Rollene til GTPase-aktiverende proteiner i regulert celledød og tumorimmunitet

Abstrakt

GTPase-aktiverende protein (GAP) er en negativ regulator av GTPase-protein som antas å fremme konverteringen av den aktive GTPase-GTP-formen til GTPase-GDP-formen. Basert på dens evne til å regulere GTPase-proteiner og andre domener, er GAP-er direkte eller indirekte involvert i ulike cellebehovsprosesser. Vi gjennomgikk eksisterende bevis på GAP-er som regulerer regulert celledød (RCD), hovedsakelig apoptose og autofagi, samt noen nye RCD-er, med spesiell oppmerksomhet til deres assosiasjon med sykdommer, spesielt kreft. Vi vurderte også at GAP-er kunne påvirke tumorimmunitet og forsøkte å koble GAP, RCD og tumorimmunitet. En dypere forståelse av GAP-ene for å regulere disse prosessene kan føre til oppdagelsen av nye terapeutiske mål for å unngå patologisk celletap eller formidle kreftcelledød.

Regulatorisk celledød refererer til den aktive døden til en klasse av regulatoriske celler i immunsystemet, og regulerer dermed intensiteten og varigheten av immunresponsen. Regulatoriske celler inkluderer regulatoriske T-celler og regulatoriske B-celler, etc., som er avgjørende for å opprettholde homeostasen til immunsystemet. Det er en nær sammenheng mellom regulatorisk celledød og immunitet. Regulatorisk celledød kan påvirke intensiteten og varigheten av immunresponsen og dermed immunitetsnivået. På den ene siden kan regulert celledød styrke immunresponsen og fremme fjerning av patogener. På den annen side kan overskytende regulatorisk celledød også svekke immuniteten, noe som fører til mottakelighet for infeksjon og autoimmune sykdommer. Oppsummert er regulatorisk celledød nært knyttet til immunitet. Passende regulatorisk celledød kan styrke immunresponsen og fremme fjerning av patogener, men overdreven regulatorisk celledød kan også svekke immuniteten, noe som gjør kroppen mottakelig for infeksjon og forekomst av autoimmune sykdommer. Derfor må vi være nøye med å forbedre immuniteten. Cistanche kan forbedre immuniteten. Cistanche er rik på en rekke antioksidantstoffer, som vitamin C, vitamin C, karotenoider osv. Disse ingrediensene kan rense frie radikaler, redusere oksidativt stress og forbedre immuniteten. immunsystem motstand.

Klikk cistanche deserticola supplement

Nøkkelord:

GTPase-aktiverende proteiner, Regulert celledød, Tumorimmunitet.

Introduksjon

Den menneskelige Ras-superfamilien (monomere GTPaser) av små guanosintrifosfataser (små GTPaser) omfatter mer enn 150 medlemmer [1] og er vanligvis delt inn i fem hovedfamilier: Ras-, Rho-, Rab-, Arf- og Ran-familiene [2]. De er assosiert med forskjellige cellulære prosesser, inkludert signaloverføring, materialtransport og konstruksjonen av det cytoplasmatiske skjelettet [3]. Små GTPaser har to forskjellige konformasjonstilstander og sykler frem og tilbake mellom dem.

I aktivert tilstand er de bundet til GTP, og det motsatte gjelder for BNP. Denne tilstandsovergangen styres av tre regulatorer: guaninnukleotidutvekslingsfaktorer (GEF), guaninnukleotiddissosiasjonshemmere (GDI) og GTPase-aktiverende proteiner (GAP) [4]. Blant disse er GEF-er positive faktorer som aktiverer GTPase ved å fremme binding til GTP, mens GDI-er og GAP-er begge er negative faktorer som inaktiverer GTPase ved å sekvestrere og hydrolysere GTP, henholdsvis [3, 4].

GAP-er er proteiner med flere strukturelle domene (fig. 1) som varierer fra 50 til 250 kDa i størrelse [5]. I samsvar med Ras-superfamilien av GTPaser, kan GAP-er også deles inn i fem hovedfamilier: Ras-GAPs, RhoGAPs, Rab-GAPs, Arf-GAPs og Ran-GAPs-familiene. I motsetning til GAP-er for Ras-superfamilien, virker en klasse GAP-er, kalt regulatorer av G-proteinsignalering (RGS), på heterotrimere G-proteiner [5, 6]. En gang i den GDP-bundne konformasjonen, kan GAP-er generelt avslutte de tilsvarende nedstrøms signaleringskaskadene ved å hydrolysere GTP. GTP-hydrolysereaksjonen er ekstremt langsom, men GAP-er kan fremskynde spaltningstrinnet med flere størrelsesordener for å øke hydrolysehastigheten. Under RasGTP-hydrolyse setter tradisjonelle GAP-er arginin-fingeren eller asparagin-tommelen inn i det nukleotidbindende sporet til den målrettede GTPase for å stimulere hydrolyse [7, 8], mens RGS-proteiner binder seg direkte til de aktive G-underenhetene til den G-proteinkoblede reseptoren. (GPCR) for å indusere hydrolyse [6].

Fysiologisk er celledød en homeostatisk mekanisme som regulerer og opprettholder funksjonen og størrelsen til vev og organer. Betraktelig forskjellig fra utilsiktet celledød (ACD), er konsekvensene av ytre miljøforstyrrelser, regulert celledød (RCD), nødvendig for fysiologiske eller patologiske plager som aktiverer endogene genetisk kodede molekylært strukturerte signalkaskader og mekanismer, som kan forstyrres av genetiske eller farmakologisk medisin. RCD kan klassifiseres i to hovedtyper: apoptotisk og ikke-apoptotisk. Apoptose er den vanligste formen for programmert celledød (PCD), mens en annen hovedkategori av ikke-apoptotisk RCD, som inkluderer nekroptose, autofagi, mitotisk katastrofe, pyroptose, ferroptose, metuosis, proptosis, parthanatos, lysosomavhengig celledød, entose og oncosis, får også oppmerksomhet [9, 10].

Disse forskjellige celledødstypene skiller seg fra morfologiske forandringer og biokjemiske egenskaper forårsaket av deres dødsstimuli, men noen former for celledød er ikke helt uavhengige av andre, med visse skjæringspunkter av molekylære egenskaper, som apoptose og autofagisk celledød [11 ]. Uavhengig av reglene for normal celledød, overlever kreftceller når de ikke skal, i stor grad, ved å produsere relevante genetiske mutasjoner eller epigenetiske modifikasjoner som påvirker overføringen av celledødssignaler for å omgå RCD.

Reguleringen av GTPase-aktivitet av GAP-er utløser en rekke signalendringer, spesielt i cellevekst, proliferasjon og død, og vi rammet inn det vi kan observere når det gjelder RCD og tumorimmunitet for å utforske koblingene mellom disse tre. I denne gjennomgangen vil vi først diskutere forståelsen av de molekylære mekanismene til GAP-er for forskjellige RCD-er, illustrerer med et stort antall individuelle eksempler (tabell 1), og til slutt vil et stort fokus bli plassert på regulering av tumorimmunitet av GAP-er. . Ved å oppsummere denne kunnskapen vil vi videre utdype de patofysiologiske implikasjonene av GAP-regulering av disse prosessene og fremheve lovende kreftterapeutiske tilnærminger i lys av disse nye funnene.

