Rollene til NEDD4-underfamilien til HECT E3 Ubiquitin-ligaser i nevroutvikling og nevrodegenerasjon del 2

HECT-, C2- og WW-domenene som inneholder E3 ubiquitin proteinligase 1 (HECW1) og2 (HECW2), også kjent som NEDD4-som ubiquitin proteinligase 1 (NEDL1) eller 2 (NEDL2), er de sist oppdagede medlemmer i NEDD4-underfamilien.

Med den kontinuerlige utviklingen av bioteknologi er folk i økende grad interessert i forholdet mellom cellulære proteiner og minne. Forskning viser at protein er det mest grunnleggende biomolekylet i celler og spiller en viktig rolle i ulike vev og organer i menneskekroppen, og dets innvirkning på hukommelsen kan ikke ignoreres.

Proteiner finnes i ulike former i menneskekroppen, hvorav de viktigste er neuronale proteiner. Nevronale proteiner er en klasse av proteiner som finnes i store mengder i nevroner og er en viktig komponent i nevronal aktivitet. Forskning viser at det er en sterk sammenheng mellom neuronale proteiner og hukommelse. Syntesen og nedbrytningen av neuronale proteiner er grunnlaget for hukommelsen. Bare når proteinsyntesehastigheten i cellen er raskere enn nedbrytningshastigheten i denne prosessen, kan gode minner dannes og opprettholdes. Derfor er det avgjørende for folks hukommelse å opprettholde stabiliteten til neuronale proteiner.

I tillegg til neuronale proteiner kan andre proteiner i kroppen påvirke hukommelsen. For eksempel er ATP-avhengig proteinkinase (AMPK) i den cellulære energimetabolismen en nøkkelregulator for intracellulær energimetabolisme. Studier har vist at fremme av aktiviteten til AMPK kan øke hastigheten på proteinsyntese i hjernevev, og dermed forbedre hukommelsen.

Samtidig kan inntak av mat som er rik på protein av høy kvalitet i menneskekroppen også fremme hastigheten på proteinsyntese i cellene, og dermed forbedre hukommelsen. For eksempel kan proteinrik fisk, kjøtt, egg og andre matvarer gi høykvalitetsprotein til menneskekroppen.

For å oppsummere er det en nær sammenheng mellom cellulære proteiner og minne. Å opprettholde stabiliteten til neuronale proteiner og fremme proteinsyntesehastigheten i cellene er svært viktig for å forbedre folks hukommelse. Vi bør ta hensyn til kosthold, spise mat rik på protein av høy kvalitet og styrke fysisk trening for å øke hastigheten på cellemetabolismen, noe som vil bidra til å forbedre hukommelsesnivået vårt. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig, fordi Cistanche deserticola har antioksidant-, anti-inflammatoriske og antialdringseffekter, som kan bidra til å redusere oksidasjon og inflammatoriske reaksjoner i hjernen, og dermed beskytte helsen til nervesystemet. I tillegg kan Cistanche deserticola også fremme vekst og reparasjon av nerveceller, og dermed forbedre tilkoblingen og funksjonen til nevrale nettverk. Disse effektene kan bidra til å forbedre hukommelse, læring og tenkehastighet, og kan også forhindre utvikling av kognitiv dysfunksjon og nevrodegenerative sykdommer.

Klikk på Know for å forbedre korttidshukommelsen

Funksjonelle studier på disse to proteinene er så vidt i gang. NEDL1 er involvert i Wnt-signalveien ved ubiquitinering og degradering av Dishevelled-1 (Dvl1) [5,52,53].

Nylige funn støtter at NEDL1 også er implisert i TGF-signalveien ved ubiquitinering av Smad4 [54]. Disse to proteinene, HECW1 og HECW2, ser ut til å forstyrre ulike fysiologiske mekanismer som det enteriske nervesystemet og nyreutvikling [55,56].

Som beskrevet ovenfor kan NEDD4 E3-ligaser-underfamilien reguleres på forskjellige måter. Disse enzymene kan binde seg til forskjellige proteiner via interaksjoner med deres tre domener, noe som fører til positiv eller negativ regulering. Et eksempel på positiv regulering er virkningen av adaptorproteiner, slik som Smads, som letter bindingen av subs ratene til TGF-beta-banen på de to SMURF-proteinene, NED, D4-2, WWP1 og ITCH-ligaser. [47,57–61].

NEDD4-familien i proteiner av protein 1 og 2 (NDFIP1 og NDF letter virkningen av ITCH og NEDD4-1 [62,63]. WW-linkerpeptider, små sekvenser mellom to WW-regioner, samhandler med det katalytiske HECT-domenet i disse E3-ligasene, noe som fører til til selvregulering av NEDD4 underfamilieproteiner Disse interaksjonene forhindrer aktiviteten til det katalytiske domenet og driver noen ganger autoubiquitinering [64].

