Rollen til tarmmikrobiota i aldring og aldringsrelaterte nevrodegenerative lidelser: Innsikt fra Drosophila-modellen del 2

Den epigenetiske mekanismen bidrar også til mikrobiotas rolle i aldring [31]. Epigenetiske modifikasjoner inneholder DNA-metylering, histonmodifikasjon (acetylering og metylering) og ikke-kodende RNA.

De siste årene har flere og flere studier vist at det er en nær sammenheng mellom epigenetiske mekanismer og hukommelse.

Epigenetiske mekanismer refererer til den genetiske mekanismen der ekspresjonstilstanden til gener overføres til avkomceller gjennom kjemiske markører, som metylering og histonmodifikasjon, uten å endre selve DNA-sekvensen. Studiet av epigenetiske mekanismer har lagt grunnlaget for å forstå mange menneskelige sykdommer og ulike atferdsmanifestasjoner, en av dem er hukommelsen.

Hukommelse er en av de uunnværlige evnene i vårt daglige liv, som vi oppnår gjennom læring og erfaringsakkumulering. Minnet til mennesker og dyr kan påvirkes av epigenetiske mekanismer. For eksempel involverer læring, hukommelse, assosiasjon, emosjonell respons og andre kognitive prosesser mange forskjellige typer kjemiske modifikasjonsprosesser.

Epigenetiske mekanismer kan endre nevral aktivitet mellom hjerneregioner ved å regulere gentranskripsjonsaktivitet, og dermed påvirke hukommelsesdannelse og lagring. Studier har vist at noen metylerings- og histonmodifikasjonsenzymer kan regulere uttrykket av hukommelse og læringsrelaterte gener. Derfor vil dyptgående forskning på epigenetiske mekanismer hjelpe oss å bedre forstå dannelsen og bevaringen av minne.

I tillegg, under prosessen med minnedannelse og bevaring, blir den synaptiske forbindelsen mellom nevroner betydelig forbedret. Epigenetiske mekanismer kan fremme generering og stabilisering av minnesynapser ved å regulere synaptisk funksjon. Den lokale metyleringstilstanden til nevroner kan også ha en dyp innvirkning på det indre miljøet, læring og utvikling av tidlige arter.

Oppsummert spiller epigenetiske mekanismer en viktig rolle i å regulere hukommelsesdannelse og bevaring, noe som vil bidra til å gi nye muligheter for behandling av hukommelsessykdommer og bedre fremme hukommelsen vår for å oppnå større potensial. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen vår, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche deserticola er en tradisjonell kinesisk medisin med mange unike effekter, hvorav en er å forbedre hukommelsen. Effekten av Cistanche deserticola kommer fra de ulike aktive ingrediensene den inneholder, inkludert garvesyre, polysakkarider, flavonoidglykosider, etc. Disse ingrediensene kan fremme hjernens helse på mange måter.

Klikk vet 10 måter å forbedre hukommelsen

Histon-demetylase KDM5 er ansvarlig for demetylering av histon H3K4me3 og regulerer genuttrykk av transkripsjonelt aktive gener [32]. Helkropps- eller tarmspesifikk forstyrrelse av KDM5 skader tarmepitelbarrieren og reduserer antall arter i tarmmikrobiotaen.

KDM5-mutante fluer viser en mye kortere levetid [33]. KDM5-mutasjon i Drosophila øker nivået av Proteobacteria og reduserer nivået av Firmicutes.

På ordrenivå er Sphingomonadales, Enterobacteriales og Xanthomonadales dominerende mens Lactobacillales, Bacteroidales og Bifidobacteriales er mindre rikelig i KDM5-mutante fluer.

Antibiotisk behandling forsterker mens probiotisk behandling med L. plantarum L168 redder disse fenotypene. RNA-sekvensering avslører en kritisk rolle til KDM5 i aktiveringen av IMD-banen og produksjonen av nedstrømsfaktorer, inkludert diptericin A (DptA), attacin-B (AttB) og RE-isoformen av peptidoglykangjenkjenningsprotein LC (PGRP-LC-RE) [ 32].

Disse studiene gir bevis på at mikrobiota kan reguleres og fungere sammen med epigenetiske mekanismer i aldringsprosessen.

2.4. Antialdringsterapi rettet mot mikrobiota i Drosophila

Parallelt med forskningen på molekylære mekanismer for mikrobiota i aldring, er forskere opptatt av å identifisere antialdringsmedisiner rettet mot mikrobiota ved hjelp av Drosophila-modellen (tabell 1).

Carrageenanoligosakkarid (CAO), avledet fra marine røde alger, forbedret effektivt levetiden, bevegelighetsatferden og fruktbarheten ved å øke mangfoldet av tarmmikrobiota og overfloden av Commensalibacter i mannlige Drosophila [34].

Agar oligosakkarid (AOS) er et marint prebiotikum som fremmer lang levetid og helse. I Drosophilamodellen aktiverer AOS ikke bare tarmimmunrelaterte IMD-veier betydelig, men øker også levetiden og motstanden mot oksidativt stress [35].