Apoptose

Apoptose er en form for PCD og kalles også 'krympingsnekrose' [12] på grunn av de morfologiske egenskapene til kromatinkondensasjon og cellekrymping (pyknose). I tillegg inkluderer dens egenskaper DNA-fragmentering (karyorrhexis), apoptosomdannelse og membranblebbing [9]. To vanlige signalveier induserer apoptose: en vei er den iboende veien, som skyldes endringer i mitokondriell membranpotensial og ytre membranpermeabilitet og deretter fremme frigjøring av mitokondrielle proteiner som cytokrom c, og derved aktivere caspase 3 og danne apoptosomer [13 ]. Denne prosessen er regulert av BCL-2-familien av proteiner, hovedsakelig proapoptotiske proteiner (BAX, BAK, BIM, PUMA og BID) og antiapoptotiske proteiner (BCL-2, BCL-XL og MCL1) [ 14]. Den andre veien er den ekstrinsiske apoptoseveien som initieres av det dødsinduserende signalkomplekset (DISC) og dødsreseptorer (cellemembranprotein), slik som Fas, tumor necrosis factor (TNF) reseptorer og TNF-relatert apoptose-induserende ligand (TRAIL) reseptorer, som til slutt aktiverer kaspaseproteasefamilien, utførerne av celleapoptose, og induserer celleapoptose [13, 15].

Apoptoseforstyrrelser er nært knyttet til forekomst og utvikling av autoimmune sykdommer, nevrodegenerative sykdommer og svulster. For eksempel har kreftceller ofte egenskapene til å hemme apoptose for å sikre ubegrenset spredning.

Nye studier har indikert at GAP er nært forbundet med apoptotisk progresjon (fig. 2). Noen GAP-er kan fremme apoptose av tumorceller for å beskytte organismen. p120RasGAP, en regulator av G-proteinsignalering 3 (RGS3), slettet i leverkreft 1 (DLC1), DOC-2/DAB2 interagerende protein (DAB2IP), og STARD13 er typiske eksempler fordi de fem GAP-ene kan påvirke balansen av antiapoptotiske proteiner og proapoptotiske proteiner og/eller den tilsvarende signalveien for å indusere apoptose. p120RasGAP (også kjent som RASA1), det klassiske GAP av RAS, induserer Ras-avhengig tumorigenisitet når transkripsjonsreguleringen undertrykkes. Sorafenib, som et målrettet middel i hepatocellulært karsinom (HCC), kan indusere apoptose av tumorceller. Studier har vist at dens viktige vei oppregulerer nivået av p120RasGAP for dets terapeutiske effekt ved å fremme fosforylering av hypofyse homeobox 1 (PITX1) for å øke uttrykket og stabiliteten [16]. Hvorvidt apoptose kan induseres med hell, avhenger imidlertid av graden av signalveiaktivitet. Caspase-3 er mer mildt aktivert, noe som motvirker apoptose og fremmer celleoverlevelse ved å spalte p120RasGAP i to fragmenter; dets N-terminale fragment aktiverer PI3k/Akt-banen, og bare hyperaktivering av caspase vil fremme apoptotisk celledød [17, 18].

I HCC påvirkes uttrykket av RGS3 av det onkogene lncRNA HOXD-AS1, som reduserer mRNA-nivåene til RGS3 og aktiverer MEK/ERK-signalveien for å forhindre apoptose [19]. HOXD-AS1 oppregulerer også uttrykket av ARHGAP11A (en RhoGAP) og fører til induksjon av metastase ved å tjene som et konkurrerende endogent RNA (ceRNA) og undertrykke miR19 [19]. I likhet med HOXD-AS1, fungerer STARD13 (DLC2, en RhoGAP) 3'UTR som et ceRNA og øker Bcl-2-modifiserende faktor (BMF)-ekspresjon ved konkurrerende binding med miR-125b i brystkreft.

I mellomtiden kan STARD13 3'UTR fremme interaksjonen mellom BMF/Bcl-2 for å frigjøre Bax og cytokrom c for å aktivere den iboende banen til apoptose [20]. DLC1 og DAB2IP påvirker direkte den tilsvarende veien og målproteinet for å indusere apoptose. For eksempel deregulerer DLC1 (en RhoGAP) uttrykket av TNFAIP3/A20 og oppregulerer uttrykket av BCL211/BIM og caspase-3 for å indusere celledød ved å inaktivere NF-кB-signalering i angiosarkom [21]. DAB2IPs effekt på å fremme apoptose involverer flere signalveier i kreft [22]. Ved prostatakreft (PCa) har DAB2IP en dobbel rolle i å påvirke apoptose. For det første interagerer DAB2IP direkte med STAT3 og hemmer dets fosforylering (tyrosin 705 og serin 727) og transaktivering, og forstyrrer dermed det balanserte uttrykket av pro-apoptotiske gener (Bax) og anti-apoptotiske gener (overlever, Bcl-2 og Bcl -xL) og fremme apoptose. For det andre aktiverer DAB2IP iboende veier, inkludert forstyrrelse av mitokondriell membranpotensial og frigjøring av cytokrom c, Omi/HtrA2 og Smac, og aktiverer til slutt caspase-kaskaden [23].

RACGAP1 kan fremme metastasering og utvikling av kreft ved å hemme apoptose. RACGAP1 virker på små G-proteiner fra Rho-familien, stimulerer GTP-hydrolyse og regulerer CDC42 og RAC1. Ekspresjonen og stabiliteten til RACGAP1 påvirkes av STAT3 og epitelcelletransformerende sekvens 2 (ECT2). I HCC kan STAT3, en transkripsjonsfaktor av RACGAP1, oppregulere uttrykket av RACGAP1, og deretter reduserer RACGAP1 signalveien for Hippo gjennom akkumulering av F-aktin for å aktivere transkripsjonskoaktivatoren ja-assosiert protein (YAP). Med YAP oppreguleres transkripsjonen av den nukleoporin translokerte promoterregionen (TPR). TPR kan på sin side regulere fosforyleringen og lokaliseringen av RACGAP1 i den sentrale spindelen. Som et resultat hemmes apoptose mens veksten av tumorceller fremmes [24]. ECT2, det katalytiske middelet for guanin-nukleotidutveksling på små GTPaser [25], interagerer med RacGAP1. I HCC, på den ene siden, fremmer ECT2 RacGAP1-proteinstabilitet, og på den andre siden fremmer RacGAP1 ECT2-mediert RhoA-aktivering og HCC-cellemetastase [26]. Ved basallignende brystkreft (BLBC) har knockdown RACGAP1-celler også vist seg å svikte i cytokinese og forårsake initiering av apoptose [27].

GAP-er spiller selvfølgelig også en betydelig rolle i andre apoptose-relaterte sykdommer bortsett fra kreft. Utidig og upassende apoptose vil øke forekomsten av hjerte- og karsykdommer. Sytti prosent av pasienter med kapillær misdannelse og arteriovenøs misdannelse har inaktiverte mutasjoner i RASA1-genet. Mest sannsynlig, basert på funksjonen til det spaltede N-terminale fragmentet av RASA1 i mediering av anti-apoptose, fører RASA1-mangel til apoptose av lymfekar (LV) endotelceller, som utløser svekket dannelse av LV-klaffer [28].

I tillegg koordinerer RGS5 ikke bare aktiviteten til proapoptotiske proteiner, antiapoptotiske proteiner og caspase-3, men hemmer også signalveiene JNK1/2 og p38 for å hemme apoptosen til kardiomyocytter, som eksisterer i myokardiskemi-reperfusjon [29 ]. Unødvendig apoptose er også relatert til nevrologiske sykdommer og optisk nevropati. Forskere foreslår at overuttrykk av DAB2IP, som har det nye navnet apoptose signalregulerende kinase 1-interagerende protein-1, kan fremme utviklingen av Alzheimers sykdom ved å formidle -amyloid-indusert apoptose av cerebrale endotelceller, mens overekspresjon av TBC1D17 vil fremme retinal celledød for å oppnå optisk nevropati [30, 31].