NEDD4-underfamiliemedlemmer kan også reguleres av post-translasjonelle modifikasjoner. Vi har allerede nevnt fosforylering for NEDD4-2, for eksempel. Studier observerte også SUMOylering av SMURF2, og neddylering av SMURF-ligaser, I, TCH, NEDL1 og NEDL2 [65].

4. NEDD4 E3 Ligaser i nevroutvikling

Mange studier støtter at E3 ubiquitin-ligaser spiller avgjørende roller i CNS-utvikling, fra spredning av stamceller og stamceller til nevronal differensiering, modning og funksjon [2,66].

Medlemmer av NEDD4-underfamilien ser ut til å være aktivt involvert i disse ulike stadiene av CNS-utvikling. Det første stadiet av CNS-utvikling er spredning av udifferensierte hjerneceller. Flere cellesignalveier er sterkt involvert i dette stadiet, slik som det benmorfogenetiske proteinet BMP, TGF- og Wnt-signalveier, som alle er delvis regulert av HECT E3 SMURF1 og SMURF2, som beskrevet ovenfor [48,57,67].

NEDD4-1er kjent for å fremme celleproliferasjon [68], det samme er WWP2, hvis demping reduserer celleproliferasjonshastigheten betydelig in vitro [69]. NEDD4-1 binder, ved sitt tredje WW-domene, den ikke-kanoniske sekvensen (ikke-PY-motiv) av FGFR1, noe som resulterer i dens ubiquitinering [70].

Signalveien FGF/FGFR1 (fibroblastvekstfaktor/reseptor 1) består av en annen viktig vei for utvikling av sentralnervesystemet. Det er nødvendig for hippocampus vekst i CNS, for eksempel fordi det fremmer spredning av hippocampus stamceller og stamceller under utvikling hos mus [71]. Vedlikehold av det nevrale stamcellebassenget og selvfornyelse krever også Hedgehog-signalveien.

Hedgehog-transkripsjonsfaktoren Gli1 er målrettet av proteinet Numb for ITCH-avhengig ubiquitinering, som undertrykker Hedgehog-signalet [72]. Det er interessant å merke seg at trunkerende mutasjoner i ITCH har blitt identifisert hos barn med multisystem autoimmune sykdommer, dysmorfe egenskaper, relativ mac, mikrocefali og nevroutviklingsavvik, inkludert utviklingsforsinkelse og kognitiv svekkelse [73].

Den andre fasen av CNS-utviklingen består av migrering av cellene i hjernen og ryggmargen, og deres differensiering til spesifikke typer nevroner og gliaceller. WWP1 og WWP2 knockout resulterer i aksondefekter – dendrittpolaritet i pyramidalneuroner og avvikende laminær kortikal fordeling som viser at disse NEDD4-lignende E3ligasene er avgjørende for riktig polarisering av utviklende nevroner [74].

SMURF1, byregulering av Rho GTPase, fremmer neurittutvekst [75]. Dessuten fremmer dens fosforylering på Threonine 306 av proteinkinase A aksondannelse. Å forhindre denne fosforyleringen resulterer i endret polarisering i kortikale nevroner in vivo [76].

NEDD4-1/small GTPase Rap2A signalvei regulerer neurittvekst og arboriseringsinneuroner [77]. NEDD4-2 fremmer også aksonal vekst [78]. Genetiske varianter i NEDD4-2har blitt observert hos pasienter med periventrikulær nodulær heterotopi, polymikrogyri, makrocefali, ganespalte og syndaktyli [79], noe som tyder på en rolle for NEDD4-2 i nevronalmigrasjon.

HECW2 består av en annen viktig NEDD4 HECT E3-ligase i nevroutvikling. Det stabiliserer p73, [80] en avgjørende faktor for nevrogenese og nevroutvikling. Musløs p73-uttrykk viser alvorlige nevroutviklingsavvik med hippocampaldysgenese [81]. Nylig har de novo-mutasjoner i HECW2-genet blitt identifisert inneliggende pasienter med nevroutviklingssykdommer, inkludert epilepsi, intellektuell d, effektivitet og makrocefali [82–85].

Det tredje stadiet av CNS-utvikling involverer dannelsen av utallige forbindelser mellom nevroner, både innenfor og på tvers av regioner. Fosfatase- og tensinhomolog (PTEN) er et kjent mål for NEDD4-1 for ubiquitinering, etterfulgt av nedbrytning.

Samspillet mellom PTEN og NEDD4-1 ser ut til å være involvert i byggingen av synaptiske forbindelser. NEDD4-1 kommer til uttrykk i Xenopus retinale ganglionceller, hvor dysfunksjon av E3-ligasen fører til alvorlig hemming av terminal forgrening. Denne hemmingen antas å være forårsaket av nedreguleringen av PTEN mediert av NEDD4-1. Faktisk, reduserende PTENin-dysfunksjonelle NEDD4-1-celler reddet forgreningsdefekter [86].