AOS reduserer mangfoldet av mikrobiota betydelig i eldre Drosophila. Blant de dominerende mikrobene i tarmen øker forekomsten av Gluconobacter fra 28,99 % til 69,18 % mens Lactobacillus og Acetobacter er mye lavere.

Vandige furbelow-ekstrakter (bruna alger, Saccorhiza polyschides) kan også øke artsrikdommen til mikrobiota og forlenge levetiden, spesielt fettrike og tørkedietter [36].

Glucomannanhydrolysater (GMH) er avledet fra roten til Amorphophallus konjac-planten. Det er funnet at GMH forlenger levetiden og øker overfloden snarere enn mangfoldet av Drosophila tarmmikrobiota [37].

Inulin er fermenterbart kostfiber som finnes i frukt, grønnsaker og urter. Inulin forlenger levetiden bare hos hannfluer ved å påvirke tarmmikrobiotaen. Lactobacillaceae er dominantin av hannfluer på standard diett, mens Streptococccaceae er anriket hos hanner fôret medinulin [38].

I tillegg til sakkarider, er ursolsyre (UA), en naturlig triterpenoid, gunstig for klatreevnen og levetiden til menn i Drosophila [39]. UA påvirket bakteriesammensetningen og populasjonsfordelingen av mikrobiota. Actinobakterier er fyla som viser signifikante forskjeller i overflod etter UA-tilskudd.

Forbedret levetid og bevegelse oppheves når Drosophila vokser opp under akseniske tilstander, noe som bekrefter at antialdringseffekten av UA er avhengig av tarmmikrobiota. De samme observasjonene er også funnet for litocholsyre (LCA), den sekundære gallesyren som genereres av tarmmikrobiota fra primære gallesyrer. Antibiotika hemmer dens gunstige effekt på levetidsforlengelse [40].

"Det som ikke dreper deg, gjør deg sterkere." Lave doser oksidantbehandling på larvestadiet, inkludert tert-butylhydroperoksid (tBH) og paraquat, øker levetiden til Drosophila [41]. Mekanismestudie avslører at de reduserer A.

eddiksyre, Komagataeibacterhaptics og Acetobacteraceae i stedet for Lactobacillus-arter i tarmen. G418, et antibiotikum som retter seg mot A. aceti og beriker L. plantarum, fremmer også lang levetid.

De gunstige effektene kan overføres videre til neste generasjon. Ytterligere eksperimenter viser at A. eddik aktiverer IMD-veien og tarmdysfunksjon under aldring, som er opphevet ved tBDH-behandling.

I tillegg til kjemisk behandling, påvirker også fysiske faktorer som synlig lys. Behandling med 12 timers lys og 12 timers mørke med fargespesifikk LED ved intensiteten 600 lx og 100 lx, grønt lys (550 ± 68 nm) i stedet for blått lys (457 ± 30 nm) eller rødt lys (675 ± 75 nm) forlenger levetiden til Drosophila [42].

Doxycycline (DOX), et kjemikalie som hemmer bakteriell belastning og mangfold, avskaffet antialdringseffektene av grønt lys. I fremtiden vil ikke-invasiv terapi basert på fysisk stimulering kunne utvikles fødesøking og aldringsrelaterte lidelser.

Selv om forskning på antialdringsintervensjon har gått raskt, bør det bemerkes at flere studier kun viser endring av mangfold og/eller overflod av mikrobiota parallelt med levetidsforlengelse etter behandling [34–38].

Ytterligere eksperimenter med bruk av aksenisk kultur, antibiotikabehandling og gjeninnføring av mikrobielle populasjoner bør utføres for å avklare om antialdringseffektene av disse terapeutiske metodene er avhengig av målretting mot mikrobiota.

3. Tarmmikrobiota i Drosophila AD-modell

3.1. Mikrobiota i menneskelig AD

Alzheimers sykdom (AD) er den mest utbredte årsaken til demens i den gamle befolkningen [43]. De patologiske egenskapene til AD inkluderer amyloid plakk, hyperfosforylering av tau-protein og nevronalt tap [44].

Tau er et mikrotubuli-assosiert protein og kan bli hyperfosforylert hos AD-pasienter, noe som fører til at det aggregeres til floker. Amyloid (A ) er avledet fra sekvensiell prosessering av APP av BACE og sekretaser.

Overproduksjon eller utilstrekkelig clearance av A fører til senil plakkdannelse. Mutasjoner av APP og PS1/2 finnes vanligvis i tidlig debuterende familiær Alzheimers sykdom (FAD). Siden de fleste AD-tilfeller er sporadiske og sent debuterende, er etiologien fortsatt unnvikende.

Det er rapportert at 85 % av demenspasientene har endringer i tarmmikrobiota [45]. Mangfoldet av tarmmikrobiota er betydelig redusert hos AD-pasienter [46].