Oppsummert samhandler de nevnte GAP-ene med deres målprotein eller signalveier for å aktivere eller hemme apoptotiske signalveier og påvirke apoptose, og dermed påvirke utviklingen av sykdommen. Kontinuerlig har forskere gitt sterk oppmerksomhet til mekanismene og terapeutiske strategiene til svulster. Her introduserer vi noen GPAer som påvirker apoptose for å avsløre den patologiske prosessen og forbedre den terapeutiske effekten av svulster. Selvfølgelig avslører GAP-forskning også de spesielle mekanismene til andre patologiske prosesser for å gi oss en bedre forståelse av designet og hjelpe oss til å utvikle en effektiv behandling for spesielle mål.

Ikke-apoptotisk RCD

Denne delen dekker ikke bare autofagi-avhengig celledød for å forklare assosiasjonen med GAP, men også nye former for celledød, som ferroptose, pyroptose og andre uformelle typer (fig. 3).

Autofagi-avhengig celledød

For å opprettholde vår fysiske homeostase og helse, er det nødvendig å aktivere autofagi for å eliminere de overflødige og skadelige komponentene i cellen. Autofagi er en viktig, bevart og normal cellulær prosess som alltid er delt inn i flere trinn: induksjon av fagoforer, dannelse av autofagosomer og autolysosomer, og nedbrytning og resirkulering av luminalt innhold. Hovedkarakteristikkene er spesielle membranstrukturer, inkludert fagoforer, autofagosomer og autolysosomer. Autofagi anses å være en celleoverlevelsesmekanisme, men når autofagi overaktiveres utover cellens kapasitet, fører det til celledød, kalt autofagiavhengig celledød (ADCD). Identifikasjonen av ADCD krever trekk ved økt hastighet av autofagisk aktivitet og utelukkelse av celledød på grunn av andre former, og den kan modifiseres ved genetisk og/eller farmakologisk hemming av autofagifaktorer [32].

Konseptet med ADCD er imidlertid fortsatt svært kontroversielt. På den ene siden gjør eksistensen av krysstale mellom autofagi og andre RCDer, slik som apoptose, det vanskelig å definere ADCD som en uavhengig celledødsprosess bare ved hjelp av relevante molekylære og morfologiske markører, og på den annen side en terskel for å klassifisere dødelig og ikke-dødelig autofagi er vanskelig å bestemme [33, 34]. Rollen til autofagi i svulster kan være tosidig. Selv om tapet av autofagi fremmer tumorprogresjon i musemodeller, viser mer bevis at autofagi kan undertrykke tumorspesifikke inflammatoriske responser og hjelpe tumorcellemetabolske aktiviteter i et næringsbegrenset mikromiljø, og fremme tumorvekst [35, 36]. Det har vist seg at noen kreftmedisiner, som resveratrol og arsentrioksid, kan indusere ADCD [37–39], og i tillegg forekommer ADCD i onkogene Ras-uttrykkende celler i fravær av andre kotransformerte gener [40], men dens rolle i ulike svulster gjenstår å bli utforsket. Derfor gir vi bare en begrenset introduksjon til rollen til GAP i autofagi her.

Autofagosomer er morfologiske markører for autofagi, mens autofagi (ATG)-relaterte proteiner er nøkkelen til autofagosomdannelse og er molekylære markører for autofagi. RAB GTPaser kan kontrollere transporten av intracellulære vesikler [41] og betegne autofagosommodning [42]. Omtrent 10 RAB-proteiner har bestemte funksjoner i autofagi [43]. Derfor er RABGAP-er, inkludert TBC (TRE2-BUB2-CDC16) domeneholdige RABGAP-er, også involvert i autofagi. RAB33B påvirker dannelsen av autofagosomer ved å rekruttere Atg12-Atg5-Atg16L1-komplekset til fagocytter, og Atg16L1 er bindingsproteinet til RAB33B [44].

En studie viste at OATL1 er et GAP som virker på RAB33B, og dets overekspresjon kan forsinke autofagosomes modning ved å regulere fusjonen mellom autofagosomer og lysosomer [45]. RalA/B (RAS som A/B), et medlem av Ras GTPase-familien, er også en nøkkelregulator for vesikkeltransport [46]. I pattedyrcellemodellen induserer RalB og dets effektorprotein Exo84 sammen ULK1-Beclin1-VPS34-sammenstilling, som er nødvendig for autofagosomdannelse. Under eksperimentelle forhold som mangler næringsbegrensning, kan en reduksjon i RalGAP aktivere RalB og indusere en økning i autofagi [47]. I et annet eksperiment med Drosophila som modell, fant forskere at Ral GTPase regulerer autofagi i sammenheng med PCD [48], som kan anses å være ADCD.

Det mekanistiske målet for rapamycin (mTOR) integrerer vekstfaktorer og næringssignaler for å hemme autofagi. mTORC1, som er et signalkompleks med mTOR som hovedkomponent, fremmer fosforyleringen av ULK1 (unc-51-som kinase 1) i nærvær av tilstrekkelig med næringsstoffer [49]. Under regulering av AKT- og AMPK-signalkinaser, fungerer tuberøs sklerosekompleks 1/2 (TSC1/2) som GAP for Rheb (Ras-homologen beriket i hjernen) for å hemme dannelsen av GTP-bundet Rheb og deltar i reguleringen av Rheb-mTORC1-ULK1-signalveien for å fremme autofagi [49–51]. Tsc1/2-mangel er ansvarlig for utviklingen av tuberøs sklerosekompleks (TSC), en autosomal dominant lidelse som disponerer pasienter for utvikling av svulster i flere organsystemer [52]. Derfor kan defekt autofagi i TSC føre til akkumulering av autofagiske substrater, inkludert unormale proteiner og organeller, i cellen, noe som fremmer tumorigenese. Studier har også vist at sletting av RalGAP induserer en økning i mTORC1-aktivitet, noe som fører til en reduksjon i autofagi.

I mellomtiden, ved kreft i bukspyttkjertelen, undertrykker RalGAP tumorcelleinvasjon gjennom mTORC1-signalering [53]. Autofagi øker motstanden til tumorceller mot kjemoterapi og strålebehandling. Temozolomide (TMZ) for behandling av glioblastom (GBM) er tilbøyelig til å indusere autofagi og kan gjøre tumorceller resistente mot stoffet. DAB2IP ble funnet å negativt regulere ATG9B-ekspresjon gjennom Wnt/-catenin-signalveien, og dermed hemme TMZ-indusert autofagi og øke medikamentfølsomheten i GBM-celler [54]. I tillegg har DAB2IP også vist seg å være en negativ regulator av autofagirelatert strålingsmotstand i PCa. Som en oppstrøms regulator av DAB2IP nedregulerer miR-32 proteinnivået til DAB2IP ved å målrette dens 3'-UTR og hemme translasjonen [55]. Deretter aktiveres nedstrøms mTOR-S6K-banen, men autofagiaktiviteten er forbedret, noe som kan være et resultat av negativ tilbakemeldingshemming av Akt [56], som til slutt forbedrer strålingsmotstanden til PCa-celler [55, 57].

Noen GAP påvirker nervesystemet ved å regulere autofagi. SIPA1L2, et Rap GTPase-aktiverende protein, regulerer prosessen med frigjøring av nevrotransmitter, som er knyttet til TrkB/Rap1-signalering og amfisomer som er fusjonsorganellene til TrkB-sene endosomer med autofagosomer [58], mens andre, inkludert TBC1D5 og TBC1D15, er assosiert med motorneuronsykdom, og disse GAP-ene forårsaker den lidelsesnedbrytbare prosessen med autofagi og aggregering av giftige proteiner [59–63]. SGSM3/RABGAP5 og TBC1D10A inaktiverer begge de tilsvarende GTPasene for å terminere autofagi og har effekter på immunsystemet når autofagi eliminerer patogener og skader organellene til cellene [64, 65]. Fraværet av GAP kan føre til genetisk heterogene autosomale sykdommer. For eksempel kan sletting av TBC1D20-proteinet øke ulykkesfrekvensen av Warburg Microsyndrome 4, som er en autosomal lidelse og har unormale øye-, hjerne- og genitalfunksjoner [66]. Autofagi er også en iboende mekanisme for å opprettholde metabolisme og resirkulere næringsstoffer under sult eller stress. TBC1D5 binder og sekvestrerer LC3 pluss autofagiske rom og øker glukosetransportør GLUT1/Slc2a1-ekspresjonen på plasmamembranen, noe som letter glukoseopptak og glykolytisk fluks [67].

