre intracellulær A i mikroglia [60].

Ytterligere eksperimenter er nødvendig for å klargjøre rollen til SCFA og andre mikrobiota-metabolitter i AD-patogenesen. Enterisk dysbiose kan induseres av oral infeksjon med ikke-patogene enterobakterier (Ecc15) hos voksne fluer [61].

Dysbiosen forsterker AD-lignende fenotyper i Drosophilaexpression A 42 i hjernen uten å påvirke tarmbarrieren, inkludert redusert levetid, klatreevne og økt nevronalt tap.

Enterisk infeksjon fremmer oppreguleringen av Drosophila TNF-eiger og nedstrøms JNK-aktivitet, samt produksjon av AMP (Dpt, Drs, AttA og CecA1) og ROS.

Den ROS-induserte rekrutteringen av plasmatocytter, funksjonelle makrofager i Drosophila, øker i hjernen til AD-fluer og utløser TNF-JNK-banen etter enterisk dysbiose. Dette arbeidet fremhever ytterligere den essensielle rollen til mikrobiota-mediert tarm-hjerne-krysstale i AD-patogenesen.

4. Tarmmikrobiota i Drosophila PD-modell

4.1. Mikrobiota i menneskelig PD

Parkinsons sykdom (PD) er den nest mest utbredte nevrodegenerative lidelsen som rammer den eldre befolkningen [62]. Dens dominerende patologiske trekk er døden av dopaminerge (DA) nevroner i substantia nigra pars compacta og intraneuronaakkumulering av Lewy-legemer.

Tarmmikrobiotaen er endret hos PD-pasienter [63]. Overfloden av Prevotellaceae, Blautia, Coprococcus, Roseburia, Faecalibacterium og Prevotella avtok mens Enterobacteriaceae,E. coli, Ralstonia, Lactobacillus, Bifidobacterium, Verrucomicrobiaceae, Bacteroides, Parabacteroides, Akkermansia, Butyricimonas, Veillonella, Odoribacter, Mucispirillum og Bilophila øker i tarmmikrobiotaen til PD-pasienter [63–67].

En påfølgende økning i tarmpermeabilitet kan også bli funnet [64]. Blant de reduserte mikrobielle organismene kan slektene Blautia, Coprococcus og Roseburia produsere anti-inflammatorisk butyrat [65].

Forekomsten av Bacteroides er redusert hos PD-pasienter med skjelvinger sammenlignet med de uten dette symptomet, noe som indikerer at alvorlighetsgraden av PD korrelerer med mikrobiota-endring [67]. SCFA-er er betydelig nedregulert i tarmen til PD-pasienter, og har en dyp effekt på betennelse og tarmbarriereskader i PD-progresjon [68].

4.2. elav- Gal4;UAS-Synuclein Model

Som hovedkomponenten i Lewy-legemer, bidrar -synuklein til PD ved aggregering til uløselige filamenter. Multiplikasjon eller mutasjon (A53T, A30P eller E46K) av -synucleinis funnet i familiære former for PD-pasienter [62].

Den jomfruelige elavC155-GAL4-linjen krysses til UAS- -synucleinA53T-hanner for å få F1-avkommet til å uttrykke A53T-synuklein i hjernen som en PD-modell. Behandling med fenolsyremetabolitter, inkludert 3-HBA, 3,4-diHBA og 3-HPPA, hemmer dannelsen av -synuklein-dimerer og -trimerer in vitro og forbedrer klatreevnen til PD-fluer vivo [69]. B.

ovatus var i stand til å konvertere flavanoler katekin og epicatechin (C/EC) til DHCA, 3,4-diHBA og 3-HBA. I tillegg, B. ovatus, E.

Atlanta og E. coli er også i stand til å generere DHCA, 3-HPPA, 3,4-diHBA og 3-HBA gjennom en AC/EC-uavhengig prosess. Denne studien avslører at tarmmikrobiota potensielt modulerer diettflavanoler for å beskytte mot PD-patogenese.

4.3. PINK1 mutant modell

Mitokondriefunksjonsrelaterte gener, inkludert Parkin, DJ-1 og PTEN-indusert kinase 1 (PINK1), er identifisert som PD-assosierte gener. PINK1 er et kjernekodet gen og er rettet mot mitokondrier.

Dyremodeller med PINK-mutasjon demonstrerer fragmenterte mitokondrielle cristae, følsomme for oksidativt stress, ledsaget av bevegelsesdefekter og DA-neurontap. Drosophila PINK1-mutanter (PINK1B9) viser redusert levetid, klatre- og flydefekter, degenerert flymuskel og tap av DA-neuroner i PPL1-regionen, som kan reddes av EGCG-tilskudd [70].

Det reduserte mikrobiota-mangfoldet reddes også av EGCG i PINK1B9-fluer. EGCG reduserer proteobakterier og øker Firmicutes og Bacteroidetes på phylum-nivå hos PD-fluer.

Som den dominerende slekten i Drosophila-mikrobiotaen hemmes forekomsten av Acetobacter og Lactobacillus etter EGCG-behandling i PINK1B9-fluer. Tarmmikrobielle endringer indusert av Lactobacillus plantarum KJ01-stamme sløver den EGCG-medierte redningseffekten på fluebevegelsen i genetisk PD-modell (PINK1B9-fluer) og genetisk × miljømodell (rotenon-eksponerte PINK1B9-fluer).

Denne studien foreslår nøkkelfunksjonen til mikrobiota i den nevrobeskyttende rollen til EGCG i PD.