Overfloden av Bacteroides, Lachnospiraceae, E. rectale Butyrivibrio/Eubacterium/Clostridium Firmicutes og Bifidobacterium reduseres mens belastningen av Ruminococcus, Actinobacteria, Escherichia/Shigella,O. splanchnicus, Bacteroidetes øker betydelig [46–49].

Blant dem har EscherichiaShigella, Odoribacter splanchnicus og Klebsiella lungebetennelse vist seg å være assosiert med betennelsestilstander mens Butyrivibrio og Eubacterium har anti-inflammasjonseffekter. Økt forekomst av Bacteroides er assosiert med mild kognitiv svikt (MCI) pasienter med demente [50].

Flere Drosophila-modeller er etablert for å klargjøre de underliggende mekanismene for AD, inkludert elav-Gal4; UAS-BACE/UAS-APP modell, elav-Gal4; UASA 42-modellen og GMR-A 42-modellen, som letter forskningen på mikrobiotas bidrag til AD-patogenesen.

3.2. elav-Gal4;UAS-BACE/UAS-APP Modell

Elav-Gal4-linjen uttrykker panneuronalt driverproteinet Gal4 under promotoren til elav-genet. Når de krysser med UAS-BACE/UAS-APP-linjen, flyr den resulterende F1 med genotypen leave-Gal4; UAS-BACE/UAS-APP produserer A i hjernen og demonstrerer nevrodegenerasjonsfenotyper.

Kefir er en naturlig probiotisk drikk som består av Lactobacillus kefiranofaciens (21,96 %), Lactobacillus kefiri (0.2 %), Acetobacter fabarum (0.17 %), Lactococcus lactis (0).{ {8}}04 %) og Rickettsiales (0,001 %) [51].

Kefir-behandlet AD som Drosophilade demonstrerer forbedret levetid og klatreevne sammenlignet med vann- eller melkebehandlede gruppen. Væske-væske-fordeling skiller Kefir-metabolitter i fire fraksjoner med økende polaritet: heksan (Hex), diklormetan (DCM), etylacetat (EtOAc), og n-butanol (But-OH).

Alle fraksjonene forbedrer klatreevnen og AD-lignende vakuolarlesjoner, mens EtOAc (0,5 mg/mL) og ButOH (0,5 mg/mL) fraksjoner forlenger levetiden til AD-lignende Drosophila.

GC – MS-analyse identifiserer 117 forbindelser som deles av alle fraksjoner, inkludert kortkjedede fettsyrer (SCFA) som er nedregulert i AD Drosophil og mus. Den synbiotiske formuleringen kan oppnås ved en kombinasjon av en probiotisk formulering (Lactobacillus plantarum NCIMB 8826 (Lp8826), L. fermentum NCIMB 5221 (Lf5221) og Bifidobacteria longum spp.

infantis NCIMB 702255 (Bi702255)) og med 0,5 % TFLA (polyfenol planteekstrakt fra det gastrointestinale tonicet Triphala) pulver [52].

Synbiotisk behandling forbedrer nevrodegenerasjon målt ved overlevelsesevne, motilitet, A-akkumulering og acetylkolinesterase (ACh) aktivitetsfluehoder. Mekanismestudie avslører at synbiotisk behandling reduserer uttrykket av Drosophila insulinlignende peptid (dip)2, dilp3 og INR og oppregulerer nedstrøms transkripsjonsfaktor dFOXO i insulinsignalering av ADflies.

Oppreguleringen av medfødt immunfaktor dobbel oksidase, IMD og IMD nedstrømsfaktorer (cytokinlignende immunformidler Relish, Attacin A, Diptercin, Defensin) avskaffes i AD-fluer ved synbiotisk fôring.

Synbiotisk behandling reduserer også nivået av totale oksidanter, og lipidperoksidasjon (LPO) og redder aktiviteten til ETC-kompleksene. De gunstige effektene av synbiotisk fôring er avhengig av PPAR som bevist av bisfenol A diglycidyleter (BADGE), en PPAR-antagonistbehandling.

3.3. GMR-A 42 modell

Når UAS-A 42-jomfruer krysses med glass multimer reporter-Gal4 (GMR-Gal4) hanner, vil avkommet demonstrere en grov øyefenotype som nevrodegenerasjon. Det er mye brukt i screeningsanalyser for AD-assosierte mekanismer.

Øyemisdannelse av GMR-A 42-fluer kan reverseres utbredt av Lactobacillus sakei Probio65, Lactobacillusparacasei 0291 og Lactobacillus plantarum DR7 (DR7), ledsaget av redusert forekomst av Wolbachia og økt forekomst av Stenotrophomonas i gut3micoboct,5bio.

PICRUST-analyse, et verktøy for å konstruere predikerte funksjonelle metagenomer, viser at Wolbachia er positivt korrelert med nevrodegenerasjon, som Parkinsons, Huntingtons og Alzheimers sykdommer, mens Stenotrophomonas og Acetobacter har motsatte effekter.

For more information:1950477648nn@gmail.com