Som konklusjon nedregulerer de fleste GAP-er den tilsvarende GTPase-aktiviteten for å direkte regulere autofagi for å påvirke våre fysiske funksjoner, men få fungerer som effektorer for indirekte å regulere autofagi for å oppnå dette målet. Autofagi er nært knyttet til fysisk homeostase og helse. Det er betydelig at GAP-er påvirker prosessen med autofagi. Dessverre har ADCD selv mange uutforskede områder, og som et resultat er det få studier på ADCD og GAP. Vi kan bare utlede den mulige rollen til GAP-er i ADCD fra forbindelsen mellom autofagi og GAP-er. Derfor er ytterligere studier nødvendig for å gi oss en bedre forståelse av hvordan GAP regulerer ADCD i fysiologiske og patologiske situasjoner, korrekt forstå patologisk utvikling og finne terapeutiske mål.

Ferroptose

Ferroptosis er en ny oksidativ RCD der konsekvensene akkumuleres av dødelig jernavhengighet av lipidhydroperoksider [68]. Dens vitenskapelige observasjon initierte eksperimentet med elastin-indusert selektiv celledød i 2003, og begrepet "ferroptosis" ble laget i 2012 [69]. Etterpå genererte forskere en økning i ferroptoseforskning. Det unike med morfologien er mitokondrielle endringer som inkluderer liten størrelse, endring av membrantettheter, reduksjon eller forsvinning av mitokondriell crista og brudd på ytre membraner [70]. Ferroptose er assosiert med en rekke sykdommer, inkludert akutt nyreskade, kreft og kardiovaskulær sykdom. En del av induksjonen av ferroptose er RAS-avhengig [71]. I Ras-mutante kreftceller hemmer blokkering av RAS-RAF-MEK-banen ferroptose indusert av elastin, som er et antitumorlegemiddel som fremmer celledød [72]. Imidlertid er relativt lite kjent om sammenhengen mellom GAP og ferroptose.

Et stort antall molekylære markører og veier er beskrevet for autofagi som mulige prosesser for ferroptose [9, 73]. GTPaser og GAP-er som har en rolle i autofagi kan også være regulatorer av ferroptose. RAB7A er involvert i autofagi-indusert nedbrytning av lipiddråper (LD), og den medfølgende lipidperoksidasjonen forverrer ferroptose [74]. Følgelig kunne TBC1D2, som en negativ regulator av RAB7A, regulere ferroptose på en RAB7A-avhengig måte [75]. G3BP1 (Ras-GTPase-aktiverende proteinbindende protein 1) er involvert i justeringen av Ras-signalveien. Prosessen med det-indusert celledød er knyttet til det lange ikke-kodende RNA P53RRA, som er regulert av LSH og p53. Under den prosessen interagerer nukleotidene 1 og 871 av P53RRA direkte med RNA-gjenkjenningsmotiv-interaksjonsdomenet til G3BP1 (aa 177–466), og danner P53RRA-G3BP1-komplekset. I cytoplasmaet fortrenger P53RRA-G3BP1-interaksjonen p53 fra et G3BP1-kompleks, noe som fører til omfordeling av p53 gjennom p53-overføring fra cytoplasmaet til kjernen, som aktiverer p53-signalveien og påvirker uttrykket av flere metabolske gener, for eksempel TIGAR og SLC7A11, som til slutt forårsaker cellesyklusstans, noe som fører til apoptose og ferroptose [76].

Pyroptose

Pyroptose er en type inflammatorisk RCD som er en medfødt immunmekanisme for å motstå patogeninvasjon og opprettholde fysisk homeostase [77]. Caspase-1/4/5/11-aktivering induseres av noen inflammasomer, som øker spaltningshastigheten av gasdermin D og skiller ut modne inflammatoriske cytokiner, som interleukin-18 og interleukin-1 [78 ]. Dens funksjoner er DNA-fragmentering, cellehevelse og bobler som til slutt sprekker plasmamembranen.

Forbindelsen mellom pyroptose og GAPs gjenspeiles i celledøden indusert av visse mikroorganismer. YopE er en type Yersinia ytre protein (Yops) og kan fungere som verts-GAP for Rho GTPase ved å hydrolysere GTP-bundet Rho GTPase på en ikke-kovalent måte i Yersinia. Under Yersinia-infeksjon og celledødsinduksjon har YopE en annen samarbeidspartner, YopT, en cysteinprotease som kovalent bryter ned C-terminalen til Rho GTPase, og fører derfor til Rho GTPase-dissosiasjon og inaktivering. Selv om YopE og YopT er vesentlig forskjellige fra Rho GTPase-inaktivering, er begge Rhomodifiserende toksiner som påvirker vertscellefysiologien og unngår immunresponser. Denne prosessen induseres direkte på en måte som defosforylerer de aktive Ser205- og Ser241-stedene til pyrin og danner et pyrininflammasom, som til slutt fører til pyroptose [79].

Entose celledød

I 2007 beskrev forskere den ikke-apoptotiske celledødsprosessen entose for å gjøre rede for cellespisende fenomen observert mellom tumorceller [80, 81]. Når levende celler konsumeres av samme eller forskjellige typer celler, oppstår en "celle i en celle" struktur, noe som resulterer i død av internaliserte celler (entotiske celler). Døende entotiske celler har ikke de morfologiske og molekylære egenskapene til apoptose, men utviser autofagiavhengighet, med lysosom- og vakuolær membranautofagi proteinavhengig fusjon som induserer entose [82, 83].

Celleadhesjon og cytoskjelettomorganisering er nøkkelprosesser i entose og kan ikke defineres i epitelial cadherin og Rho-ROCK-signalering [80]. Rekrutteringen av p190A RhoGAP ved celle-celle-kryss hemmer aktiviteten til Rho-banen, noe som fører til en reduksjon i myosin lettkjedefosforylering, som reduserer actomyosin-kontraksjon og undertrykker kalmodulinnivåer. På grunn av den polariserte fordelingen av p190A RhoGAP, er sammentrekningen av aktin ved den distale enden av celleadhesjon betydelig høyere enn ved celleadhesjonsstedet [84]. I tillegg aktiveres Rho av RhoGEF i den distale enden av celleadhesjonen [85]. Derfor virker RhoGAP og RhoGEF separat for Rho, men synergistisk for induksjon av ketose.

Mitotisk katastrofe

Mitotisk katastrofe (MC) er en type unormal mitotisk celledød som også er en effektiv antikreftmekanisme og terapi [86]. Dens morfologiske egenskaper er unike kjernefysiske endringer som vanligvis viser multinukleasjon og/eller mikronukleasjon [87]. For å være presis er ikke MC en type RCD fordi MC, i likhet med autofagi, ikke nødvendigvis forårsaker celledød, og derfor anbefaler Nomenclature Committee on Cell Death 2018 å bruke begrepet mitotisk død som navnet på denne typen død [10 ]. Studier har dessuten vist at den endelige skjebnen til de fleste MC-celler er iboende apoptose [10, 88], med forskjeller og sammenhenger mellom de to.