5. Konklusjoner og fremtidsperspektiv

Det bør bemerkes at de fleste av studiene nevnt ovenfor ble utført enten hos kvinner [20,22,27,32,33,37,39,55,69] eller menn [21,24–26,28,29,34,35 ,41,52,53,61,70] modeller. Det har blitt funnet at overfloden av A.

pasteurianus, L. plantarum og L. fructivoransalter på samme måte både hos eldre mannlige og kvinnelige Drosophila [71]. Imidlertid har både w1118 og canton S hunnfluer mer Enterococcus, som kan forstyrre koloniseringen av Acetobacter og Lactobacillus under aldring.

Følgelig lever hunnfluer mye lenger enn hanner både i medium med lav gjær og høy gjær [72]. Hanner viser også mer aldringsavhengige DA-nevrontap og bevegelsesdefekter [73].

Ytterligere undersøkelser er nødvendig for å validere om mikrobiota bidrar til den kjønnsavhengige forskjellen i aldring og nevrodegenerasjon. Med fordelene ved enkel mikrobiell fellesskapssammensetning er Drosophila et kraftig verktøy for å klargjøre mikrobiotas bidrag til aldring og aldringsrelatert nevrodegenerasjon.

Aldringsindusert endring av mikrobiota før tarmskade, kan virke på ulike signalveier via metabolitter og ha gunstige eller skadelige effekter på levetid og nevrodegenerasjon (Figur 1).

Intervensjonsstrategier rettet mot Drosophila microbiota enten ved kjemisk eller fysisk behandling er utviklet for å forbedre sunn aldring. Mange funn fra Drosophila har vist seg å være sterkt bevart hos pattedyr, noe som ytterligere validerer verdien av denne modellen i aldrings- og nevrodegenerasjonsrelatert mikrobiotaforskning.

Forfatterbidrag: Conceptualization, YK; skrive-original utkast forberedelse, YK og LW; skrive-gjennomgang og redigering, YK og BJ; prosjektadministrasjon, YK; finansieringsoppkjøpet, har YK Allauthors lest og godtatt den publiserte versjonen av manuskriptet.

Finansiering: Denne forskningen ble finansiert av National Natural Science Foundation of China, grantnummer 31200804; the Fundamental Research Funds for the Central Universities, Southeast University Ministry of Education, Kina, stipendnummer. 2242020K40127; nøkkellaboratoriet for eksperimentell teratologi ved utdanningsdepartementet, Shandong University.

Uttalelse fra institusjonell vurderingskomité: Ikke aktuelt.

Informert samtykkeerklæring: Ikke relevant.

Datatilgjengelighetserklæring: Ikke relevant.

Takk: Vi takker våre kolleger ved SEU for deres nyttige forslag.

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

Referanser

1. López-Otín, C.; Blasco, MA; Partridge, L.; Serrano, M.; Kroemer, G. Kjennetegnene ved aldring. Cell 2013, 153, 1194–1217.[CrossRef]

2. Bartels, T.; De Schepper, S.; Hong, S. Microglia modulerer nevrodegenerasjon ved Alzheimers og Parkinsons sykdommer. Science2020, 370, 66–69. [CrossRef]

3. Kim, S.; Jazwinski, SM Tarmmikrobiota og sunn aldring: en minianmeldelse. Gerontologi 2018, 64, 513–520. [CrossRef]

4. Erkosar, B.; Leulier, F. Forbigående voksenmikrobiota, tarmhomeostase og lang levetid: Ny innsikt fra Drosophila-modellen.FEBS Lett. 2014, 588, 4250–4257. [CrossRef]

5. Bana, B.; Cabreiro, F. Mikrobiomet og aldring. Annu. Rev. Genet. 2019, 53, 239–261. [CrossRef]

6. McGurk, L.; Berson, A.; Bonini, NM Drosophila som en in vivo-modell for menneskelig nevrodegenerativ sykdom. Genetikk 2015, 201 377–402. [CrossRef]

7. Piper, MDW; Partridge, L. Drosophila som modell for aldring. Biochim. Biofys. Acta (BBA)-Mol. Basis Dis. 2018, 1864, 2707–2717.[CrossRef]

8. Shin, SC; Kim, S.-H.; Du, H.; Kim, B.; Kim, AC; Lee, K.-A.; Yoon, J.-H.; Ryu, J.-H.; Lee, W.-J. Drosophila mikrobiom modulerer vertsutvikling og metabolsk homeostase via insulinsignalering. Science 2011, 334, 670–674. [CrossRef] [PubMed]

9. Storelli, G.; Defaye, A.; Erkosar, B.; Hols, P.; Royet, J.; Leulier, F. Lactobacillus plantarum Fremmer Drosophila systemisk vekst ved å modulere hormonelle signaler gjennom TOR-avhengig næringssansing. Cell Metab. 2011, 14, 403–414. [CrossRef] [PubMed]

10. Schwarzer, M.; Makki, K.; Storelli, G.; Machuca-Gayet, I.; Srutkova, D.; Hermanova, P.; Martino, ME; Balmand, S.; Hudcovic, T.;Heddi, A.; et al. Lactobacillus plantarum-stammen opprettholder veksten av spedbarnsmus under kronisk underernæring. Science 2016, 351 854–857. [CrossRef] [PubMed]

11. Yatsunenko, T.; Rey, FE; Manary, M.; Trehan, I.; Dominguez-Bello, MG; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Baldassano,RN; Anokhin, A.; et al. Det menneskelige tarmmikrobiomet blir sett på tvers av alder og geografi. Nature 2012, 486, 222–227. [CrossRef][PubMed]

12. Ragonnaud, E.; Biragyn, A. Gut mikrobiota som nøkkelkontrollerne for "sunn" aldring av eldre mennesker. Immun. Aldring 2021, 18,1–11. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com