Interessant nok ble det også vist at NEDD4-1 ubiquitinerte AMPA-reseptorer, noe som fremmet deres endocytose [87]. Ny studie assosiert polymorfe hismer i NEDD4-1-genet med schizofreni og kognitiv dysfunksjon [88]. NEDD4-2 kalles E3-ligasen til ionekanaler og transportører fordi det har blitt vist at det i Xenopus-oocytter hemmer aktiviteten til flereNav-kanaler sterkt.

I kortikale nevroner kontrollerer den den intracellulære konsentrasjonen av natrium ved å virke på spenningsstyrte kanaler. Dette ble demonstrert i føtale kortikale nevroner fra NEDD4-2-mangelfulle mus [89]. En studie på mennesker antydet rollen til NEDD4-2-genet i lysfølsom generalisert epilepsi, men dette gjenstår å bevise [90]. Totalt sett, til dags dato, tre gener fra NEDD4 E3-ligasefamilien (IT, CH, HECW2, og NEDD4-2) ​​har vært relatert til syndromiske nevroutviklingsforstyrrelser.

Interessant nok, bortsett fra nevroutviklingstrekk, ser makrocefali ut til å være en konstant klinisk manifestasjon. Merk at makrocefali også er observert i nevroutviklingsforstyrrelser relatert til andre E3-ligase-kodende gener som HUWE1 [91].

Som nevnt ovenfor samhandler E3-ligaser med PTEN og andre proteiner involvert i PI3K-AKT-mTOR-signalveien. Patogene varianter i flere gener av denne veien fører til overvekstsyndromer med nevroutviklingsforstyrrelser og makrocefali [92].

5. NEDD4 E3 Ligaser i nevrodegenerasjon

Flere og flere bevis tyder på at defektubiquitin-proteasomeroteasomet initierer eller bidrar til forverring av nevrodegenerasjon i ulike nevrodegenerative sykdommer.

Å utforske rollene til HECT E3-ligaser (proteiner som er sterkt uttrykt i nevroner og deltar i prosesser involvert i nevrodegenerasjon, som proteinaggregering, oksidativ, apoptose og abnormiteter i glutamatergisk overføring) har blitt viktig. Proteinaggregatdannelse anses å være direkte involvert i patofysiologien av mange nevrodegenerative sykdommer.

Forskere har sitert aggregeringen av TDP-43-proteiner i amyotrofisk lateral sklerose (ALS), amyloiAlzheimers Alzheimers sykdom (AD), -synParkinsons sykdom (PD) eller polyglutamin-ekspandert HuntingtinpHuntingtons Huntingtons sykdom (HD) [93–95] , for eksempel. NEDD4-1 er implisert med å målrette -synuklein til det endosomale avdelingen og i lysosomal nedbrytning av -synuklein [96,97].

Det har også vist seg å beskytte mot -synuklein-indusert toksisitet i Drosophila og i gnagermodeller av PD. Overekspresjon av NEDD4-1 i Drosophilabrain Rescue-synuklein-induserte bevegelsesdefekter [98].

Dessuten er NEDD4-1 implisert i Amyloid-peptidregulering gjennom P-glykoprotein ubiquitinering [99]. En rolle for ITCH har også blitt indikert ved flere nevrodegenerative sykdommer.

Det finnes i polyglutamin-ekspandert huntingtin av ataksin-3 perinukleære aggregater og interagerer med dem. Dens overuttrykk reduserer aggregering av feilfoldet protein i celler under stressforhold [100]. ITCH, slik som WWP1, en annen NEDD4 E3, interaSpartinhSpartinn, et proteinkodet av SPG20-genet som er mutert i en autosomal recessiv form for hereditærspastisk paraplegi [15].

ITCH, WWP1, samt NEDL1, ubiquitinerer og tillater nedbrytning av ErbB4-protein i en cellemodell av brystkreft [101]. Mutasjoner i ErbB4-genet, som koder for et medlem av den epidermale vekstfaktorreseptoren, forstyrrer Neuregulin-ErbB4-banen, og forårsaker Amyotrofisk Lateral Sklerose (ALS), en nevrodegenerativ sykdom karakterisert ved tap av øvre og nedre motoriske nevroner [102].

Nevrodegenererende motornevroner i ALS viser TDP-43 positive aggregater som inneholder HECT E3 SMURF2 og noen av dens substrater, Smad2/3 [103]. NEDL1 var også assosiert med ALS forårsaket av virkningen av Superoxide Dismutase 1 (SOD1) genet.

Det ble beskrevet som en E3 ubiquitinligase, i stand til å ubiquitinere og mediere proteasomal nedbrytning av mutanwild-typeot villtype, SOD1-proteiner [53]. Interessant nok viste mus over pressingen av det humane HECW1-genet som koder for NEDL1 motorneurondegenerasjon og muskelatrofi, som observert i ALS [104].

For more information:1950477648nn@gmail.com