Tretyper av GAP er knyttet til avvikende mitose: RasGAP NF1, p190RhoGAP og RanGAP. Mutasjoner i NF1 kan aktivere RAS-relaterte nedstrøms signalveier. I dette tilfellet er koordinering av andre signalveier, for eksempel PKC-relaterte veier, nødvendig for å regulere den cellulære forstyrrelsen av RAS-overaktivering og nødvendig for å sikre celleoverlevelse. Under Nf1-mangeltilstander vil undertrykkelsen av endogen proteinkinase C (PKC) mest sannsynlig samarbeide med Akt (en av nedstrøms effektorer av avvikende Ras)-veien for å aktivere Chk1, forlenge mitotisk arrestasjon og forårsaker deretter apoptose via MC [89]. Overekspresjon av flere kopier i T-celle-malignitet 1 (MCT-1) konfronterer presentasjonen av PTEN-genet og påvirker negativt stabiliteten og funksjonelle aktiviteten til proteinene, og aktiverer fosfoinosititid 3-kinase/AKT-signalering. I tillegg nedregulerte MCT-1 p190RhoGAP og oppregulerte uttrykket av p190B, som binder Src, interagerer med MCT-1 og aktiverer Src/p190B-signalering. Til slutt øker den økte presentasjonen av MCT-1 og det hemme PTEN synergistisk Src/p190B-banen, noe som forårsaker depresjon av RhoA-aktivitet og øker forekomstfrekvensen av MC [90].

I motsetning til beskrivelsen av de ovennevnte GAP-ene, i tillegg til at kinetochore- og spindellokaliseringen av RanGAP1 er påvirket av importin 1, som er en regulator involvert i vektoren til hovedinterfasekjernene og mitotisk progresjon, er RanGAP1-sumoylering også relatert til importin 1 og viser en positiv korrelasjon. Mekanismen er mest sannsynlig at RanBP2 interagerer direkte med N-terminalen til importin 1, sekvestrerer endogen RanBP2, reduserer den og importin 1, og diffunderer begge, noe som fører til unormal spindeldannelse og svekket kromosomjustering, som til slutt forårsaker celledød [91] . Oppsummert kan den unormale reguleringen av den tilsvarende GTPase-proteinaktiviteten av GAP-er forstyrre den normale signalkaskaden og til slutt øke frekvensen av MC-ulykker.

Metoder

Metuose er en unik form for RCD, og ​​dens spesielle karakter er vakuolisering, akkumulering av vesikler (enkeltmembran og fra makropinosomer, som skiller strukturen til doble membraner av autofagosomer), og til slutt plasmamembranruptur [92]. Metuosis er nært assosiert med Ras-signalveien (kontinuerlig aktivering), som er preget av GBM og gastrisk karsinom [93].

GIT1 fungerer som GAP for å inaktivere Arf6 ved å hydrolysere GTP for å påvirke metoder. I den prosessen aktiverer hyperaktiv H-Ras Rac1 GEF, og øker mengden Rac1-GTP. Mikropinocytose forsterket ved aktivering av Rac1 og clathrin-uavhengig endocytose (CIE) oppnår noen trekk ved sene endosomer (Rab7 og LAMP1). I mellomtiden er det en tilbakemeldingsmekanisme der hyperaktiv Rac1 gjør at Rac1-GTP kan samhandle direkte med GIT1, redusere aktiviteten til Arf6, svekke resirkuleringen av CIE-er og ikke smelte sammen med lysosomer. Til slutt fører disse konsekvensene til akkumulering av CIE, og sene endosomale vesikler smelter sammen, og danner dermed større væskefylte cytoplasmatiske vakuoler, som til slutt sprekker plasmamembranen og forårsaker celledød [94, 95]. Resultatet ovenfor motsier imidlertid Shliom og kollegers finansiering at Arf6 (Q67 L) aktivitet fremmer vakuoldannelse i celler som uttrykker H-Ras (G12V) [96]. Den mest hensiktsmessige forklaringen på dette fenomenet er at de påvirker vakuolene som oppstår

GAP-er regulerer tumorimmunitet

RCD og immunitet er nært beslektet

RCD ble opprinnelig antatt å være en immuntolerogen hendelse, spesielt apoptose [97]. Imidlertid har senere bevis og introduksjonen av konseptet immunogen celledød (ICD) gradvis etablert rollen til immunaktivitet i RCD. ICD er ikke en uavhengig dødsmåte, og det refererer til en type RCD som har tilstedeværelsen av adaptiv immunitet drevet av aktivering av cytotoksiske T-lymfocytter (CTL) som respons på stressindusert celledød [97, 98]. Utviklingen av ICD er en kompleks prosess der eksistensen av antigener som ikke dekkes av sentral toleranse i døde celler og eksponering og frigjøring av skadeassosierte molekylære mønstre (DAMPs) er nøkkelkomponenter, referert til som henholdsvis antigenisitet og adjuvansitet [98 ]. DAMP-er fremmer rekruttering og modning av antigenpresenterende celler (APC), og utløser en CTL-avhengig immunrespons [99]. Noen konvensjonelle kjemoterapeutiske midler, onkolytiske virus, målrettede antikreftmidler, spesifikke strålebehandlingsmodaliteter og andre faktorer kan være indusere av ICD [100, 101].

Basert på dette funnet antydet forskere i 2013 at kombinasjoner av ICD-induktorer med andre immunmodulatorer kan føre til effektive antitumoreffekter [99], og påfølgende studier har bekreftet at monoklonale antistoffer rettet mot klassisk hemme immunkontrollpunkter, slik som cytotoksiske T-lymfocyttassosierte antigen 4 (CTLA-4), programmert celledød-1 (PD-1) og dens tilsvarende ligand PD-L1, er gode samarbeidspartnere for ICD [102–104]. Nylig har kreftimmunterapi kombinert med nanoteknologi for å indusere ICD også vist nye utsikter [105, 106]. Selvfølgelig er andre RCDer ikke slutten av cellen, men kan være begynnelsen på en immunrespons eller til og med en ICD [107]. Dessuten er disse RCD-ene også engasjert i antitumorimmunitet [108, 109]. For eksempel formidler T-celler og ferroptose hverandre i svulster. Immunterapi-aktiverte CD8 pluss T-celler forbedret lipidperoksidasjon i tumorceller, som igjen bidro til antitumoreffekten av immunterapi med økt ferroptose [110]. Dette beviset er tilstrekkelig til å demonstrere at RCD er uløselig knyttet til immunaktivitet og immunterapi.

GAP bidrar til immunmikromiljøet

Dannelsen og basalfunksjonen til flere immunceller påvirkes av GAP (fig. 4A). T-celler er bærebjelken i antitumorimmunitet. Umodne dobbeltpositive (DP) tymocytter er delvis differensiert til CD4 pluss eller CD8 pluss enkeltpositive (SP) T-celler etter positiv seleksjon, mens de andre DP T-cellene gjennomgår apoptose. Mekanismen som Ras-MAPK-veien regulerer denne prosessen med har blitt godt studert [111, 112].
I RASA-1-mangelfull thymus har DP-celler økt følsomhet for apoptose, men det økte CD4 SP til DP-forholdet antyder at RASA1-delesjon fremmer positiv seleksjon og kan være assosiert med Ras-MAPK-signalveiaktivering [113]. I tillegg, gitt den proapoptotiske effekten av DAB2IP, nedregulerer CCR4-NOT-komplekset DAB2IP til å delta i den positive seleksjonen av tymocytter [114]. Interessant nok viste en annen studie at NF1 fremmer et positivt utvalg av tymocytter i HY TCR Tg-hunnmus, men mekanismen er uklar [115]. Et annet eksempel på T-celleregulering er at ARHGAP19 koordinerer cytoskjelettombyggingen som kreves for T-lymfocyttdeling og kontrollerer kromosomsegregering ved å regulere RhoA [116]. ARHGAP45 kan regulere RHO for å orkestrere endringer i cytoskjelettet til naive T-celler, øke deres deformasjon og migrasjon til lymfeknuter (LNs), og fremme tymisk seeding av T-celle-progenitorer [117].

I tillegg er Rab35 og dets GAP EPI64C (TBC1D10C) nødvendig i dannelsen av immunologiske synapser (IS), som er en del av T-celle-APC-interaksjonen [118]. Makrofager spiller en nøkkelrolle nedstrøms for immunresponsen ved å oppsluke døde celler. Tidligere studier har karakterisert Rho GTPase-medlemmene Rac1 og Cdc42 som molekylære brytere som kontrollerer aktin-cytoskjelettvev for å regulere Fc-reseptormediert fagocytose [119, 120]. Sh3BP1, ArhGAP12 og ArhGAP25 inaktiverte Rac og Cdc42 i samarbeid i tid og rom, og avsluttet dermed fagocytose av makrofager til store partikler som apoptotiske celler [121]. Makrofagpolarisering, motilitet og cellespredningsegenskaper er assosiert med RASA1-mediert regulering av p190RhoGAP-translokasjon [122]. En annen RhoGAP-myosin Myo9b-sletting i makrofager ble vist å resultere i endret cellemorfologi og nedsatt migrasjonskapasitet [123]. Rollen til RhoGAP-familien i nøytrofiler er mer omfattende, hovedsakelig involverer nøytrofile formendringer, adhesjon, kjemotaksi og fagocytose, som gjennomgått av Roland Csépányi-Kömi et al. [124].

Med engasjementet av tumormikromiljøet kan tumorceller unnslippe overvåkingen av immunsystemet og dermed overleve immunangrep under utviklingsprosessen. NF1, som koder for nevrofibromin, er et godt eksempel for å illustrere rollen til GAP i tumorimmunmikromiljøet (fig. 4B). Neurofibromin er et GTPase-aktiverende protein som nedregulerer RAS-aktivitet, og dermed kan mutasjoner i NF1 aktivere RAS-relaterte nedstrøms signalveier. Neurofibromatosis type 1 (NF1) er en genetisk lidelse i nervesystemet forårsaket av tap av aktivitet til nevrofibrominproteinet GAPs [125]. Immunceller som infiltrerende inflammatoriske mastceller er en komponent av NF1, og mutasjoner av NF1-genet i immunceller er også avgjørende for denne sykdommen [126]. Forskere designet NF1fox/−; Krox20- Cre-mus med NF1−/− Schwann-celler og NF1 pluss /−-mastceller og fant at mus med Schwann-celleproliferasjon, så vel som massiv mastcelleinfiltrasjon, utviklet plexiforme nevrofibromer sammenlignet med kontrollmus. Dette funnet viser det faktum at haploinsuffisiensen til NF1-mastceller skaper et NF1 pluss/− immunmikromiljø som favoriserer svulster [127].

I tillegg forbedrer NF1−/− Schwann-celler Nf1-haploinsuffisiens mastcellemigrasjon ved stamcellefaktor (SCF) og degranulering gjennom c-kit-mediert aktivering av PIK-3-banen [128–130]. Sammenlignet med normale mennesker er NF1-pasienter utsatt for å utvikle svulster i sentralnervesystemet. I lavgradig gliom (LGG) har forskere oppdaget en nøkkel nevroimmun akse, som antyder at NF1 mutante nevroner produserer midkine for å indusere T-celler til å aktivere mikroglia for å produsere CCL5, en faktor som fremmer veksten av LGG [131]. Lignende resultater ble funnet i GBM.

En fersk studie viste at tumormodeller med kodelesjon av Nf1 og Pten og overekspresjon av EGFRVIII kunne unnslippe immunclearance og en høy grad av det immunsuppressive mikromiljøet, og Nf1-tap var nøkkelhendelsen [132]. Interessant nok, selv om den ufullstendige mutasjonen av NF1-alleler er en driver for svulster, presenterer noen forskere en selvmotsigelse ved at fraværet av NF1 i T-celler kan øke T-celleaktiviteten for å forbedre den fysiske immunovervåkingsmekanismen til svulsten og hemme ondartet migrasjon. I samsvar med dette funnet, omformer det kliniske fenomenet hos NF1-pasienter der de fleste svulster assosiert med NF1 er ikke-maligne vår anerkjennelse av NF1-genmutasjoner [133].

I tillegg har studier vist at Ras-proteinaktivator-lignende 1-proteinet (Rasal1) negativt regulerer P21Ras-ERK-banen i T-celler, og derved hemmer aktiveringen av T-celler for å redusere antitumorimmuniteten til T-celler, mens RASAL1-knockdown ble vist. for å øke antitumoraktiviteten til T-celler i B16 melanom og EL-4 lymfom [134]. Som GAP for G-proteiner er RGS-familien involvert i reguleringen av immunaktivitet på mange måter og har potensial for målrettet immunterapi [135]. Nyere studier har vist at RGS1 hemmer transporten av T1-celler og CTL-er til svulster, noe som letter dannelsen av "kalde svulster" i brystkreft og svekker antitumorimmunitet [136]. I mellomtiden viste museeksperimenter at overføring av tumorspesifikke CTL-er med RGS1-knockdown i kombinasjon med PD-L1 kan være en lovende immunterapeutisk strategi for brystkreft [136].

Konklusjoner og perspektiver

Forskning på GAP ved sykdommer, spesielt kreft, har økt de siste årene. Noen GAP kan være innflytelsesrike faktorer i kreftcelleproliferasjon, migrasjon, medikamentresistens og ondartet transformasjon og kan til og med være nye terapeutiske mål og prognostiske markører for kreft. Signalveiene assosiert med RCD kan stilles inn av GAP-er under denne prosessen. Det mest typiske eksemplet er hemming av RAS-relaterte veier av RASGAPs for å regulere den apoptotiske prosessen i kreftceller. Studier på regulering av tumorimmunitet med GAP er begrenset. Her, ved å oppsummere den brede rollen til GAP-er i regulering av RCD, spekulerer vi i at det kan være mulig at GAP-er er tilstede i RCD-relatert immunaktivitet eller mer presist i ICD-induserte antitumorimmunresponser. I tillegg er GAP uttrykt i immunceller essensielle for å opprettholde de fysiologiske funksjonene til immunceller og deltar i immununnvikelse og antitumorimmunitet ved å regulere immunceller.

Et av aktiveringskjennetegnene til onkogene RAS-proteiner er evnen til å hemme apoptose av kreftceller for å oppnå ubegrenset spredning. Onkogen RAS kan ha mutasjoner som motstår den hydrolytiske inhiberingen utløst av RASGAPs.

Selv om søket etter småmolekylære legemidler som kan fungere som ekvivalenter til GAP-er for å fremme RAS-GTP-hydrolyse lenge har vært foreslått, har ingen optimistisk fremgang blitt gjort. Det er vist at semaforin 4D virker på den GAP-aktive reseptoren Plexin-B1 for å inaktivere R-Ras og derved regulere integrinaktivering og cellemigrasjon [137]. Ytterligere eksempler finnes for regulering av spesifikke GAP-aktiviteter. For eksempel oppregulerer det syntetiske protein frastøtende veiledningsmolekyl A (RGMA) reseptor neogenin p120GAP aktivitet, noe som fører til hemming av Ras og dens nedstrøms effektor Akt [138]. Hemming av funksjonen til RASGAP kan også eksistere i kreft. Imidlertid er de terapeutiske modalitetene for typisk assosiert NF1-sykdom fortsatt svært vanskelig, og de nåværende strategiene involverer stort sett hemming av RAS/MEK-veien [139]. Oppsummert, selv om den grunnleggende funksjonaliteten til GAP-er er godt forstått, er ytterligere studier nødvendig for å bedre forstå hvordan GAP-er regulerer biologiske prosesser, for å korrekt forstå patologisk utvikling og identifisere terapeutiske mål.

Forkortelser

GAP: GTPase-aktiverende protein; RCD: Regulert celledød; GEF-er: Guanin-nukleotidutvekslingsfaktorer; GDI: Guanin nukleotid dissosiasjonshemmere; RGS: Regulatorer av G-proteinsignalering; GPCR: G-proteinkoblet reseptor; ACD: Utilsiktet celledød; PCD: Programmert celledød; DISC: Dødsinduserende signalkompleks; TNF: Tumornekrosefaktor; TRAIL: TNF-relatert apoptose-induserende ligand; RGS3: Regulator av G-proteinsignalering 3; DLC1: ​​Slettet i leverkreft 1; DAB2IP: DOC-2/DAB2 interagerende protein; PITX1: Fosforylering av hypofysen homeobox 1; HCC: Hepatocellulært karsinom; ceRNA: Konkurrerende endogent RNA; PCa: Prostatakreft; ECT2: Epitelcelletransformerende sekvens 2; YAP: Ja-assosiert protein; TPR: Translokert promoterregion; BLBC: Basallignende brystkreft; LV: Lymfekar; ADCD: Autofagi-avhengig celledød; mTOR: Mekanistisk mål for rapamycin; TMZ: Temozolomid; GBM: Glioblastom; G3BP1: Ras-GTPaseaktiverende proteinbindende protein 1; Yops: Yersinia Ytre proteiner; MC: Mitotisk katastrofe; MCT-1: Flere kopier i T-celle malignitet 1; ICD: Immunogen celledød; CTLer: Cytotoksiske T-lymfocytter; DAMPs: Skadeassosierte molekylære mønstre; APCer: Antigenpresenterende celler; DP: Dobbel positiv; NF1: Nevrobromatose type 1; SCF: Stamcellefaktor; LGG: Lavgradig gliom; Rasal1: Ras-proteinaktivatorlignende 1-protein.

Anerkjennelser

Vi takker Prof. Yongguang Tao og Dr. Li Xie, og Wenbing Liu for bekreftelsen av figurene og manuskriptet.

Forfatteres bidrag

YJ og LC bidro til utformingen og utformingen av anmeldelsen. HH og SW skrev manuskriptet. JH og HH utarbeidet figurer og tabell. SJ, LL og YL samlet referansene og deltok i diskusjonen. Alle forfattere leste og godkjente det endelige manuskriptet

Finansiering

Dette arbeidet ble støttet av National Natural Science Foundation of China (81802785 [YJ], 82100490 [LC]), Hunan Provincial Natural Science Foundation of China (2020JJ5382 [YJ], 2020JJ5381 [LC]), Scientific Research Project of Hunan Provincial Health Commission (20200763 [WL]) og grunnleggende forskningsprosjekt fra Changsha Science and Technology Bureau (kq2004127 [LX]).

Tilgjengelighet av data og materialer

Ikke aktuelt.

Erklæringer

Etikkgodkjenning og samtykke til å delta

Ikke aktuelt.

Samtykke til publisering

Ikke aktuelt.

Konkurrerende interesser

Forfatterne erklærer at de ikke har noen konkurrerende interesser.

Forfatterdetaljer

1 Nøkkellaboratoriet for modelldyr- og stamcellebiologi i Hunan-provinsen, Hunan Normal University, Changsha 410013, Hunan, Folkerepublikken Kina. 2 School of Medicine, Hunan Normal University, Changsha 410013, Hunan, Folkerepublikken Kina. 3 Avdeling for hode- og nakkekirurgi, The Affiliated Cancer Hospital of Xiangya School of Medicine, Central South University, Changsha 410013, Hunan, Folkerepublikken Kina. 4 Key Laboratory of Carcinogenesis and Cancer Invasion, Kunnskapsdepartementet, Institutt for patologi, Xiangya sykehus, School of Basic Medicine, Central South University, Changsha 410078, Hunan, Folkerepublikken Kina.

Referanser

1. Wennerberg K, Rossman KL, Der CJ. Ras-superfamilien på et øyeblikk. J Cell Sci. 2005;118(Pt 5):843–6.

2. Takai Y, Sasaki T, Matozaki T. Små GTP-bindende proteiner. Physiol Rev. 2001;81(1):153–208.

3. Bos JL, Rehmann H, Wittinghofer A. GEFs og GAPs: kritiske elementer i kontrollen av små G-proteiner. Celle. 2007;129(5):865–77.4. Cherfls J, Zeghouf M. Regulering av små GTPaser av GEF-er, GAP-er og GDI-er. Physiol Rev. 2013;93(1):269–309.

5. Ligeti E, Welti S, Schefzek K. Inhibering og terminering av fysiologiske responser av GTPase-aktiverende proteiner. Physiol Rev. 2012;92(1):237–72.

6. Ross EM, Wilkie TM. GTPase-aktiverende proteiner for heterotrimere G-proteiner: regulatorer av G-proteinsignalering (RGS) og RGS-lignende proteiner. Annu Rev Biochem. 2000;69:795–827.

7. Schefzek K, Ahmadian MR, Kabsch W, Wiesmuller L, Lautwein A, Schmitz F, Wittinghofer A. Ras-RasGAP-komplekset: strukturelt grunnlag for GTPase-aktivering og dets tap i onkogene Ras-mutanter. Vitenskap. 1997;277(5324):333–8.

8. Schefzek K, Shivalingaiah G. Ras-spesifikke GTPase-aktiverende proteiner strukturer, mekanismer og interaksjoner. Cold Spring Harb Perspect Med. 2019;9(3):a031500.

9. Tang D, Kang R, Berghe TV, Vandenabeele P, Kroemer G. Molecular machinery of regulated cell death. Cell Res. 2019;29(5):347–64.

10. Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, Alnemri ES, Altucci L, Amelio I, Andrews DW, Annicchiarico-Petruzzelli M, Antonov AV, Arama E, Baehrecke EH, Barlev NA, Bazan NG, Bernassola F, Bertrand MJM, Bianchi K, Blagosklonny MV, Blomgren K, Borner C, Boya P, Brenner C, Campanella M, Candi E, Carmona-Gutierrez D, Cecconi F, Chan FK, Chandel NS, et al. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018. Cell Death Differ. 2018;25(3):486–541.

11. Maiuri MC, Zalckvar E, Kimchi A, Kroemer G. Selvspising og selvdrap: krysstale mellom autofagi og apoptose. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(9):741–52.

12. Kerr JF. Krympnekrose: en distinkt modus for cellulær død. J Pathol. 1971;105(1):13–20.

13. Carneiro BA, El-Deiry WS. Målretting mot apoptose i kreftbehandling. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17:395–417.

14. Czabotar PE, Lessene G, Strasser A, Adams JM. Kontroll av apoptose av BCL-2-proteinfamilien: implikasjoner for fysiologi og terapi. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014;15(1):49–63.

15. Seyrek K, Ivanisenko NV, Richter M, Hillert LK, Konig C, Lavrik IN. Kontrollere celledød gjennom post-translasjonelle modifikasjoner av DED-proteiner. Trender Cell Biol. 2020;30(5):354–69.

16. Tai WT, Chen YL, Chu PY, Chen LJ, Hung MH, Shiau CW, Huang JW, Tsai MH, Chen KF. Proteintyrosinfosfatase 1B defosforylerer PITX1 og regulerer p120RasGAP i hepatocellulært karsinom. Hepatologi. 2016;63(5):1528–43.

17. Vanli G, Sempoux C, Widmann C. Caspase-3/p120 RasGAP stresssensormodulen reduserer forekomsten av leverkreft, men påvirker ikke total overlevelse hos gammabestrålte og kreftfremkallende mus. Mol Carcinog. 2017;56(6):1680–4.

18. Yang JY, Michod D, Walicki J, Murphy BM, Kasibhatla S, Martin SJ, Widmann C. Delvis spaltning av RasGAP av kaspaser er nødvendig for celleoverlevelse under milde stressforhold. Mol Cell Biol. 2004;24(23):10425–36.

19. Lu S, Zhou J, Sun Y, Li N, Miao M, Jiao B, Chen H. Det ikke-kodende RNA HOXD-AS1 er en kritisk regulator av metastase- og apoptosefenotypen i humant hepatocellulært karsinom. Mol Kreft. 2017;16(1):125.

20. Guo X, Xiang C, Zhang Z, Zhang F, Xi T, Zheng L. Displacement of Bax by BMF medierer STARD13 3'UTR-indusert brystkreftcelleapoptose på en miRNA-avhengig måte. Mol Pharm. 2018;15(1):63–71.

21. Sánchez-Martín D, Otsuka A, Kabashima K, Ha T, Wang D, Qian X, Lowy DR, Tosato G. Effekter av DLC1-mangel på vekstinhibering av endotelcellekontakt og progresjon av angiosarkom. J Natl Cancer Inst. 2018;110(4):390–9.

22. Bellazzo A, Di Minin G, Collavin L. Blokk én, slipp løs hundre. Mekanismer for DAB2IP-inaktivering i kreft. Celledød er forskjellig. 2017;24(1):15–25.

23. Zhou J, Ning Z, Wang B, Yun EJ, Zhang T, Pong RC, Fazli L, Gleave M, Zeng J, Fan J, Wang X, Li L, Hsieh JT, He D, Wu K. DAB2IP-tap fører til motstanden til prostatakreft mot androgen-deprivasjonsterapi gjennom aktivering av STAT3 og inhibering av apoptose. Celledød Dis. 2015;6:e1955.

24. Yang XM, Cao XY, He P, Li J, Feng MX, Zhang YL, Zhang XL, Wang YH, Yang Q, Zhu L, Nie HZ, Jiang SH, Tian GA, Zhang XX, Liu Q, Ji J, Zhu X, Xia Q, Zhang ZG. Overekspresjon av Rac GTPase-aktiverende protein 1 bidrar til spredning av kreftceller ved å redusere flodhestsignalering for å fremme cytokinese. Gastroenterologi. 2018;155(4):1233–49.

25. Tatsumoto T, Xie X, Blumenthal R, Okamoto I, Miki T. Human ECT2 er en utvekslingsfaktor for Rho GTPaser, fosforylert i G2/M-faser, og involvert i cytokinese. J Cell Biol. 1999;147(5):921–8.

26. Chen J, Xia H, Zhang X, Karthik S, Pratap SV, Ooi LL, Hong W, Hui KM. ECT2 regulerer Rho/ERK-signalaksen for å fremme tidlig tilbakefall i humant hepatocellulært karsinom. J Hepatol. 2015;62(6):1287–95.

27. Lawson CD, Fan C, Mitin N, Baker NM, George SD, Graham DM, Perou CM, Burridge K, Der CJ, Rossman KL. Rho GTPase-transkriptomanalyse avslører onkogene roller for rho GTPase-aktiverende proteiner i basallignende brystkreft. Cancer Res. 2016;76(13):3826–37.

28. Lapinski PE, Lubeck BA, Chen D, Doosti A, Zawieja SD, Davis MJ, King PD. RASA1 regulerer funksjonen til lymfatiske karklaffer hos mus. J Clin Invest. 2017;127(7):2569–85.

29. Wang Z, Huang H, He W, Kong B, Hu H, Fan Y, Liao J, Wang L, Mei Y, Liu W, Xiong X, Peng J, Xiao Y, Huang D, Quan D, Li Q, Xiong L, Zhong P, Wang G. Regulator av G-proteinsignalering 5 beskytter kardiomyocytter mot apoptose under in vitro hjerteiskemi-reperfusjon hos mus ved å hemme både JNK1/2 og P38 signalveier. Biochem Biophys Res Commun. 2016;473(2):551–7.

30. Wang H, Fan L, Wang H, Ma X, Du Z. Amyloid beta regulerer uttrykket og funksjonen til AIP1. J Mol Neurosci. 2015;55(1):227–32.

31. Sirohi K, Swarup G. Defekter i autofagi forårsaket av glaukom-assosierte mutasjoner i optineurin. Exp Eye Res. 2016;144:54–63.

32. Shen HM, Codogno P. Autofagisk celledød: Loch Ness-monster eller truede arter? Autofagi. 2011;7(5):457–65.

33. Kriel J, Loos B. De gode, de dårlige og autofagosomet: utforske ubesvarte spørsmål om autofagiavhengig celledød. Celledød er forskjellig. 2019;26(4):640–52. 34. Lindqvist LM, Simon AK, Baehrecke EH. Aktuelle spørsmål og mulige kontroverser innen autofagi. Celledød Discover. 2015;1:1–7.

35. Amaravadi R, Kimmelman AC, White E. Nyere innsikt i funksjonen til autofagi i kreft. Genes Dev. 2016;30(17):1913–30.

36. Kimmelman AC, White E. Autophagy and tumor metabolism. Cell Metab. 2017;25(5):1037–43.

37. Kanzawa T, Kondo Y, Ito H, Kondo S, Germano I. Induksjon av autofagisk celledød i maligne gliomceller ved arsentrioksid. Cancer Res. 2003;63(9):2103–8.

38. Dasari SK, Bialik S, Levin-Zaidman S, Levin-Salomon V, Merrill AH Jr, Futerman AH, Kimchi A. Signalom-wide RNAi-skjerm identifiserer GBA1 som en positiv mediator av autofagisk celledød. Celledød er forskjellig. 2017;24(7):1288–302.

39. Zein L, Fulda S, Kogel D, van Wijk SJL. Organellspesifikke mekanismer for medikamentindusert autofagiavhengig celledød. Matrix Biol. 2021;100–101:54–64.

40. Elgendy M, Sheridan C, Brumatti G, Martin SJ. Onkogen Ras-indusert ekspresjon av Noxa og Beclin-1 fremmer autofagisk celledød og begrenser klonogen overlevelse. Mol Cell. 2011;42(1):23–35.

41. Stenmark H. Rab GTPaser som koordinatorer av vesikkeltrafikk. Nat Rev Mol Cell Biol. 2009;10(8):513–25.

42. Hyttinen JM, Niittykoski M, Salminen A, Kaarniranta K. Modning av autofagosomer og endosomer: en nøkkelrolle for Rab7. Biochim Biophys Acta. 2013;1833(3):503–10.

43. Szatmari Z, Sass M. De autofagiske rollene til Rab små GTPaser og deres oppstrøms regulatorer: en gjennomgang. Autofagi. 2014;10(7):1154–66.

44. Pantoom S, Konstantinidis G, Voss S, Han H, Hofnagel O, Li Z, Wu YW. RAB33B rekrutterer ATG16L1-komplekset til fagoforen via et ikke-kanonisk RAB-bindende protein. Autofagi. 2020. https://doi.org/10.1080/ 15548627.2020.1822629.

45. Itoh T, Kanno E, Uemura T, Waguri S, Fukuda M. OATL1, en ny autophagosom-resident Rab33B-GAP, regulerer autophagosomal modning. J Cell Biol. 2011;192(5):839–53.

46. ​​Moskalenko S, Henry DO, Rosse C, Mirey G, Camonis JH, White MA. Eksocysten er et Ral-effektkompleks. Nat Cell Biol. 2002;4(1):66–72.

For more information:1950477648nn@gmail.com